Tafasitamab

Le tafasitamab est un anticorps monoclonal humanisé spécifique du CD19, de la sous-classe des immunoglobulines G (IgG), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Sa région Fc est modifiée afin de renforcer l’activité effectrice immunitaire contre les lymphocytes B.

Mécanisme d’action

• Cible : le CD19, un antigène exprimé à la surface des lymphocytes pré-B et B matures.
• Lyse des lymphocytes B : après liaison au CD19, le tafasitamab provoque la lyse des lymphocytes B en recrutant des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles, les lymphocytes T γδ et les phagocytes, et en induisant directement la mort cellulaire (apoptose).
• Renforcement de la région Fc : la modification de la région Fc augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.
• Déplétion en lymphocytes B : les lymphocytes B circulants diminuent rapidement. Dans le LDGCB en rechute ou réfractaire, la réduction par rapport à la valeur initiale a atteint 97 % après huit jours et environ 100 % (médiane) en 16 semaines. Dans le lymphome folliculaire, les lymphocytes B circulants sont devenus indétectables au jour 8 chez les patients dont les cellules étaient détectables au départ, et sont restés déplétés pendant le traitement. La déplétion dans le sang n’est pas directement corrélée à la déplétion dans les organes solides ou les dépôts malins.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique a été décrite par une analyse de population.

• Exposition : les concentrations sériques résiduelles moyennes étaient de 178,4 (± 66) μg/ml pendant les perfusions hebdomadaires de 12 mg/kg des cycles 1 à 3 et de 163,2 (± 74,3) μg/ml lors de l’administration tous les 14 jours des cycles 4 à 6. La concentration sérique maximale moyenne était de 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Distribution : le volume de distribution total à l’état d’équilibre est de 7,11 l.
• Métabolisme : la voie exacte n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps IgG humain, le tafasitamab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les mêmes voies cataboliques que l’IgG endogène.
• Élimination : la clairance était de 0,44 l/jour et la demi-vie terminale de 13,4 jours. Lors d’une observation à long terme, la clairance a diminué à 0,29 l/jour après deux ans.
• Populations particulières : l’âge, le poids corporel, le sexe, la taille de la tumeur, le type de maladie, le nombre de lymphocytes B ou de lymphocytes, les anticorps anti-médicament, la lactate déshydrogénase et l’albumine sérique n’ont pas eu d’effet pertinent sur la pharmacocinétique. L’influence de la race et de l’origine ethnique est inconnue.

• LDGCB en rechute ou réfractaire : en association avec le lénalidomide, suivi d’une monothérapie par tafasitamab, chez les adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire non éligibles à une autogreffe de cellules souches (ASCT).
• Lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire : en association avec le lénalidomide et le rituximab, chez les adultes atteints d’un lymphome folliculaire (grade 1–3a) en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement systémique.

• Hypersensibilité au tafasitamab ou à l’un des excipients.

Dans le LDGCB (étude L-MIND, 81 patients ayant reçu le tafasitamab avec le lénalidomide), les réactions les plus fréquentes étaient les infections (73 %), la neutropénie (51 %), l’asthénie (40 %), l’anémie (36 %), la diarrhée (36 %), la thrombocytopénie (31 %), la toux (26 %), l’œdème périphérique (24 %), la fièvre (24 %) et la diminution de l’appétit (22 %). Les réactions graves étaient principalement des infections (26 %, dont la pneumonie 7 %) et la neutropénie fébrile (6 %). Le tafasitamab a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 15 % des patients.

Dans le lymphome folliculaire (étude inMIND, 327 patients ayant reçu le tafasitamab avec le rituximab et le lénalidomide), les réactions les plus fréquentes étaient les infections (68 %, dont virales 41 % et bactériennes 27 %), la neutropénie (57 %), l’éruption cutanée (36,4 %), l’asthénie (34,9 %), la fièvre (19 %), la thrombocytopénie (17 %), l’anémie (17 %), la réaction liée à la perfusion (15,9 %), le prurit (15,6 %) et les céphalées (10,4 %). Les réactions graves étaient principalement des infections (26 %), la neutropénie fébrile (2,8 %), l’atteinte rénale aiguë (2,8 %) et la fièvre (1,8 %). Le tafasitamab a été arrêté définitivement chez 11,6 % des patients.

