Tafasitamab

Tafasitamab ist ein humanisierter, CD19-spezifischer monoklonaler Antikörper der Subklasse Immunglobulin G (IgG), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Seine Fc-Region ist so modifiziert, dass die Immuneffektoraktivität gegen B-Zellen verstärkt wird.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: CD19, ein Antigen, das auf der Oberfläche von Prä-B-Lymphozyten und reifen B-Lymphozyten exprimiert wird.
• B-Zell-Lyse: Nach der Bindung an CD19 bewirkt Tafasitamab eine B-Zell-Lyse, indem es Immuneffektorzellen wie natürliche Killerzellen, γδ-T-Zellen und Phagozyten einbezieht und direkten Zelltod (Apoptose) auslöst.
• Fc-Verstärkung: Die Fc-Modifikation erhöht die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose.
• B-Zell-Depletion: Zirkulierende B-Zellen nehmen rasch ab. Beim rezidivierten oder refraktären DLBCL erreichte die Reduktion gegenüber dem Ausgangswert nach acht Tagen 97 % und innerhalb von 16 Wochen etwa 100 % (Median). Beim follikulären Lymphom waren zirkulierende B-Zellen bei Patienten, die zu Beginn nachweisbare Zellen hatten, an Tag 8 nicht mehr nachweisbar und blieben während der Behandlung depletiert. Die Depletion im Blut korreliert nicht direkt mit der Depletion in soliden Organen oder malignen Absiedelungen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik wurde durch eine Populationsanalyse beschrieben.

• Exposition: Die mittleren Serum-Talspiegel betrugen 178,4 (± 66) μg/ml während der wöchentlichen Infusionen von 12 mg/kg in den Zyklen 1 bis 3 und 163,2 (± 74,3) μg/ml bei der Gabe alle 14 Tage in den Zyklen 4 bis 6. Die mittlere maximale Serumkonzentration betrug 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Verteilung: Das gesamte Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 7,11 l.
• Metabolismus: Der genaue Abbauweg wurde nicht charakterisiert. Als humaner IgG-Antikörper wird Tafasitamab voraussichtlich über dieselben katabolen Wege wie endogenes IgG in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Die Clearance betrug 0,44 l/Tag und die terminale Halbwertszeit 13,4 Tage. Bei Langzeitbeobachtung sank die Clearance nach zwei Jahren auf 0,29 l/Tag.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Tumorgröße, Krankheitstyp, B-Zell- oder Lymphozytenzahlen, Anti-Drug-Antikörper, Laktatdehydrogenase und Serumalbumin hatten keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. Der Einfluss von Rasse und ethnischer Zugehörigkeit ist unbekannt.

• Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL: in Kombination mit Lenalidomid, gefolgt von einer Tafasitamab-Monotherapie, bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht geeignet sind.
• Rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom (FL): in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab, bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (Grad 1–3a) nach mindestens einer systemischen Therapielinie.

• Überempfindlichkeit gegen Tafasitamab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Beim DLBCL (Studie L-MIND, 81 Patienten, die Tafasitamab mit Lenalidomid erhielten) waren die häufigsten Reaktionen Infektionen (73 %), Neutropenie (51 %), Asthenie (40 %), Anämie (36 %), Diarrhö (36 %), Thrombozytopenie (31 %), Husten (26 %), periphere Ödeme (24 %), Fieber (24 %) und verminderter Appetit (22 %). Schwerwiegende Reaktionen waren hauptsächlich Infektionen (26 %, darunter Pneumonie 7 %) und febrile Neutropenie (6 %). Tafasitamab wurde bei 15 % der Patienten wegen einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt.

Beim follikulären Lymphom (Studie inMIND, 327 Patienten, die Tafasitamab mit Rituximab und Lenalidomid erhielten) waren die häufigsten Reaktionen Infektionen (68 %, darunter virale 41 % und bakterielle 27 %), Neutropenie (57 %), Hautausschlag (36,4 %), Asthenie (34,9 %), Fieber (19 %), Thrombozytopenie (17 %), Anämie (17 %), infusionsbedingte Reaktion (15,9 %), Pruritus (15,6 %) und Kopfschmerzen (10,4 %). Schwerwiegende Reaktionen waren hauptsächlich Infektionen (26 %), febrile Neutropenie (2,8 %), akute Nierenschädigung (2,8 %) und Fieber (1,8 %). Tafasitamab wurde bei 11,6 % der Patienten dauerhaft abgesetzt.

