Тафаситамаб

Тафаситамаб — гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к CD19, подкласса иммуноглобулина G (IgG), получаемое в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Его Fc-область модифицирована для усиления активности иммунных эффекторных клеток в отношении В-клеток.

Механизм действия

• Мишень: CD19 — антиген, экспрессируемый на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов.
• Лизис В-клеток: после связывания с CD19 тафаситамаб вызывает лизис В-клеток, привлекая иммунные эффекторные клетки, такие как натуральные киллеры, γδ Т-клетки и фагоциты, и вызывая непосредственную гибель клеток (апоптоз).
• Усиление Fc: модификация Fc повышает антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз.
• Истощение В-клеток: циркулирующие В-клетки быстро убывают. При рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ снижение по сравнению с исходным уровнем достигло 97 % через восемь дней и около 100 % (медиана) в течение 16 недель. При фолликулярной лимфоме циркулирующие В-клетки переставали определяться к 8-му дню у пациентов, у которых в начале лечения клетки определялись, и оставались истощёнными в ходе лечения. Истощение в крови напрямую не коррелирует с истощением в солидных органах или злокачественных очагах.

Фармакокинетика

Фармакокинетика была описана с помощью популяционного анализа.

• Экспозиция: средние остаточные концентрации в сыворотке составили 178,4 (± 66) мкг/мл во время еженедельных инфузий 12 мг/кг в циклах 1–3 и 163,2 (± 74,3) мкг/мл при введении каждые 14 дней в циклах 4–6. Средняя максимальная концентрация в сыворотке составила 488,4 (± 126,6) мкг/мл.
• Распределение: общий объём распределения в равновесном состоянии составляет 7,11 л.
• Метаболизм: точный путь не охарактеризован. Как человеческое антитело IgG, тафаситамаб, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов и аминокислот теми же катаболическими путями, что и эндогенный IgG.
• Выведение: клиренс составил 0,44 л/сут, терминальный период полувыведения — 13,4 дня. При длительном наблюдении клиренс снизился до 0,29 л/сут через два года.
• Особые группы пациентов: возраст, масса тела, пол, размер опухоли, тип заболевания, количество В-клеток или лимфоцитов, антитела к препарату, лактатдегидрогеназа и сывороточный альбумин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику. Влияние расы и этнической принадлежности неизвестно.

• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ: в комбинации с леналидомидом с последующей монотерапией тафаситамабом у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ), которым не подходит аутологичная трансплантация стволовых клеток (ASCT).
• Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (ФЛ): в комбинации с леналидомидом и ритуксимабом у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (степень 1–3a) после как минимум одной линии системной терапии.

• Гиперчувствительность к тафаситамабу или к любому из вспомогательных веществ.

При ДВККЛ (исследование L-MIND, 81 пациент, получавший тафаситамаб с леналидомидом) наиболее частыми реакциями были инфекции (73 %), нейтропения (51 %), астения (40 %), анемия (36 %), диарея (36 %), тромбоцитопения (31 %), кашель (26 %), периферические отёки (24 %), лихорадка (24 %) и снижение аппетита (22 %). Серьёзные реакции — в основном инфекции (26 %, включая пневмонию 7 %) и фебрильная нейтропения (6 %). Тафаситамаб был окончательно отменён из-за нежелательной реакции у 15 % пациентов.

При фолликулярной лимфоме (исследование inMIND, 327 пациентов, получавших тафаситамаб с ритуксимабом и леналидомидом) наиболее частыми реакциями были инфекции (68 %, включая вирусные 41 % и бактериальные 27 %), нейтропения (57 %), сыпь (36,4 %), астения (34,9 %), лихорадка (19 %), тромбоцитопения (17 %), анемия (17 %), инфузионная реакция (15,9 %), зуд (15,6 %) и головная боль (10,4 %). Серьёзные реакции — в основном инфекции (26 %), фебрильная нейтропения (2,8 %), острое повреждение почек (2,8 %) и лихорадка (1,8 %). Тафаситамаб был окончательно отменён у 11,6 % пациентов.

Приведённые ниже частоты основаны на показателях всех нежелательных явлений независимо от причины, поэтому некоторые явления могут иметь другие причины, например заболевание или другие лекарственные препараты.

Очень частые (≥1/10): инфекции (бактериальные, вирусные и грибковые, включая пневмонию, бронхит и инфекции мочевыводящих путей, а также оппортунистические инфекции с летальным исходом), нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, запор, боль в животе, сыпь, астения, лихорадка. При ДВККЛ также фебрильная нейтропения, лейкопения, гипокалиемия, снижение аппетита, одышка, кашель, рвота, тошнота, боль в спине, мышечные спазмы и периферические отёки. При фолликулярной лимфоме также головная боль, зуд и инфузионная реакция.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис (включая нейтропенический сепсис), повышение активности трансаминаз. При ДВККЛ также базальноклеточная карцинома, лимфопения, гипогаммаглобулинемия, гипокальциемия, гипомагниемия, головная боль, парестезия, дисгевзия, обострение хронической обструктивной болезни лёгких, заложенность носа, гипербилирубинемия, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, зуд, алопеция, эритема, гипергидроз, артралгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, повышение уровня креатинина в крови, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела, повышение уровня С-реактивного белка и инфузионная реакция. При фолликулярной лимфоме также бронхит, фебрильная нейтропения, лейкопения и озноб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром лизиса опухоли (фолликулярная лимфома).