Les fréquences ci-dessous reposent sur les taux d’événements indésirables toutes causes confondues, de sorte que certains événements peuvent avoir d’autres causes, comme la maladie ou d’autres médicaments.

Très fréquents (≥1/10) : infections (bactériennes, virales et fongiques, dont pneumonie, bronchite et infection des voies urinaires, et infections opportunistes d’issue fatale), neutropénie, thrombocytopénie, anémie, diarrhée, constipation, douleur abdominale, éruption cutanée, asthénie, fièvre. Dans le LDGCB, également neutropénie fébrile, leucopénie, hypokaliémie, diminution de l’appétit, dyspnée, toux, vomissements, nausées, dorsalgie, spasmes musculaires et œdème périphérique. Dans le lymphome folliculaire, également céphalées, prurit et réaction liée à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis (y compris sepsis neutropénique), augmentation des transaminases. Dans le LDGCB, également carcinome basocellulaire, lymphopénie, hypogammaglobulinémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, céphalées, paresthésie, dysgueusie, exacerbation de la bronchopneumopathie chronique obstructive, congestion nasale, hyperbilirubinémie, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, prurit, alopécie, érythème, hyperhidrose, arthralgie, douleur dans les membres, douleur musculosquelettique, augmentation de la créatinine sanguine, inflammation des muqueuses, perte de poids, augmentation de la protéine C-réactive et réaction liée à la perfusion. Dans le lymphome folliculaire, également bronchite, neutropénie fébrile, leucopénie et frissons.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de lyse tumorale (lymphome folliculaire).

La myélosuppression (neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie ou anémie) est survenue chez environ 63–65 % des patients et a conduit à l’interruption du tafasitamab chez environ 41–43 %. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes au premier cycle (les symptômes comprennent frissons, bouffées de chaleur, dyspnée, hypertension et éruption cutanée). Des infections d’issue fatale sont survenues, dont la COVID-19 et des sepsis dans l’étude du lymphome folliculaire. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive a été rapportée avec le traitement en association.

• Études d’interactions : aucune n’a été réalisée avec le tafasitamab.
• Partenaires de l’association : pour le lénalidomide et le rituximab, y compris les médicaments antithrombotiques prophylactiques avec le lénalidomide, voir leurs propres RCP.
• Médicaments augmentant le risque hémorragique (inhibiteurs plaquettaires, anticoagulants) : il convient d’envisager de les suspendre en raison de la thrombocytopénie.
• Vaccins vivants : non recommandés pendant le traitement par le tafasitamab ; leur sécurité après le traitement n’a pas été étudiée.

Minjuvi doit être administré par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des patients atteints de cancer. Il est administré en perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus, ni par la même ligne de perfusion que d’autres médicaments.

Prémédication

Une prémédication visant à réduire le risque de réactions liées à la perfusion est administrée de 30 minutes à 2 heures avant la perfusion. Elle est facultative pour les perfusions suivantes si aucune réaction liée à la perfusion n’est survenue lors des 3 premières perfusions. Elle peut comprendre un antipyrétique (par exemple le paracétamol), un anti-H1 (par exemple la diphénhydramine), un anti-H2 (par exemple la cimétidine) et/ou un glucocorticostéroïde (par exemple la méthylprednisolone). Après une réaction liée à la perfusion de grade 1 à 3, la prémédication est administrée avant chaque perfusion suivante.

Dose recommandée

La dose est de 12 mg par kg de poids corporel en perfusion intraveineuse, par cycles de 28 jours.