Die nachstehenden Häufigkeiten beruhen auf den Raten aller unerwünschten Ereignisse unabhängig von der Ursache, sodass einige Ereignisse andere Ursachen haben können, etwa die Erkrankung oder andere Arzneimittel.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (bakteriell, viral und mykotisch, darunter Pneumonie, Bronchitis und Harnwegsinfektion sowie opportunistische Infektionen mit tödlichem Ausgang), Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Asthenie, Fieber. Beim DLBCL außerdem febrile Neutropenie, Leukopenie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Husten, Erbrechen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe und periphere Ödeme. Beim follikulären Lymphom außerdem Kopfschmerzen, Pruritus und infusionsbedingte Reaktion.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis (einschließlich neutropenischer Sepsis), erhöhte Transaminasen. Beim DLBCL außerdem Basalzellkarzinom, Lymphopenie, Hypogammaglobulinämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie, Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, verstopfte Nase, Hyperbilirubinämie, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Pruritus, Alopezie, Erythem, Hyperhidrose, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Skelettmuskelschmerzen, erhöhtes Kreatinin im Blut, Schleimhautentzündung, Gewichtsabnahme, erhöhtes C-reaktives Protein und infusionsbedingte Reaktion. Beim follikulären Lymphom außerdem Bronchitis, febrile Neutropenie, Leukopenie und Schüttelfrost.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorlysesyndrom (follikuläres Lymphom).

Eine Myelosuppression (Neutropenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie oder Anämie) trat bei etwa 63–65 % der Patienten auf und führte bei etwa 41–43 % zur Unterbrechung von Tafasitamab. Infusionsbedingte Reaktionen sind im ersten Zyklus am häufigsten (zu den Symptomen gehören Schüttelfrost, Flush, Dyspnoe, Hypertonie und Hautausschlag). Es traten tödliche Infektionen auf, darunter COVID-19 und Sepsis in der Studie zum follikulären Lymphom. Unter der Kombinationstherapie wurde über progressive multifokale Leukoenzephalopathie berichtet.

• Wechselwirkungsstudien: Mit Tafasitamab wurden keine durchgeführt.
• Kombinationspartner: Für Lenalidomid und Rituximab, einschließlich der prophylaktischen antithrombotischen Arzneimittel unter Lenalidomid, siehe deren eigene Fachinformationen.
• Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen (Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien): Wegen der Thrombozytopenie sollte erwogen werden, sie abzusetzen.
• Lebendimpfstoffe: Während der Tafasitamab-Therapie nicht empfohlen; ihre Sicherheit nach der Therapie wurde nicht untersucht.

Minjuvi muss von einer in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Es wird nach Rekonstitution und Verdünnung intravenös infundiert. Es darf nicht als intravenöse Druckinjektion oder Bolusinjektion und nicht über dieselbe Infusionsleitung wie andere Arzneimittel gegeben werden.

Prämedikation

Eine Prämedikation zur Verringerung des Risikos infusionsbedingter Reaktionen wird 30 Minuten bis 2 Stunden vor der Infusion gegeben. Bei späteren Infusionen ist sie optional, wenn während der ersten 3 Infusionen keine infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind. Sie kann ein Antipyretikum (zum Beispiel Paracetamol), einen H1-Blocker (zum Beispiel Diphenhydramin), einen H2-Blocker (zum Beispiel Cimetidin) und/oder ein Glukokortikosteroid (zum Beispiel Methylprednisolon) umfassen. Nach einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 1 bis 3 wird die Prämedikation vor jeder weiteren Infusion gegeben.

Empfohlene Dosis

Die Dosis beträgt 12 mg pro kg Körpergewicht als intravenöse Infusion in 28-Tage-Zyklen.

• Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL: Zyklus 1, Infusionen an den Tagen 1, 4, 8, 15 und 22; Zyklen 2 und 3, Tage 1, 8, 15 und 22; ab Zyklus 4 bis zur Krankheitsprogression, Tage 1 und 15. Die Patienten nehmen Lenalidomid-Kapseln selbst ein, beginnend mit 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes Zyklus (angepasst gemäß der Fachinformation von Lenalidomid). Die Kombination wird über bis zu zwölf Zyklen gegeben; danach wird Lenalidomid abgesetzt und Tafasitamab wird allein an den Tagen 1 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom: Zyklen 1 bis 3, Infusionen an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Zyklen 4 bis 12, Tage 1 und 15. Rituximab 375 mg/m² wird an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 sowie an Tag 1 der Zyklen 2 bis 5 intravenös gegeben und nach fünf Zyklen beendet. Lenalidomid wird mit 20 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus eingenommen (angepasst gemäß der Fachinformation von Lenalidomid). Tafasitamab und Lenalidomid werden nach höchstens zwölf Zyklen beendet.

Infusionsgeschwindigkeit

Bei der ersten Infusion von Zyklus 1 beträgt die Geschwindigkeit in den ersten 30 Minuten 70 ml/Std. und wird dann so gesteigert, dass die Infusion innerhalb von 2,5 Stunden abgeschlossen ist. Alle späteren Infusionen werden über 1,5 bis 2 Stunden gegeben.

Dosisanpassungen

• Infusionsbedingte Reaktion, Grad 2: Die Infusion unterbrechen und die Symptome behandeln. Sobald sie abgeklungen sind oder auf Grad 1 zurückgehen, mit höchstens 50 % der Geschwindigkeit fortsetzen, bei der die Reaktion auftrat; wenn innerhalb von 1 Stunde keine weitere Reaktion auftritt und die Vitalzeichen stabil sind, kann die Geschwindigkeit je nach Verträglichkeit alle 30 Minuten bis zu der Geschwindigkeit gesteigert werden, bei der die Reaktion auftrat.
• Grad 3: Unterbrechen und behandeln. Sobald die Reaktion Grad 1 hat oder abgeklungen ist, mit höchstens 25 % dieser Geschwindigkeit fortsetzen; wenn innerhalb von 1 Stunde keine weitere Reaktion auftritt und die Vitalzeichen stabil sind, kann die Geschwindigkeit alle 30 Minuten bis auf höchstens 50 % dieser Geschwindigkeit gesteigert werden. Wenn die Reaktion erneut auftritt, die Infusion sofort beenden.
• Grad 4: Die Infusion sofort beenden und Tafasitamab dauerhaft absetzen.
• Thrombozyten unter 50.000/µl: Tafasitamab und Lenalidomid aussetzen und das Blutbild wöchentlich kontrollieren, bis die Thrombozyten 50.000/µl oder höher sind. Tafasitamab in derselben Dosis und Lenalidomid in reduzierter Dosis wieder aufnehmen.
• Neutrophile unter 1.000/µl über mindestens 7 Tage, unter 1.000/µl bei einer Temperatur von 38 °C oder höher oder unter 500/µl: Beide aussetzen und das Blutbild wöchentlich kontrollieren, bis die Neutrophilen 1.000/µl oder höher sind. Tafasitamab in derselben Dosis und Lenalidomid in reduzierter Dosis wieder aufnehmen.

Für Dosisänderungen von Lenalidomid gilt die Fachinformation von Lenalidomid.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung liegen keine Daten für Dosierungsempfehlungen vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter Funktionsstörung; bei mäßiger oder schwerer Funktionsstörung liegen keine Daten vor.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen ist nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen Name und Chargennummer des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Diese werden bei der ersten Infusion häufiger berichtet. Die Patienten werden während der Infusion engmaschig überwacht und sollten sich an ihre medizinische Fachkraft wenden, wenn innerhalb von 24 Stunden Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag oder Atemprobleme auftreten. Vor Beginn wird eine Prämedikation gegeben, und die Infusion wird je nach Schweregrad unterbrochen oder beendet.

Myelosuppression, Neutropenie und Thrombozytopenie

Es können schwerwiegende oder schwere Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Das große Blutbild wird während der gesamten Behandlung und vor jedem Zyklus kontrolliert, und Infusionen werden wie in den Regeln zur Dosisanpassung ausgesetzt. Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren sollten erwogen werden, insbesondere bei Neutropenie vom Grad 3 oder 4. Die Patienten sollten Blutergüsse oder Blutungen sofort melden.