Миелосупрессия (нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения или анемия) отмечалась примерно у 63–65 % пациентов и привела к прерыванию терапии тафаситамабом примерно у 41–43 %. Инфузионные реакции наиболее часты в первом цикле (симптомы включают озноб, приливы, одышку, гипертензию и сыпь). Отмечались инфекции с летальным исходом, включая COVID-19 и сепсис в исследовании при фолликулярной лимфоме. При комбинированной терапии сообщалось о прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

• Исследования взаимодействий: с тафаситамабом не проводились.
• Препараты комбинации: по леналидомиду и ритуксимабу, включая профилактические антитромботические препараты при применении леналидомида, см. их собственные SmPC.
• Препараты, повышающие риск кровотечений (ингибиторы тромбоцитов, антикоагулянты): из-за тромбоцитопении следует рассмотреть возможность воздержаться от их применения.
• Живые вакцины: не рекомендуются во время терапии тафаситамабом; их безопасность после терапии не изучалась.

Minjuvi должен вводиться медицинским работником, имеющим опыт лечения онкологических пациентов. Вводится внутривенно в виде инфузии после восстановления и разведения. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно, а также через ту же инфузионную линию, что и другие лекарственные препараты.

Премедикация

Премедикацию для снижения риска инфузионных реакций проводят за 30 минут – 2 часа до инфузии. При последующих инфузиях она необязательна, если во время первых 3 инфузий инфузионных реакций не было. Она может включать жаропонижающее средство (например, парацетамол), блокатор H1-рецепторов (например, дифенгидрамин), блокатор H2-рецепторов (например, циметидин) и/или глюкокортикостероид (например, метилпреднизолон). После инфузионной реакции 1–3-й степени премедикацию проводят перед каждой последующей инфузией.

Рекомендуемая доза

Доза составляет 12 мг на кг массы тела в виде внутривенной инфузии в 28-дневных циклах.

• Рецидивирующая или рефрактерная ДВККЛ: цикл 1 — инфузии в дни 1, 4, 8, 15 и 22; циклы 2 и 3 — дни 1, 8, 15 и 22; начиная с цикла 4 до прогрессирования заболевания — дни 1 и 15. Пациенты самостоятельно принимают капсулы леналидомида, начиная с 25 мг в сутки в дни с 1-го по 21-й каждого цикла (с коррекцией согласно SmPC леналидомида). Комбинацию вводят до двенадцати циклов; затем леналидомид отменяют, а тафаситамаб продолжают в монотерапии в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома: циклы 1–3 — инфузии в дни 1, 8, 15 и 22; циклы 4–12 — дни 1 и 15. Ритуксимаб 375 мг/м² вводят внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и в день 1 циклов 2–5, после пяти циклов его отменяют. Леналидомид принимают по 20 мг в сутки в дни с 1-го по 21-й каждого 28-дневного цикла (с коррекцией согласно SmPC леналидомида). Тафаситамаб и леналидомид отменяют после максимум двенадцати циклов.

Скорость инфузии

Для первой инфузии цикла 1 скорость составляет 70 мл/ч в течение первых 30 минут, затем её увеличивают так, чтобы инфузия была завершена в течение 2,5 часа. Все последующие инфузии проводят в течение 1,5–2 часов.

Изменение дозы

• Инфузионная реакция 2-й степени: прервать инфузию и лечить симптомы. После их разрешения или снижения до 1-й степени возобновить со скоростью не более 50 % от скорости, при которой возникла реакция; если в течение 1 часа дополнительных реакций нет и показатели жизненно важных функций стабильны, скорость можно увеличивать каждые 30 минут в зависимости от переносимости до скорости, при которой возникла реакция.
• 3-я степень: прервать и лечить. Когда реакция достигнет 1-й степени или разрешится, возобновить со скоростью не более 25 % от этой скорости; если в течение 1 часа дополнительных реакций не возникает и показатели жизненно важных функций стабильны, скорость можно увеличивать каждые 30 минут максимум до 50 % от этой скорости. Если реакция возвращается, немедленно прекратить инфузию.
• 4-я степень: немедленно прекратить инфузию и окончательно отменить тафаситамаб.
• Тромбоциты ниже 50 000/мкл: приостановить тафаситамаб и леналидомид и еженедельно контролировать показатели крови до тех пор, пока число тромбоцитов не достигнет 50 000/мкл или выше. Возобновить тафаситамаб в той же дозе, а леналидомид — в сниженной дозе.
• Нейтрофилы ниже 1 000/мкл в течение не менее 7 дней, ниже 1 000/мкл при температуре 38 °C или выше либо ниже 500/мкл: приостановить оба препарата и еженедельно контролировать показатели крови до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет 1 000/мкл или выше. Возобновить тафаситамаб в той же дозе, а леналидомид — в сниженной дозе.