• LDGCB en rechute ou réfractaire : cycle 1, perfusions aux jours 1, 4, 8, 15 et 22 ; cycles 2 et 3, jours 1, 8, 15 et 22 ; à partir du cycle 4 jusqu’à la progression de la maladie, jours 1 et 15. Les patients prennent eux-mêmes les gélules de lénalidomide, à partir de 25 mg par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle (adaptés selon le RCP du lénalidomide). L’association est administrée jusqu’à douze cycles ; le lénalidomide est ensuite arrêté et le tafasitamab se poursuit seul aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire : cycles 1 à 3, perfusions aux jours 1, 8, 15 et 22 ; cycles 4 à 12, jours 1 et 15. Le rituximab 375 mg/m² est administré par voie intraveineuse aux jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 5, et est arrêté après cinq cycles. Le lénalidomide est pris à raison de 20 mg par jour aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours (adaptés selon le RCP du lénalidomide). Le tafasitamab et le lénalidomide sont arrêtés après un maximum de douze cycles.

Vitesse de perfusion

Pour la première perfusion du cycle 1, la vitesse est de 70 ml/h pendant les 30 premières minutes, puis elle est augmentée de façon que la perfusion soit terminée en 2,5 heures. Toutes les perfusions suivantes sont administrées en 1,5 à 2 heures.

Modifications de dose

• Réaction liée à la perfusion, grade 2 : interrompre la perfusion et traiter les symptômes. Une fois qu’ils ont disparu ou sont revenus au grade 1, reprendre à pas plus de 50 % de la vitesse à laquelle la réaction est survenue ; s’il n’y a pas d’autre réaction dans un délai de 1 heure et que les signes vitaux sont stables, la vitesse peut être augmentée toutes les 30 minutes selon la tolérance, jusqu’à la vitesse à laquelle la réaction est survenue.
• Grade 3 : interrompre et traiter. Une fois la réaction de grade 1 ou résolue, reprendre à pas plus de 25 % de cette vitesse ; si aucune autre réaction ne survient dans un délai de 1 heure et que les signes vitaux sont stables, la vitesse peut être augmentée toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 50 % de cette vitesse. Si la réaction réapparaît, arrêter immédiatement la perfusion.
• Grade 4 : arrêter immédiatement la perfusion et arrêter définitivement le tafasitamab.
• Plaquettes inférieures à 50 000/µl : suspendre le tafasitamab et le lénalidomide et contrôler la numération sanguine chaque semaine jusqu’à ce que les plaquettes atteignent 50 000/µl ou plus. Reprendre le tafasitamab à la même dose et le lénalidomide à une dose réduite.
• Neutrophiles inférieurs à 1 000/µl pendant au moins 7 jours, inférieurs à 1 000/µl avec une température de 38 °C ou plus, ou inférieurs à 500/µl : suspendre les deux et contrôler la numération sanguine chaque semaine jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent 1 000/µl ou plus. Reprendre le tafasitamab à la même dose et le lénalidomide à une dose réduite.

Pour les modifications de dose du lénalidomide, le RCP du lénalidomide s’applique.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère ou modérée ; aucune donnée en cas d’insuffisance sévère pour des recommandations posologiques.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère ; aucune donnée en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Réactions liées à la perfusion

Elles sont rapportées plus souvent lors de la première perfusion. Les patients sont étroitement surveillés pendant la perfusion et doivent contacter leur professionnel de santé en cas de fièvre, de frissons, d’éruption cutanée ou de problèmes respiratoires dans les 24 heures. Une prémédication est administrée avant le début, et la perfusion est interrompue ou arrêtée selon la gravité.

Myélosuppression, neutropénie et thrombocytopénie

Des neutropénies, thrombocytopénies et anémies graves ou sévères peuvent survenir. La numération formule sanguine complète est surveillée tout au long du traitement et avant chaque cycle, et les perfusions sont suspendues comme dans les règles de modification de dose. Les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes doivent être envisagés, en particulier en cas de neutropénie de grade 3 ou 4. Les patients doivent signaler immédiatement toute ecchymose ou tout saignement.

