Тафасітамаб

Тафасітамаб — гуманізоване моноклональне антитіло, специфічне до CD19, підкласу імуноглобуліну G (IgG), що виробляється в клітинах яєчників китайського хом’ячка методом рекомбінантної ДНК. Його Fc-ділянка модифікована для посилення активності імунних ефекторних клітин щодо В-клітин.

Механізм дії

• Мішень: CD19 — антиген, що експресується на поверхні пре-В-лімфоцитів і зрілих В-лімфоцитів.
• Лізис В-клітин: після зв’язування з CD19 тафасітамаб спричиняє лізис В-клітин, залучаючи імунні ефекторні клітини, такі як натуральні кілери, γδ Т-клітини та фагоцити, і спричиняючи безпосередню загибель клітин (апоптоз).
• Посилення Fc: модифікація Fc підвищує антитілозалежну клітинну цитотоксичність і антитілозалежний клітинний фагоцитоз.
• Виснаження В-клітин: циркулюючі В-клітини швидко зменшуються. При рецидивуючій або рефрактерній ДВВКЛ зниження порівняно з вихідним рівнем досягло 97 % через вісім днів і приблизно 100 % (медіана) протягом 16 тижнів. При фолікулярній лімфомі циркулюючі В-клітини переставали визначатися до 8-го дня у пацієнтів, у яких на початку лікування клітини визначалися, і залишалися виснаженими під час лікування. Виснаження в крові безпосередньо не корелює з виснаженням у солідних органах або злоякісних осередках.

Фармакокінетика

Фармакокінетику було описано за допомогою популяційного аналізу.

• Експозиція: середні залишкові концентрації в сироватці становили 178,4 (± 66) мкг/мл під час щотижневих інфузій 12 мг/кг у циклах 1–3 і 163,2 (± 74,3) мкг/мл при введенні кожні 14 днів у циклах 4–6. Середня максимальна концентрація в сироватці становила 488,4 (± 126,6) мкг/мл.
• Розподіл: загальний об’єм розподілу в рівноважному стані становить 7,11 л.
• Метаболізм: точний шлях не охарактеризовано. Як людське антитіло IgG, тафасітамаб, імовірно, розщеплюється до невеликих пептидів і амінокислот тими самими катаболічними шляхами, що й ендогенний IgG.
• Виведення: кліренс становив 0,44 л/добу, термінальний період напіввиведення — 13,4 дня. Під час тривалого спостереження кліренс знизився до 0,29 л/добу через два роки.
• Особливі групи пацієнтів: вік, маса тіла, стать, розмір пухлини, тип захворювання, кількість В-клітин або лімфоцитів, антитіла до препарату, лактатдегідрогеназа та сироватковий альбумін не мали значущого впливу на фармакокінетику. Вплив раси та етнічної належності невідомий.

• Рецидивуюча або рефрактерна ДВВКЛ: у комбінації з леналідомідом із подальшою монотерапією тафасітамабом у дорослих із рецидивуючою або рефрактерною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (ДВВКЛ), яким не підходить аутологічна трансплантація стовбурових клітин (ASCT).
• Рецидивуюча або рефрактерна фолікулярна лімфома (ФЛ): у комбінації з леналідомідом і ритуксимабом у дорослих із рецидивуючою або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ступінь 1–3a) після щонайменше однієї лінії системної терапії.

• Гіперчутливість до тафасітамабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

При ДВВКЛ (дослідження L-MIND, 81 пацієнт, який отримував тафасітамаб із леналідомідом) найчастішими реакціями були інфекції (73 %), нейтропенія (51 %), астенія (40 %), анемія (36 %), діарея (36 %), тромбоцитопенія (31 %), кашель (26 %), периферичні набряки (24 %), гарячка (24 %) і зниження апетиту (22 %). Серйозні реакції — переважно інфекції (26 %, зокрема пневмонія 7 %) і фебрильна нейтропенія (6 %). Тафасітамаб було остаточно скасовано через небажану реакцію у 15 % пацієнтів.

