Tafasitamab

Tafasitamab è un anticorpo monoclonale umanizzato specifico per CD19, della sottoclasse delle immunoglobuline G (IgG), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. La sua regione Fc è modificata per potenziare l’attività effettrice immunitaria contro le cellule B.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: CD19, un antigene espresso sulla superficie dei linfociti pre-B e B maturi.
• Lisi delle cellule B: dopo il legame a CD19, tafasitamab provoca la lisi delle cellule B reclutando cellule effettrici immunitarie come le cellule natural killer, le cellule T γδ e i fagociti, e inducendo la morte cellulare diretta (apoptosi).
• Potenziamento di Fc: la modifica di Fc aumenta la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente.
• Deplezione delle cellule B: le cellule B circolanti diminuiscono rapidamente. Nel DLBCL recidivante o refrattario la riduzione rispetto al basale ha raggiunto il 97% dopo otto giorni e circa il 100% (mediana) entro 16 settimane. Nel linfoma follicolare le cellule B circolanti sono diventate non rilevabili entro il giorno 8 nei pazienti che avevano cellule rilevabili all’inizio, e sono rimaste deplete durante il trattamento. La deplezione nel sangue non è direttamente correlata alla deplezione negli organi solidi o nei depositi maligni.

Farmacocinetica

La farmacocinetica è stata descritta mediante un’analisi di popolazione.

• Esposizione: le concentrazioni sieriche minime medie erano 178,4 (± 66) μg/ml durante le infusioni settimanali di 12 mg/kg nei cicli da 1 a 3 e 163,2 (± 74,3) μg/ml durante la somministrazione ogni 14 giorni nei cicli da 4 a 6. La concentrazione sierica massima media era 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Distribuzione: il volume di distribuzione totale allo stato stazionario è 7,11 l.
• Metabolismo: la via esatta non è stata caratterizzata. Come anticorpo IgG umano, si prevede che tafasitamab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi dalle stesse vie cataboliche delle IgG endogene.
• Eliminazione: la clearance era 0,44 l/giorno e l’emivita terminale 13,4 giorni. Nell’osservazione a lungo termine la clearance è scesa a 0,29 l/giorno dopo due anni.
• Popolazioni speciali: età, peso corporeo, sesso, dimensioni del tumore, tipo di malattia, conta delle cellule B o dei linfociti, anticorpi anti-farmaco, lattato deidrogenasi e albumina sierica non hanno avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica. L’influenza di razza ed etnia non è nota.

• DLBCL recidivante o refrattario: in associazione a lenalidomide, seguito da tafasitamab in monoterapia, negli adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
• Linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario: in associazione a lenalidomide e rituximab, negli adulti con linfoma follicolare (grado 1–3a) recidivante o refrattario dopo almeno una linea di terapia sistemica.

• Ipersensibilità a tafasitamab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nel DLBCL (studio L-MIND, 81 pazienti trattati con tafasitamab e lenalidomide), le reazioni più comuni sono state infezioni (73%), neutropenia (51%), astenia (40%), anemia (36%), diarrea (36%), trombocitopenia (31%), tosse (26%), edema periferico (24%), piressia (24%) e appetito ridotto (22%). Le reazioni gravi sono state principalmente infezioni (26%, inclusa polmonite 7%) e neutropenia febbrile (6%). Tafasitamab è stato interrotto definitivamente per una reazione avversa nel 15% dei pazienti.

Nel linfoma follicolare (studio inMIND, 327 pazienti trattati con tafasitamab, rituximab e lenalidomide), le reazioni più comuni sono state infezioni (68%, comprese virali 41% e batteriche 27%), neutropenia (57%), eruzione cutanea (36,4%), astenia (34,9%), piressia (19%), trombocitopenia (17%), anemia (17%), reazione correlata all’infusione (15,9%), prurito (15,6%) e cefalea (10,4%). Le reazioni gravi sono state principalmente infezioni (26%), neutropenia febbrile (2,8%), lesione renale acuta (2,8%) e piressia (1,8%). Tafasitamab è stato interrotto definitivamente nell’11,6% dei pazienti.

Le frequenze riportate di seguito si basano sui tassi di eventi avversi di qualsiasi causa, pertanto alcuni eventi possono avere altre cause, come la malattia o altri medicinali.