Infections

Des infections graves et d’issue fatale, y compris des infections opportunistes, sont survenues. Le tafasitamab ne doit être administré à un patient présentant une infection active que si l’infection est traitée de manière appropriée et bien contrôlée. Les patients présentant des infections récurrentes ou chroniques peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients doivent contacter leur professionnel de santé en cas de fièvre ou d’autres signes d’infection (frissons, toux, douleur à la miction).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une LEMP a été rapportée avec le traitement en association. Les patients sont surveillés à la recherche de signes neurologiques nouveaux ou qui s’aggravent, tels qu’une altération de l’état mental, une perte de mémoire, un trouble de la parole, des déficits moteurs (faiblesse d’un côté du corps ou d’un membre), une ataxie des membres ou de la marche, et des troubles visuels tels que l’hémianopsie et la diplopie. En cas de suspicion de LEMP, l’administration est immédiatement suspendue et l’orientation vers un neurologue est envisagée ; le diagnostic peut comprendre une IRM et une recherche de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien. Si la LEMP est confirmée, le tafasitamab doit être arrêté définitivement.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients ayant une charge tumorale élevée et une tumeur à prolifération rapide présentent un risque plus élevé. Des mesures appropriées ou une prophylaxie conformes aux recommandations locales sont prises avant le traitement, et les patients sont étroitement surveillés.

Maladie CD19-négative ou CD20-négative

Il n’existe aucune donnée chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire CD19-négatif ou CD20-négatif traités par le tafasitamab, le lénalidomide et le rituximab, et ils pourraient en tirer un bénéfice moindre. Les risques et bénéfices potentiels doivent être pris en considération.

Vaccinations

La sécurité de la vaccination par des vaccins vivants après le tafasitamab n’a pas été étudiée, et les vaccins vivants ne sont pas recommandés pendant le traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : le tafasitamab avec le lénalidomide ne doit pas être débuté chez les patientes sauf si une grossesse a été exclue.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après son arrêt.
• Grossesse : aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement et aucune donnée chez la femme enceinte. Les IgG traversent le placenta, de sorte que le tafasitamab peut provoquer une déplétion en lymphocytes B chez le fœtus. Après une exposition pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en lymphocytes B, et la vaccination par des virus vivants doit attendre que le nombre de lymphocytes B du nourrisson se soit rétabli. Le tafasitamab n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Le lénalidomide peut provoquer des lésions embryo-fœtales et est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de son programme de prévention de la grossesse sont remplies.
• Allaitement : on ne sait pas si le tafasitamab passe dans le lait maternel, mais les IgG maternelles y passent, de sorte qu’un risque ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude spécifique n’a été réalisée ; voir le RCP.

Sodium et polysorbate 20

Chaque flacon contient 7,4 mg de sodium et 1,0 mg de polysorbate 20. Cinq flacons (la dose d’un patient pesant 83 kg) contiennent 37,0 mg de sodium, soit 1,85 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g pour un adulte, et 5,0 mg de polysorbate 20, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Minjuvi a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue a été rapportée et doit être prise en compte.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Minjuvi est un produit réfrigéré et nécessite une chaîne du froid ininterrompue à 2–8 °C jusqu’à sa préparation pour la perfusion à l’hôpital.

Après reconstitution (avant dilution), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant jusqu’à 30 jours à 2–8 °C ou jusqu’à 24 heures à 25 °C ; ne pas congeler ni agiter. La solution diluée pour perfusion a montré une stabilité pendant un maximum de 14 jours à 2–8 °C, suivis de jusqu’à 24 heures à une température allant jusqu’à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement ; dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Voir la section 6.3 du RCP pour plus de détails.

Il est fourni sous forme de poudre de 200 mg dans un flacon en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc butyle, une capsule en aluminium et un capuchon amovible en plastique, en boîtes d’un flacon.

5 ans pour le flacon non ouvert. Pour les solutions reconstituées et diluées, voir Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; il doit être administré par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des patients atteints de cancer. Le tafasitamab est une perfusion hospitalière ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, sous forme de livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.