При фолікулярній лімфомі (дослідження inMIND, 327 пацієнтів, які отримували тафасітамаб із ритуксимабом і леналідомідом) найчастішими реакціями були інфекції (68 %, зокрема вірусні 41 % і бактеріальні 27 %), нейтропенія (57 %), висип (36,4 %), астенія (34,9 %), гарячка (19 %), тромбоцитопенія (17 %), анемія (17 %), інфузійна реакція (15,9 %), свербіж (15,6 %) і головний біль (10,4 %). Серйозні реакції — переважно інфекції (26 %), фебрильна нейтропенія (2,8 %), гостре ураження нирок (2,8 %) і гарячка (1,8 %). Тафасітамаб було остаточно скасовано у 11,6 % пацієнтів.

Наведені нижче частоти ґрунтуються на показниках усіх небажаних явищ незалежно від причини, тому деякі явища можуть мати інші причини, наприклад захворювання або інші лікарські засоби.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (бактеріальні, вірусні та грибкові, зокрема пневмонія, бронхіт та інфекції сечовивідних шляхів, а також опортуністичні інфекції з летальним наслідком), нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, діарея, запор, біль у животі, висип, астенія, гарячка. При ДВВКЛ також фебрильна нейтропенія, лейкопенія, гіпокаліємія, зниження апетиту, задишка, кашель, блювання, нудота, біль у спині, м’язові спазми та периферичні набряки. При фолікулярній лімфомі також головний біль, свербіж та інфузійна реакція.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис (зокрема нейтропенічний сепсис), підвищення активності трансаміназ. При ДВВКЛ також базальноклітинна карцинома, лімфопенія, гіпогамаглобулінемія, гіпокальціємія, гіпомагніємія, головний біль, парестезія, дисгевзія, загострення хронічного обструктивного захворювання легень, закладеність носа, гіпербілірубінемія, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, свербіж, алопеція, еритема, гіпергідроз, артралгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, підвищення рівня креатиніну в крові, запалення слизових оболонок, зниження маси тіла, підвищення рівня С-реактивного білка та інфузійна реакція. При фолікулярній лімфомі також бронхіт, фебрильна нейтропенія, лейкопенія та озноб.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром лізису пухлини (фолікулярна лімфома).

Мієлосупресія (нейтропенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія або анемія) спостерігалася приблизно у 63–65 % пацієнтів і призвела до переривання терапії тафасітамабом приблизно у 41–43 %. Інфузійні реакції найчастіші в першому циклі (симптоми включають озноб, припливи, задишку, гіпертензію та висип). Спостерігалися інфекції з летальним наслідком, зокрема COVID-19 і сепсис у дослідженні при фолікулярній лімфомі. При комбінованій терапії повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію.

• Дослідження взаємодій: із тафасітамабом не проводилися.
• Препарати комбінації: щодо леналідоміду та ритуксимабу, зокрема профілактичних антитромботичних препаратів при застосуванні леналідоміду, див. їхні власні SmPC.
• Препарати, що підвищують ризик кровотеч (інгібітори тромбоцитів, антикоагулянти): через тромбоцитопенію слід розглянути можливість утриматися від їх застосування.
• Живі вакцини: не рекомендуються під час терапії тафасітамабом; їх безпеку після терапії не вивчали.

Minjuvi повинен вводити медичний працівник, який має досвід лікування онкологічних пацієнтів. Його вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії після відновлення та розведення. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно, а також через ту саму інфузійну лінію, що й інші лікарські засоби.

Премедикація

Премедикацію для зниження ризику інфузійних реакцій проводять за 30 хвилин – 2 години до інфузії. Під час наступних інфузій вона необов’язкова, якщо під час перших 3 інфузій інфузійних реакцій не було. Вона може включати жарознижувальний засіб (наприклад, парацетамол), блокатор H1-рецепторів (наприклад, дифенгідрамін), блокатор H2-рецепторів (наприклад, циметидин) та/або глюкокортикостероїд (наприклад, метилпреднізолон). Після інфузійної реакції 1–3-го ступеня премедикацію проводять перед кожною наступною інфузією.

Рекомендована доза

Доза становить 12 мг на кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії в 28-денних циклах.

