Tafasitamab

Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal humanizado específico contra CD19, de la subclase de inmunoglobulina G (IgG), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Su región Fc está modificada para reforzar la actividad efectora inmunitaria contra las células B.

Mecanismo de acción

• Diana: CD19, un antígeno expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros.
• Lisis de células B: tras unirse a CD19, tafasitamab provoca la lisis de las células B al reclutar células efectoras inmunitarias como los linfocitos citolíticos naturales, los linfocitos T γδ y los fagocitos, y al inducir la muerte celular directa (apoptosis).
• Potenciación de Fc: la modificación de Fc aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos.
• Depleción de células B: las células B circulantes disminuyen con rapidez. En el LDCBG en recaída o refractario, la reducción respecto al valor basal alcanzó el 97 % a los ocho días y alrededor del 100 % (mediana) en 16 semanas. En el linfoma folicular, las células B circulantes dejaron de ser detectables el día 8 en los pacientes que tenían células detectables al inicio, y se mantuvieron agotadas durante el tratamiento. La depleción en la sangre no se correlaciona directamente con la depleción en los órganos sólidos ni en los depósitos malignos.

Farmacocinética

La farmacocinética se describió mediante un análisis poblacional.

• Exposición: las concentraciones séricas valle medias fueron de 178,4 (± 66) μg/ml durante las perfusiones semanales de 12 mg/kg en los ciclos 1 a 3 y de 163,2 (± 74,3) μg/ml durante la administración cada 14 días en los ciclos 4 a 6. La concentración sérica máxima media fue de 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Distribución: el volumen de distribución total en estado estacionario es de 7,11 l.
• Metabolismo: no se ha caracterizado la vía exacta. Al ser un anticuerpo IgG humano, se espera que tafasitamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por las mismas vías catabólicas que la IgG endógena.
• Eliminación: el aclaramiento fue de 0,44 l/día y la semivida terminal de 13,4 días. En la observación a largo plazo, el aclaramiento descendió a 0,29 l/día a los dos años.
• Poblaciones especiales: la edad, el peso corporal, el sexo, el tamaño del tumor, el tipo de enfermedad, los recuentos de células B o de linfocitos, los anticuerpos antifármaco, la lactato deshidrogenasa y la albúmina sérica no tuvieron un efecto relevante sobre la farmacocinética. Se desconoce la influencia de la raza y la etnia.

• LDCBG en recaída o refractario: en combinación con lenalidomida, seguida de tafasitamab en monoterapia, en adultos con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario que no son candidatos a un trasplante autólogo de células madre (ASCT).
• Linfoma folicular (LF) en recaída o refractario: en combinación con lenalidomida y rituximab, en adultos con linfoma folicular (grado 1–3a) en recaída o refractario tras al menos una línea de tratamiento sistémico.

• Hipersensibilidad a tafasitamab o a alguno de los excipientes.

En el LDCBG (estudio L-MIND, 81 pacientes tratados con tafasitamab y lenalidomida), las reacciones más frecuentes fueron infecciones (73 %), neutropenia (51 %), astenia (40 %), anemia (36 %), diarrea (36 %), trombocitopenia (31 %), tos (26 %), edema periférico (24 %), pirexia (24 %) y disminución del apetito (22 %). Las reacciones graves fueron principalmente infecciones (26 %, incluida la neumonía, 7 %) y neutropenia febril (6 %). Tafasitamab se suspendió de forma permanente por una reacción adversa en el 15 % de los pacientes.

En el linfoma folicular (estudio inMIND, 327 pacientes tratados con tafasitamab, rituximab y lenalidomida), las reacciones más frecuentes fueron infecciones (68 %, incluidas las víricas, 41 %, y las bacterianas, 27 %), neutropenia (57 %), erupción cutánea (36,4 %), astenia (34,9 %), pirexia (19 %), trombocitopenia (17 %), anemia (17 %), reacción relacionada con la perfusión (15,9 %), prurito (15,6 %) y cefalea (10,4 %). Las reacciones graves fueron principalmente infecciones (26 %), neutropenia febril (2,8 %), lesión renal aguda (2,8 %) y pirexia (1,8 %). Tafasitamab se suspendió de forma permanente en el 11,6 % de los pacientes.

Las frecuencias que se indican a continuación se basan en las tasas de acontecimientos adversos de cualquier causa, por lo que algunos acontecimientos pueden tener otras causas, como la enfermedad u otros medicamentos.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas, incluidas neumonía, bronquitis e infección de las vías urinarias, e infecciones oportunistas con desenlace mortal), neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, astenia, pirexia. En el LDCBG también neutropenia febril, leucopenia, hipopotasemia, disminución del apetito, disnea, tos, vómitos, náuseas, dolor de espalda, espasmos musculares y edema periférico. En el linfoma folicular también cefalea, prurito y reacción relacionada con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (incluida la sepsis neutropénica), aumento de las transaminasas. En el LDCBG también carcinoma basocelular, linfopenia, hipogammaglobulinemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, cefalea, parestesia, disgeusia, exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, congestión nasal, hiperbilirrubinemia, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, prurito, alopecia, eritema, hiperhidrosis, artralgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, aumento de la creatinina en sangre, inflamación de las mucosas, disminución de peso, aumento de la proteína C reactiva y reacción relacionada con la perfusión. En el linfoma folicular también bronquitis, neutropenia febril, leucopenia y escalofríos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de lisis tumoral (linfoma folicular).

