Tafasitamab

Tafasitamab is een gehumaniseerd, CD19-specifiek monoklonaal antilichaam van de subklasse immunoglobuline G (IgG), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het Fc-gebied is gemodificeerd om de activiteit van immuuneffectorcellen tegen B-cellen te versterken.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: CD19, een antigeen dat tot expressie komt op het oppervlak van pre-B-lymfocyten en rijpe B-lymfocyten.
• B-cellysis: na binding aan CD19 veroorzaakt tafasitamab lysis van B-cellen door immuuneffectorcellen zoals natural killer-cellen, γδ-T-cellen en fagocyten te activeren en door directe celdood (apoptose) te induceren.
• Fc-versterking: de Fc-modificatie verhoogt de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en de antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose.
• B-celdepletie: circulerende B-cellen nemen snel af. Bij recidiverend of refractair DLBCL bereikte de afname ten opzichte van baseline 97% na acht dagen en ongeveer 100% (mediaan) binnen 16 weken. Bij folliculair lymfoom werden circulerende B-cellen op dag 8 niet meer aantoonbaar bij patiënten die bij aanvang aantoonbare cellen hadden, en bleven ze tijdens de behandeling gedepleteerd. Depletie in het bloed correleert niet direct met depletie in solide organen of maligne afzettingen.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek werd beschreven met een populatieanalyse.

• Blootstelling: de gemiddelde serumdalconcentraties waren 178,4 (± 66) μg/ml tijdens wekelijkse infusies van 12 mg/kg in cycli 1 tot 3 en 163,2 (± 74,3) μg/ml tijdens toediening om de 14 dagen in cycli 4 tot 6. De gemiddelde maximale serumconcentratie was 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Distributie: het totale distributievolume bij steady state is 7,11 l.
• Metabolisme: de exacte route is niet gekarakteriseerd. Als humaan IgG-antilichaam wordt tafasitamab naar verwachting door dezelfde katabole routes als endogeen IgG afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de klaring was 0,44 l/dag en de terminale halfwaardetijd 13,4 dagen. Bij langetermijnobservatie daalde de klaring na twee jaar tot 0,29 l/dag.
• Speciale populaties: leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, tumorgrootte, ziektetype, aantallen B-cellen of lymfocyten, anti-drugantilichamen, lactaatdehydrogenase en serumalbumine hadden geen relevant effect op de farmacokinetiek. De invloed van ras en etniciteit is onbekend.

• Recidiverend of refractair DLBCL: in combinatie met lenalidomide, gevolgd door tafasitamab als monotherapie, voor volwassenen met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT).
• Recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL): in combinatie met lenalidomide en rituximab, voor volwassenen met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (graad 1–3a) na ten minste één lijn systemische therapie.

• Overgevoeligheid voor tafasitamab of voor een van de hulpstoffen.

Bij DLBCL (studie L-MIND, 81 patiënten die tafasitamab met lenalidomide kregen) waren de meest voorkomende reacties infecties (73%), neutropenie (51%), asthenie (40%), anemie (36%), diarree (36%), trombocytopenie (31%), hoesten (26%), perifeer oedeem (24%), pyrexie (24%) en verminderde eetlust (22%). Ernstige reacties waren voornamelijk infectie (26%, waaronder pneumonie 7%) en febriele neutropenie (6%). Tafasitamab werd bij 15% van de patiënten definitief gestaakt vanwege een bijwerking.

Bij folliculair lymfoom (studie inMIND, 327 patiënten die tafasitamab met rituximab en lenalidomide kregen) waren de meest voorkomende reacties infecties (68%, waaronder virale 41% en bacteriële 27%), neutropenie (57%), uitslag (36,4%), asthenie (34,9%), pyrexie (19%), trombocytopenie (17%), anemie (17%), infusiegerelateerde reactie (15,9%), pruritus (15,6%) en hoofdpijn (10,4%). Ernstige reacties waren voornamelijk infecties (26%), febriele neutropenie (2,8%), acute nierschade (2,8%) en pyrexie (1,8%). Tafasitamab werd bij 11,6% van de patiënten definitief gestaakt.