• Рецидивуюча або рефрактерна ДВВКЛ: цикл 1 — інфузії в дні 1, 4, 8, 15 та 22; цикли 2 і 3 — дні 1, 8, 15 та 22; починаючи з циклу 4 до прогресування захворювання — дні 1 та 15. Пацієнти самостійно приймають капсули леналідоміду, починаючи з 25 мг на добу в дні з 1-го по 21-й кожного циклу (з корекцією відповідно до SmPC леналідоміду). Комбінацію вводять до дванадцяти циклів; потім леналідомід скасовують, а тафасітамаб продовжують у монотерапії в дні 1 та 15 кожного 28-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Рецидивуюча або рефрактерна фолікулярна лімфома: цикли 1–3 — інфузії в дні 1, 8, 15 та 22; цикли 4–12 — дні 1 та 15. Ритуксимаб 375 мг/м² вводять внутрішньовенно в дні 1, 8, 15 та 22 циклу 1 і в день 1 циклів 2–5, після п’яти циклів його скасовують. Леналідомід приймають по 20 мг на добу в дні з 1-го по 21-й кожного 28-денного циклу (з корекцією відповідно до SmPC леналідоміду). Тафасітамаб і леналідомід скасовують після максимум дванадцяти циклів.

Швидкість інфузії

Для першої інфузії циклу 1 швидкість становить 70 мл/год протягом перших 30 хвилин, потім її збільшують так, щоб інфузію було завершено протягом 2,5 години. Усі наступні інфузії проводять протягом 1,5–2 годин.

Зміна дози

• Інфузійна реакція 2-го ступеня: перервати інфузію та лікувати симптоми. Після їх зникнення або зниження до 1-го ступеня відновити зі швидкістю не більше 50 % від швидкості, при якій виникла реакція; якщо протягом 1 години додаткових реакцій немає і показники життєво важливих функцій стабільні, швидкість можна збільшувати кожні 30 хвилин залежно від переносимості до швидкості, при якій виникла реакція.
• 3-й ступінь: перервати та лікувати. Коли реакція досягне 1-го ступеня або минеться, відновити зі швидкістю не більше 25 % від цієї швидкості; якщо протягом 1 години додаткових реакцій не виникає і показники життєво важливих функцій стабільні, швидкість можна збільшувати кожні 30 хвилин максимум до 50 % від цієї швидкості. Якщо реакція повертається, негайно припинити інфузію.
• 4-й ступінь: негайно припинити інфузію та остаточно скасувати тафасітамаб.
• Тромбоцити нижче 50 000/мкл: призупинити тафасітамаб і леналідомід та щотижня контролювати показники крові, доки кількість тромбоцитів не досягне 50 000/мкл або вище. Відновити тафасітамаб у тій самій дозі, а леналідомід — у зниженій дозі.
• Нейтрофіли нижче 1 000/мкл протягом щонайменше 7 днів, нижче 1 000/мкл при температурі 38 °C або вище чи нижче 500/мкл: призупинити обидва препарати та щотижня контролювати показники крові, доки кількість нейтрофілів не досягне 1 000/мкл або вище. Відновити тафасітамаб у тій самій дозі, а леналідомід — у зниженій дозі.

Для змін доз леналідоміду діє SmPC леналідоміду.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні; даних щодо тяжкого порушення для рекомендацій із дозування немає.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому порушенні; даних щодо помірного або тяжкого порушення немає.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено; даних немає.

Простежуваність

Для поліпшення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Інфузійні реакції

Про них частіше повідомляють при першій інфузії. За пацієнтами уважно спостерігають під час інфузії, і їм слід звернутися до медичного працівника, якщо протягом 24 годин з’являться гарячка, озноб, висип або порушення дихання. Перед початком проводять премедикацію, а інфузію переривають або припиняють залежно від тяжкості.

Мієлосупресія, нейтропенія та тромбоцитопенія

Можуть розвиватися серйозна або тяжка нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Загальний аналіз крові контролюють протягом усього лікування та перед кожним циклом, а інфузії призупиняють відповідно до правил зміни дози. Слід розглянути застосування колонієстимулювальних факторів гранулоцитів, особливо при нейтропенії 3-го або 4-го ступеня. Пацієнтам слід негайно повідомляти про появу синців або кровотечі.