Infektionen

Es sind tödliche und schwerwiegende Infektionen aufgetreten, auch opportunistische Infektionen. Tafasitamab sollte einem Patienten mit einer aktiven Infektion nur gegeben werden, wenn die Infektion angemessen behandelt und gut kontrolliert ist. Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen können ein höheres Risiko haben. Die Patienten sollten sich an ihre medizinische Fachkraft wenden, wenn Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion (Schüttelfrost, Husten, Schmerzen beim Wasserlassen) auftreten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Unter der Kombinationstherapie wurde über PML berichtet. Die Patienten werden auf neue oder sich verschlechternde neurologische Anzeichen überwacht, etwa veränderten Geisteszustand, Gedächtnisverlust, Sprachstörung, motorische Defizite (Schwäche einer Körperseite oder einer Gliedmaße), Gliedmaßen- oder Gangataxie sowie Sehstörungen wie Hemianopsie und Diplopie. Bei Verdacht auf PML wird die Dosierung sofort ausgesetzt und die Überweisung an einen Neurologen erwogen; die Diagnose kann eine MRT und eine Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA umfassen. Bei bestätigter PML muss Tafasitamab dauerhaft abgesetzt werden.

Tumorlysesyndrom

Patienten mit hoher Tumorlast und rasch proliferierendem Tumor haben ein höheres Risiko. Vor der Behandlung werden geeignete Maßnahmen oder eine Prophylaxe gemäß den lokalen Leitlinien ergriffen, und die Patienten werden engmaschig überwacht.

CD19-negative oder CD20-negative Erkrankung

Es liegen keine Daten für Patienten mit CD19-negativem oder CD20-negativem follikulärem Lymphom vor, die mit Tafasitamab, Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden, und sie profitieren möglicherweise weniger. Die möglichen Risiken und der mögliche Nutzen sollten abgewogen werden.

Impfungen

Die Sicherheit einer Impfung mit Lebendimpfstoffen nach Tafasitamab wurde nicht untersucht, und Lebendimpfstoffe werden während der Behandlung nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Tafasitamab mit Lenalidomid darf bei weiblichen Patienten nicht begonnen werden, sofern eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und keine Daten bei schwangeren Frauen vor. IgG passiert die Plazenta, sodass Tafasitamab beim Fötus eine B-Zell-Depletion verursachen kann. Nach einer Exposition in der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf eine B-Zell-Depletion überwacht werden, und die Impfung mit Lebendviren sollte erst erfolgen, wenn sich die B-Zell-Zahl des Säuglings erholt hat. Tafasitamab wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Lenalidomid kann embryo-fetale Schäden verursachen und ist in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, sofern nicht alle Bedingungen seines Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tafasitamab in die Muttermilch übergeht, mütterliches IgG tut dies jedoch, sodass ein Risiko nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt; siehe Fachinformation.

Natrium und Polysorbat 20

Jede Durchstechflasche enthält 7,4 mg Natrium und 1,0 mg Polysorbat 20. Fünf Durchstechflaschen (die Dosis eines Patienten mit 83 kg Körpergewicht) enthalten 37,0 mg Natrium, entsprechend 1,85 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Zufuhr von 2 g für einen Erwachsenen, und 5,0 mg Polysorbat 20, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Minjuvi hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Müdigkeit berichtet, die berücksichtigt werden sollte.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton lagern, um sie vor Licht zu schützen. Minjuvi ist ein gekühltes Produkt und benötigt eine lückenlose Kühlkette bei 2–8 °C, bis es im Krankenhaus für die Infusion zubereitet wird.

Nach der Rekonstitution (vor der Verdünnung) wurde die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung für bis zu 30 Tage bei 2–8 °C oder bis zu 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen; nicht einfrieren oder schütteln. Die verdünnte Infusionslösung hat sich für höchstens 14 Tage bei 2–8 °C, gefolgt von bis zu 24 Stunden bei bis zu 25 °C, als stabil erwiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Einzelheiten siehe Fachinformation, Abschnitt 6.3.

Es wird als 200-mg-Pulver in einer klaren Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit Butylkautschukstopfen, Aluminiumbördelkappe und Kunststoff-Flip-off-Kappe in Packungen mit einer Durchstechflasche geliefert.

5 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Für rekonstituierte und verdünnte Lösungen siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B); es muss von einer in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen medizinischen Fachkraft verabreicht werden. Tafasitamab ist eine Krankenhausinfusion und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, als Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.