De onderstaande frequenties zijn gebaseerd op het aantal bijwerkingen ongeacht de oorzaak, zodat sommige voorvallen andere oorzaken kunnen hebben, zoals de ziekte of andere geneesmiddelen.

Zeer vaak (≥1/10): infecties (door bacteriën, virussen en schimmels, waaronder pneumonie, bronchitis en urineweginfectie, en opportunistische infecties met fatale afloop), neutropenie, trombocytopenie, anemie, diarree, constipatie, buikpijn, uitslag, asthenie, pyrexie. Bij DLBCL ook febriele neutropenie, leukopenie, hypokaliëmie, verminderde eetlust, dyspneu, hoesten, braken, misselijkheid, rugpijn, spierspasmen en perifeer oedeem. Bij folliculair lymfoom ook hoofdpijn, pruritus en infusiegerelateerde reactie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis (waaronder neutropene sepsis), verhoogde transaminasen. Bij DLBCL ook basaalcelcarcinoom, lymfopenie, hypogammaglobulinemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hoofdpijn, paresthesie, dysgeusie, exacerbatie van chronische obstructieve longziekte, neusverstopping, hyperbilirubinemie, verhoogd gamma-glutamyltransferase, pruritus, alopecia, erytheem, hyperhidrose, artralgie, pijn in extremiteit, musculoskeletale pijn, verhoogd creatinine in het bloed, ontsteking van het slijmvlies, gewichtsafname, verhoogd C-reactief proteïne en infusiegerelateerde reactie. Bij folliculair lymfoom ook bronchitis, febriele neutropenie, leukopenie en rillingen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorlysissyndroom (folliculair lymfoom).

Myelosuppressie (neutropenie, febriele neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie of anemie) trad op bij ongeveer 63–65% van de patiënten en leidde bij ongeveer 41–43% tot onderbreking van tafasitamab. Infusiegerelateerde reacties komen het vaakst voor in de eerste cyclus (symptomen zijn onder meer rillingen, blozen, dyspneu, hypertensie en uitslag). Er traden fatale infecties op, waaronder COVID-19 en sepsis in de studie bij folliculair lymfoom. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie is gemeld bij combinatietherapie.

• Interactiestudies: met tafasitamab zijn er geen uitgevoerd.
• Combinatiepartners: voor lenalidomide en rituximab, waaronder profylactische antitrombotische geneesmiddelen bij lenalidomide, zie hun eigen SmPC’s.
• Geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen (plaatjesremmers, anticoagulantia): vanwege trombocytopenie moet worden overwogen deze tijdelijk te staken.
• Levende vaccins: niet aanbevolen tijdens behandeling met tafasitamab; de veiligheid ervan na de behandeling is niet onderzocht.

Minjuvi moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van patiënten met kanker. Het wordt na reconstitutie en verdunning intraveneus geïnfundeerd. Het mag niet worden gegeven als intraveneuze push of bolus, en niet via dezelfde infusielijn als andere geneesmiddelen.

Premedicatie

Een premedicatie om het risico op infusiegerelateerde reacties te verminderen wordt 30 minuten tot 2 uur voor de infusie gegeven. Bij latere infusies is deze optioneel als er tijdens de eerste 3 infusies geen infusiegerelateerde reacties zijn opgetreden. Deze kan een koortswerend middel (bijvoorbeeld paracetamol), een H1-blokker (bijvoorbeeld difenhydramine), een H2-blokker (bijvoorbeeld cimetidine) en/of een glucocorticosteroïd (bijvoorbeeld methylprednisolon) omvatten. Na een infusiegerelateerde reactie van graad 1 tot 3 wordt premedicatie gegeven vóór elke volgende infusie.

Aanbevolen dosis

De dosis is 12 mg per kg lichaamsgewicht als intraveneus infuus, in cycli van 28 dagen.