La mielosupresión (neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) se produjo en aproximadamente el 63–65 % de los pacientes y condujo a la interrupción de tafasitamab en aproximadamente el 41–43 %. Las reacciones relacionadas con la perfusión son más frecuentes en el primer ciclo (los síntomas incluyen escalofríos, rubefacción, disnea, hipertensión y erupción cutánea). Se produjeron infecciones mortales, incluidas COVID-19 y sepsis en el estudio del linfoma folicular. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva con el tratamiento combinado.

• Estudios de interacciones: no se ha realizado ninguno con tafasitamab.
• Fármacos de la combinación: para lenalidomida y rituximab, incluidos los medicamentos antitrombóticos profilácticos con lenalidomida, véanse sus propias fichas técnicas.
• Medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes): debe considerarse suspenderlos debido a la trombocitopenia.
• Vacunas vivas: no se recomiendan durante el tratamiento con tafasitamab; su seguridad tras el tratamiento no se ha investigado.

Minjuvi debe ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Se administra en perfusión intravenosa tras su reconstitución y dilución. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo, ni por la misma línea de perfusión que otros medicamentos.

Premedicación

Se administra una premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión entre 30 minutos y 2 horas antes de la perfusión. Es opcional en las perfusiones posteriores si no se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión durante las 3 primeras perfusiones. Puede incluir un antipirético (por ejemplo, paracetamol), un bloqueante H1 (por ejemplo, difenhidramina), un bloqueante H2 (por ejemplo, cimetidina) y/o un glucocorticosteroide (por ejemplo, metilprednisolona). Tras una reacción relacionada con la perfusión de grado 1 a 3, se administra premedicación antes de cada perfusión posterior.

Dosis recomendada

La dosis es de 12 mg por kg de peso corporal en perfusión intravenosa, en ciclos de 28 días.

• LDCBG en recaída o refractario: ciclo 1, perfusiones los días 1, 4, 8, 15 y 22; ciclos 2 y 3, días 1, 8, 15 y 22; desde el ciclo 4 hasta la progresión de la enfermedad, días 1 y 15. Los pacientes toman ellos mismos las cápsulas de lenalidomida, comenzando con 25 mg al día los días 1 a 21 de cada ciclo (ajustados según la ficha técnica de lenalidomida). La combinación se administra durante un máximo de doce ciclos; después se suspende lenalidomida y tafasitamab continúa en solitario los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
• Linfoma folicular en recaída o refractario: ciclos 1 a 3, perfusiones los días 1, 8, 15 y 22; ciclos 4 a 12, días 1 y 15. Rituximab 375 mg/m² se administra por vía intravenosa los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 2 a 5, y se suspende tras cinco ciclos. Lenalidomida se toma a 20 mg al día los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días (ajustados según la ficha técnica de lenalidomida). Tafasitamab y lenalidomida se suspenden tras un máximo de doce ciclos.

Velocidad de perfusión

En la primera perfusión del ciclo 1, la velocidad es de 70 ml/h durante los primeros 30 minutos y después se aumenta para que la perfusión se complete en 2,5 horas. Todas las perfusiones posteriores se administran en 1,5 a 2 horas.

Modificaciones de la dosis

• Reacción relacionada con la perfusión, grado 2: interrumpir la perfusión y tratar los síntomas. Una vez que se resuelvan o disminuyan a grado 1, reanudar a no más del 50 % de la velocidad a la que se produjo la reacción; si no hay otra reacción en 1 hora y las constantes vitales son estables, la velocidad puede aumentarse cada 30 minutos según la tolerancia, hasta la velocidad a la que se produjo la reacción.
• Grado 3: interrumpir y tratar. Cuando la reacción sea de grado 1 o se haya resuelto, reanudar a no más del 25 % de esa velocidad; si no se produce otra reacción en 1 hora y las constantes vitales son estables, la velocidad puede aumentarse cada 30 minutos hasta un máximo del 50 % de esa velocidad. Si la reacción reaparece, detener la perfusión de inmediato.
• Grado 4: detener la perfusión de inmediato e interrumpir tafasitamab de forma permanente.
• Plaquetas por debajo de 50.000/µl: suspender tafasitamab y lenalidomida y controlar el hemograma semanalmente hasta que las plaquetas sean de 50.000/µl o más. Reanudar tafasitamab a la misma dosis y lenalidomida a una dosis reducida.
• Neutrófilos por debajo de 1.000/µl durante al menos 7 días, por debajo de 1.000/µl con una temperatura de 38 °C o superior, o por debajo de 500/µl: suspender ambos y controlar el hemograma semanalmente hasta que los neutrófilos sean de 1.000/µl o más. Reanudar tafasitamab a la misma dosis y lenalidomida a una dosis reducida.