Інфекції

Спостерігалися інфекції з летальним наслідком та серйозні інфекції, зокрема опортуністичні. Тафасітамаб слід вводити пацієнтові з активною інфекцією лише в тому разі, якщо інфекцію належним чином лікують і вона добре контрольована. У пацієнтів із рецидивуючими або хронічними інфекціями ризик може бути вищим. Пацієнтам слід звернутися до медичного працівника при появі гарячки або інших ознак інфекції (озноб, кашель, біль при сечовипусканні).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

При комбінованій терапії повідомлялося про ПМЛ. За пацієнтами спостерігають для виявлення нових або таких, що посилюються, неврологічних ознак, як-от зміна психічного стану, втрата пам’яті, порушення мовлення, рухові порушення (слабкість в одній половині тіла або в одній кінцівці), атаксія кінцівок або ходи, а також порушення зору, як-от геміанопсія та диплопія. При підозрі на ПМЛ введення негайно призупиняють і розглядають направлення до невролога; діагностика може включати МРТ та дослідження спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC. У разі підтвердження ПМЛ тафасітамаб необхідно остаточно скасувати.

Синдром лізису пухлини

Пацієнти з високим пухлинним навантаженням і швидко проліферуючою пухлиною мають вищий ризик. Перед лікуванням вживають відповідних заходів або проводять профілактику згідно з місцевими настановами, а за пацієнтами уважно спостерігають.

CD19-негативне або CD20-негативне захворювання

Даних щодо пацієнтів із CD19-негативною або CD20-негативною фолікулярною лімфомою, які отримували тафасітамаб, леналідомід і ритуксимаб, немає, і користь для них може бути меншою. Слід враховувати потенційні ризики та користь.

Імунізація

Безпеку імунізації живими вакцинами після застосування тафасітамабу не вивчали, а живі вакцини не рекомендуються під час лікування.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: тафасітамаб із леналідомідом не можна починати у пацієнток жіночої статі, якщо вагітність не виключена.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 3 місяці після його завершення.
• Вагітність: досліджень репродуктивної токсичності та токсичності щодо розвитку немає, даних щодо вагітних жінок немає. IgG проникає через плаценту, тому тафасітамаб може спричиняти виснаження В-клітин у плода. Після впливу під час вагітності за новонародженими слід спостерігати для виявлення виснаження В-клітин, а вакцинацію живими вірусами слід відкласти до відновлення кількості В-клітин у немовляти. Тафасітамаб не рекомендований при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Леналідомід може спричиняти ембріофетальне ураження і протипоказаний при вагітності та жінкам репродуктивного віку, якщо не виконано всіх умов його програми запобігання вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає тафасітамаб у грудне молоко, проте материнський IgG проникає, тому ризик виключити не можна. Жінкам не слід годувати грудьми під час лікування та щонайменше 3 місяці після останньої дози.
• Фертильність: спеціальних досліджень не проводили; див. SmPC.

Натрій і полісорбат 20

Кожен флакон містить 7,4 мг натрію та 1,0 мг полісорбату 20. П’ять флаконів (доза пацієнта з масою тіла 83 кг) містять 37,0 мг натрію, що становить 1,85 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г для дорослого, та 5,0 мг полісорбату 20, який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Minjuvi не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, яку слід враховувати.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Minjuvi — охолоджуваний препарат, і йому потрібен безперервний холодовий ланцюг при 2–8 °C до моменту приготування до інфузії в лікарні.

Після відновлення (до розведення) хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено на строк до 30 днів при 2–8 °C або до 24 годин при 25 °C; не заморожувати та не струшувати. Розведений розчин для інфузії зберігав стабільність протягом максимум 14 днів при 2–8 °C з подальшими до 24 годин при температурі до 25 °C. З мікробіологічного погляду відновлений розчин слід використати негайно; в іншому разі відповідальність за строки та умови зберігання під час використання несе користувач, і вони зазвичай не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Подробиці див. у SmPC, розділ 6.3.

Постачається у вигляді порошку 200 мг у прозорому флаконі зі скла типу I з бутилкаучуковою пробкою, алюмінієвим ковпачком і пластиковою відкидною кришкою, в упаковках по одному флакону.

5 років для нерозкритого флакона. Про відновлені та розведені розчини див. розділ «Умови зберігання».

Відпускається лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B); вводити його має медичний працівник, який має досвід лікування онкологічних пацієнтів. Тафасітамаб — лікарняна інфузія, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, у вигляді доставки в холодовому ланцюгу при 2–8 °C.