• Recidiverend of refractair DLBCL: cyclus 1, infusies op dag 1, 4, 8, 15 en 22; cyclus 2 en 3, dag 1, 8, 15 en 22; vanaf cyclus 4 tot ziekteprogressie, dag 1 en 15. Patiënten nemen zelf lenalidomidecapsules in, beginnend met 25 mg per dag op dag 1 tot 21 van elke cyclus (aangepast volgens de SmPC van lenalidomide). De combinatie wordt gegeven gedurende maximaal twaalf cycli; daarna wordt lenalidomide gestaakt en gaat tafasitamab alleen door op dag 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Recidiverend of refractair folliculair lymfoom: cyclus 1 tot 3, infusies op dag 1, 8, 15 en 22; cyclus 4 tot 12, dag 1 en 15. Rituximab 375 mg/m² wordt intraveneus gegeven op dag 1, 8, 15 en 22 van cyclus 1 en op dag 1 van cyclus 2 tot 5 en wordt na vijf cycli gestaakt. Lenalidomide wordt ingenomen met 20 mg per dag op dag 1 tot 21 van elke cyclus van 28 dagen (aangepast volgens de SmPC van lenalidomide). Tafasitamab en lenalidomide worden na maximaal twaalf cycli gestaakt.

Infusiesnelheid

Voor de eerste infusie van cyclus 1 is de snelheid 70 ml/uur gedurende de eerste 30 minuten en wordt daarna verhoogd zodat de infusie binnen 2,5 uur is voltooid. Alle latere infusies worden gegeven over 1,5 tot 2 uur.

Dosisaanpassingen

• Infusiegerelateerde reactie, graad 2: onderbreek de infusie en behandel de symptomen. Zodra deze verdwenen zijn of zijn gedaald tot graad 1, hervat met niet meer dan 50% van de snelheid waarmee de reactie optrad; als binnen 1 uur geen nieuwe reactie optreedt en de vitale functies stabiel zijn, kan de snelheid naar verdraagbaarheid elke 30 minuten worden verhoogd tot de snelheid waarmee de reactie optrad.
• Graad 3: onderbreek en behandel. Zodra de reactie graad 1 is of verdwenen is, hervat met niet meer dan 25% van die snelheid; als binnen 1 uur geen nieuwe reactie optreedt en de vitale functies stabiel zijn, kan de snelheid elke 30 minuten worden verhoogd tot maximaal 50% van die snelheid. Als de reactie terugkeert, stop de infusie onmiddellijk.
• Graad 4: stop de infusie onmiddellijk en staak tafasitamab definitief.
• Bloedplaatjes onder 50.000/µl: onderbreek tafasitamab en lenalidomide en controleer wekelijks het bloedbeeld totdat de bloedplaatjes 50.000/µl of hoger zijn. Hervat tafasitamab met dezelfde dosis en lenalidomide met een verlaagde dosis.
• Neutrofielen onder 1.000/µl gedurende ten minste 7 dagen, onder 1.000/µl met een temperatuur van 38 °C of hoger, of onder 500/µl: onderbreek beide en controleer wekelijks het bloedbeeld totdat de neutrofielen 1.000/µl of hoger zijn. Hervat tafasitamab met dezelfde dosis en lenalidomide met een verlaagde dosis.

Voor dosiswijzigingen van lenalidomide geldt de SmPC van lenalidomide.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis; geen gegevens bij ernstige stoornis voor doseringsaanbevelingen.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte stoornis; geen gegevens bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Infusiegerelateerde reacties

Deze worden vaker gemeld bij de eerste infusie. Patiënten worden tijdens de infusie nauwlettend gecontroleerd en moeten contact opnemen met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als zich binnen 24 uur koorts, rillingen, uitslag of ademhalingsproblemen voordoen. Vóór aanvang wordt premedicatie gegeven en de infusie wordt onderbroken of gestaakt afhankelijk van de ernst.

Myelosuppressie, neutropenie en trombocytopenie

Ernstige of zware neutropenie, trombocytopenie en anemie kunnen optreden. Het volledige bloedbeeld wordt gedurende de hele behandeling en vóór elke cyclus gecontroleerd, en infusies worden uitgesteld zoals in de regels voor dosisaanpassing. Granulocytkolonie-stimulerende factoren moeten worden overwogen, vooral bij neutropenie van graad 3 of 4. Patiënten moeten blauwe plekken of bloedingen onmiddellijk melden.