Para los cambios de dosis de lenalidomida, se aplica la ficha técnica de lenalidomida.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años o más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia grave para establecer recomendaciones de dosificación.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve; no hay datos en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se notifican con más frecuencia con la primera perfusión. Los pacientes se vigilan estrechamente durante la perfusión y deben ponerse en contacto con su profesional sanitario si presentan fiebre, escalofríos, erupción cutánea o problemas respiratorios en las 24 horas siguientes. Se administra premedicación antes de empezar, y la perfusión se interrumpe o se suspende según la gravedad.

Mielosupresión, neutropenia y trombocitopenia

Pueden producirse neutropenia, trombocitopenia y anemia graves o intensas. Se controla el hemograma completo durante todo el tratamiento y antes de cada ciclo, y las perfusiones se suspenden según las reglas de modificación de la dosis. Deben considerarse los factores estimulantes de colonias de granulocitos, especialmente en la neutropenia de grado 3 o 4. Los pacientes deben notificar de inmediato cualquier hematoma o hemorragia.

Infecciones

Se han producido infecciones mortales y graves, incluidas infecciones oportunistas. Tafasitamab solo debe administrarse a un paciente con una infección activa si la infección se trata de forma adecuada y está bien controlada. Los pacientes con infecciones recurrentes o crónicas pueden tener un mayor riesgo. Los pacientes deben ponerse en contacto con su profesional sanitario si aparecen fiebre u otros signos de infección (escalofríos, tos, dolor al orinar).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado LMP con el tratamiento combinado. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos neurológicos nuevos o que empeoran, como alteración del estado mental, pérdida de memoria, trastorno del habla, déficits motores (debilidad de un lado del cuerpo o de una extremidad), ataxia de las extremidades o de la marcha y problemas visuales como hemianopsia y diplopía. Si se sospecha LMP, se suspende inmediatamente la administración y se considera la derivación a un neurólogo; el diagnóstico puede incluir resonancia magnética y análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC. Si se confirma la LMP, tafasitamab debe interrumpirse de forma permanente.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con una carga tumoral elevada y un tumor de proliferación rápida tienen un mayor riesgo. Antes del tratamiento se adoptan medidas adecuadas o profilaxis según las directrices locales, y se vigila estrechamente a los pacientes.

Enfermedad con CD19 negativo o CD20 negativo

No hay datos en pacientes con linfoma folicular CD19 negativo o CD20 negativo tratados con tafasitamab, lenalidomida y rituximab, y es posible que obtengan un menor beneficio. Deben considerarse los posibles riesgos y beneficios.

Vacunaciones

No se ha investigado la seguridad de la vacunación con vacunas vivas después de tafasitamab, y no se recomiendan las vacunas vivas durante el tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: tafasitamab con lenalidomida no debe iniciarse en pacientes de sexo femenino a menos que se haya descartado el embarazo.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de su finalización.
• Embarazo: no hay estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo ni datos en mujeres embarazadas. La IgG atraviesa la placenta, por lo que tafasitamab puede causar depleción de células B en el feto. Tras la exposición durante el embarazo, debe vigilarse a los recién nacidos por si presentan depleción de células B, y la vacunación con virus vivos debe esperar hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante. No se recomienda tafasitamab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Lenalidomida puede causar daño embriofetal y está contraindicada en el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones de su programa de prevención del embarazo.
• Lactancia: se desconoce si tafasitamab pasa a la leche materna, pero la IgG materna sí lo hace, por lo que no puede excluirse un riesgo. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios específicos; véase la ficha técnica.

Sodio y polisorbato 20

Cada vial contiene 7,4 mg de sodio y 1,0 mg de polisorbato 20. Cinco viales (la dosis de un paciente que pesa 83 kg) contienen 37,0 mg de sodio, equivalentes al 1,85 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g para un adulto, y 5,0 mg de polisorbato 20, que puede causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Minjuvi tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, que debe tenerse en cuenta.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. Minjuvi es un producto refrigerado y necesita una cadena de frío ininterrumpida a 2–8 °C hasta que se prepara para la perfusión en el hospital.

Tras la reconstitución (antes de la dilución), se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante hasta 30 días a 2–8 °C o hasta 24 horas a 25 °C; no congelar ni agitar. La solución diluida para perfusión ha mostrado estabilidad durante un máximo de 14 días a 2–8 °C seguidos de hasta 24 horas a un máximo de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe usarse inmediatamente; si no, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederían las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Para más detalles, véase la sección 6.3 de la ficha técnica.

Se suministra como polvo de 200 mg en un vial de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma butilo, sello de aluminio y tapa de plástico de apertura fácil, en envases de un vial.

5 años para el vial sin abrir. Para las soluciones reconstituidas y diluidas, véase Condiciones de conservación.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B); debe administrarlo un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Tafasitamab es una perfusión hospitalaria, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, como entrega en cadena de frío a 2–8 °C.