Для изменения доз леналидомида действует SmPC леналидомида.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данных о тяжёлом нарушении для рекомендаций по дозированию нет.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении; данных об умеренном или тяжёлом нарушении нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Инфузионные реакции

Они чаще отмечаются при первой инфузии. За пациентами внимательно наблюдают во время инфузии, и им следует обратиться к медицинскому работнику, если в течение 24 часов появятся лихорадка, озноб, сыпь или нарушения дыхания. Перед началом проводят премедикацию, а инфузию прерывают или прекращают в зависимости от тяжести.

Миелосупрессия, нейтропения и тромбоцитопения

Могут развиваться серьёзная или тяжёлая нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Общий анализ крови контролируют в течение всего лечения и перед каждым циклом, а инфузии приостанавливают согласно правилам изменения дозы. Следует рассмотреть применение колониестимулирующих факторов гранулоцитов, особенно при нейтропении 3-й или 4-й степени. Пациентам следует немедленно сообщать о появлении синяков или кровотечения.

Инфекции

Отмечались инфекции с летальным исходом и серьёзные инфекции, включая оппортунистические. Тафаситамаб следует вводить пациенту с активной инфекцией только в том случае, если инфекция надлежащим образом лечится и хорошо контролируется. У пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями риск может быть выше. Пациентам следует обратиться к медицинскому работнику при появлении лихорадки или других признаков инфекции (озноб, кашель, боль при мочеиспускании).

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

При комбинированной терапии сообщалось о ПМЛ. За пациентами наблюдают для выявления новых или усиливающихся неврологических признаков, таких как изменение психического состояния, потеря памяти, нарушение речи, двигательные нарушения (слабость в одной половине тела или в одной конечности), атаксия конечностей или походки, а также нарушения зрения, такие как гемианопсия и диплопия. При подозрении на ПМЛ введение немедленно приостанавливают и рассматривают направление к неврологу; диагностика может включать МРТ и исследование спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC. При подтверждении ПМЛ тафаситамаб необходимо окончательно отменить.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью подвержены более высокому риску. Перед лечением принимают соответствующие меры или проводят профилактику согласно местным рекомендациям, а за пациентами внимательно наблюдают.

CD19-негативное или CD20-негативное заболевание

Данных о пациентах с CD19-негативной или CD20-негативной фолликулярной лимфомой, получавших тафаситамаб, леналидомид и ритуксимаб, нет, и польза для них может быть меньше. Следует учитывать потенциальные риски и пользу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вакцинами после применения тафаситамаба не изучалась, и живые вакцины не рекомендуются во время лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: тафаситамаб с леналидомидом нельзя начинать у пациенток женского пола, если беременность не исключена.
• Контрацепция: женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после его окончания.
• Беременность: исследований репродуктивной токсичности и токсичности для развития потомства нет, данных о беременных женщинах нет. IgG проникает через плаценту, поэтому тафаситамаб может вызывать истощение В-клеток у плода. После воздействия во время беременности за новорождёнными следует наблюдать для выявления истощения В-клеток, а вакцинацию живыми вирусами следует отложить до восстановления числа В-клеток у ребёнка. Тафаситамаб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённой репродуктивной функцией, не использующим контрацепцию. Леналидомид может вызывать эмбриофетальное поражение и противопоказан при беременности и женщинам с сохранённой репродуктивной функцией, если не выполнены все условия его программы предотвращения беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли тафаситамаб в грудное молоко, однако материнский IgG проникает, поэтому риск исключить нельзя. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: специальные исследования не проводились; см. SmPC.

Натрий и полисорбат 20

Каждый флакон содержит 7,4 мг натрия и 1,0 мг полисорбата 20. Пять флаконов (доза пациента с массой тела 83 кг) содержат 37,0 мг натрия, что составляет 1,85 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления в 2 г для взрослого, и 5,0 мг полисорбата 20, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на управление транспортными средствами

Minjuvi не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об усталости, которую следует учитывать.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C во внешней картонной упаковке для защиты от света. Minjuvi — охлаждаемый препарат, и ему необходима непрерывная холодовая цепь при 2–8 °C до момента приготовления к инфузии в больнице.

После восстановления (до разведения) химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на срок до 30 дней при 2–8 °C или до 24 часов при 25 °C; не замораживать и не встряхивать. Разведённый раствор для инфузии сохранял стабильность в течение максимум 14 дней при 2–8 °C с последующими до 24 часов при температуре до 25 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за сроки и условия хранения в процессе использования несёт пользователь, и они обычно не превышали бы 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Подробности см. в SmPC, раздел 6.3.

Поставляется в виде порошка 200 мг в прозрачном флаконе из стекла типа I с бутилкаучуковой пробкой, алюминиевым колпачком и пластиковой откидной крышкой, в упаковках по одному флакону.

5 лет для невскрытого флакона. О восстановленных и разведённых растворах см. раздел «Условия хранения».

Отпускается только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному назначению (Приложение II B); вводить его должен медицинский работник, имеющий опыт лечения онкологических пациентов. Тафаситамаб — больничная инфузия, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в виде доставки в холодовой цепи при 2–8 °C.