Infecties

Er zijn fatale en ernstige infecties opgetreden, waaronder opportunistische infecties. Tafasitamab mag alleen aan een patiënt met een actieve infectie worden gegeven als de infectie adequaat wordt behandeld en goed onder controle is. Patiënten met terugkerende of chronische infecties kunnen een hoger risico lopen. Patiënten moeten contact opnemen met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als koorts of andere tekenen van infectie (rillingen, hoesten, pijn bij het plassen) optreden.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

PML is gemeld bij combinatietherapie. Patiënten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende neurologische verschijnselen, zoals een veranderde mentale toestand, geheugenverlies, spraakstoornis, motorische uitval (zwakte aan één kant van het lichaam of in één ledemaat), ataxie van ledematen of gang, en visuele problemen zoals hemianopsie en diplopie. Bij vermoeden van PML wordt de dosering onmiddellijk opgeschort en wordt verwijzing naar een neuroloog overwogen; de diagnose kan MRI en onderzoek van het hersenvocht op JC-virus-DNA omvatten. Als PML wordt bevestigd, moet tafasitamab definitief worden gestaakt.

Tumorlysissyndroom

Patiënten met een hoge tumorlast en een snel prolifererende tumor lopen een hoger risico. Vóór de behandeling worden passende maatregelen of profylaxe volgens de lokale richtlijnen genomen en worden patiënten nauwlettend gecontroleerd.

CD19-negatieve of CD20-negatieve ziekte

Er zijn geen gegevens bij patiënten met CD19-negatief of CD20-negatief folliculair lymfoom die zijn behandeld met tafasitamab, lenalidomide en rituximab, en zij hebben mogelijk minder baat. De mogelijke risico’s en voordelen moeten worden afgewogen.

Immunisaties

De veiligheid van immunisatie met levende vaccins na tafasitamab is niet onderzocht en levende vaccins worden tijdens de behandeling niet aanbevolen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: tafasitamab met lenalidomide mag bij vrouwelijke patiënten niet worden gestart tenzij zwangerschap is uitgesloten.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen studies naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit en geen gegevens bij zwangere vrouwen. IgG passeert de placenta, dus tafasitamab kan B-celdepletie bij de foetus veroorzaken. Na blootstelling tijdens de zwangerschap moeten pasgeborenen worden gecontroleerd op B-celdepletie en moet vaccinatie met levende virussen wachten tot het B-celaantal van de zuigeling is hersteld. Tafasitamab wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Lenalidomide kan embryo-foetale schade veroorzaken en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan alle voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma is voldaan.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tafasitamab in de moedermelk terechtkomt, maar maternaal IgG doet dat wel, dus een risico kan niet worden uitgesloten. Vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke studies uitgevoerd; zie de SmPC.

Natrium en polysorbaat 20

Elke injectieflacon bevat 7,4 mg natrium en 1,0 mg polysorbaat 20. Vijf injectieflacons (de dosis voor een patiënt van 83 kg) bevatten 37,0 mg natrium, gelijk aan 1,85% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene, en 5,0 mg polysorbaat 20, dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Minjuvi heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld en moet in aanmerking worden genomen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Minjuvi is een gekoeld product en heeft een ononderbroken koudeketen bij 2–8 °C nodig totdat het in het ziekenhuis wordt bereid voor infusie.

Na reconstitutie (vóór verdunning) is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende maximaal 30 dagen bij 2–8 °C of maximaal 24 uur bij 25 °C; niet invriezen of schudden. De verdunde oplossing voor infusie heeft stabiliteit getoond gedurende maximaal 14 dagen bij 2–8 °C, gevolgd door maximaal 24 uur bij maximaal 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Zie rubriek 6.3 van de SmPC voor details.

Het wordt geleverd als een poeder van 200 mg in een heldere injectieflacon van type I-glas met een butylrubber stop, een aluminium verzegeling en een plastic afneemdop, in verpakkingen van één injectieflacon.

5 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Voor gereconstitueerde en verdunde oplossingen zie Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B); het moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van patiënten met kanker. Tafasitamab is een ziekenhuisinfuus en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, als levering in de koudeketen bij 2–8 °C.