Molto comuni (≥1/10): infezioni (batteriche, virali e fungine, comprese polmonite, bronchite e infezione delle vie urinarie, e infezioni opportunistiche con esito fatale), neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarrea, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, astenia, piressia. Nel DLBCL anche neutropenia febbrile, leucopenia, ipopotassiemia, appetito ridotto, dispnea, tosse, vomito, nausea, dolore dorsale, spasmi muscolari ed edema periferico. Nel linfoma follicolare anche cefalea, prurito e reazione correlata all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi (compresa sepsi neutropenica), aumento delle transaminasi. Nel DLBCL anche carcinoma basocellulare, linfopenia, ipogammaglobulinemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, cefalea, parestesia, disgeusia, esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, congestione nasale, iperbilirubinemia, aumento della gamma-glutamiltransferasi, prurito, alopecia, eritema, iperidrosi, artralgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, aumento della creatinina ematica, infiammazione della mucosa, diminuzione del peso, aumento della proteina C-reattiva e reazione correlata all’infusione. Nel linfoma follicolare anche bronchite, neutropenia febbrile, leucopenia e brividi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale (linfoma follicolare).

La mielosoppressione (neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) si è verificata in circa il 63–65% dei pazienti e ha portato all’interruzione di tafasitamab in circa il 41–43%. Le reazioni correlate all’infusione sono più frequenti nel primo ciclo (i sintomi comprendono brividi, vampate, dispnea, ipertensione ed eruzione cutanea). Si sono verificate infezioni fatali, tra cui COVID-19 e sepsi nello studio sul linfoma follicolare. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è stata segnalata con la terapia di associazione.

• Studi di interazione: non ne sono stati effettuati con tafasitamab.
• Partner dell’associazione: per lenalidomide e rituximab, compresi i medicinali antitrombotici profilattici con lenalidomide, vedere i rispettivi RCP.
• Medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento (inibitori piastrinici, anticoagulanti): si deve considerare di sospenderli a causa della trombocitopenia.
• Vaccini vivi: non raccomandati durante la terapia con tafasitamab; la loro sicurezza dopo la terapia non è stata studiata.

Minjuvi deve essere somministrato da un operatore sanitario esperto nel trattamento dei pazienti oncologici. Viene infuso per via endovenosa dopo ricostituzione e diluizione. Non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso, né attraverso la stessa linea di infusione di altri medicinali.

Premedicazione

Una premedicazione per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione viene somministrata da 30 minuti a 2 ore prima dell’infusione. È facoltativa per le infusioni successive se non si sono verificate reazioni correlate all’infusione durante le prime 3 infusioni. Può comprendere un antipiretico (ad esempio paracetamolo), un bloccante H1 (ad esempio difenidramina), un bloccante H2 (ad esempio cimetidina) e/o un glucocorticosteroide (ad esempio metilprednisolone). Dopo una reazione correlata all’infusione di grado da 1 a 3, la premedicazione viene somministrata prima di ogni infusione successiva.

Dose raccomandata

La dose è di 12 mg per kg di peso corporeo come infusione endovenosa, in cicli di 28 giorni.

• DLBCL recidivante o refrattario: ciclo 1, infusioni nei giorni 1, 4, 8, 15 e 22; cicli 2 e 3, giorni 1, 8, 15 e 22; dal ciclo 4 fino alla progressione della malattia, giorni 1 e 15. I pazienti assumono da soli le capsule di lenalidomide, iniziando con 25 mg al giorno nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo (adattati secondo l’RCP di lenalidomide). L’associazione viene somministrata fino a dodici cicli; poi lenalidomide viene interrotta e tafasitamab prosegue da solo nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• Linfoma follicolare recidivante o refrattario: cicli da 1 a 3, infusioni nei giorni 1, 8, 15 e 22; cicli da 4 a 12, giorni 1 e 15. Rituximab 375 mg/m² viene somministrato per via endovenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e nel giorno 1 dei cicli da 2 a 5, e viene interrotto dopo cinque cicli. Lenalidomide viene assunta a 20 mg al giorno nei giorni da 1 a 21 di ogni ciclo di 28 giorni (adattati secondo l’RCP di lenalidomide). Tafasitamab e lenalidomide vengono interrotti dopo un massimo di dodici cicli.

Velocità di infusione

Per la prima infusione del ciclo 1, la velocità è di 70 ml/h per i primi 30 minuti e viene poi aumentata in modo che l’infusione sia completata entro 2,5 ore. Tutte le infusioni successive vengono somministrate in un tempo da 1,5 a 2 ore.

Modifiche della dose

• Reazione correlata all’infusione, grado 2: interrompere l’infusione e trattare i sintomi. Una volta risolti o scesi a grado 1, riprendere a non più del 50% della velocità alla quale si è verificata la reazione; se non si verifica un’altra reazione entro 1 ora e i segni vitali sono stabili, la velocità può essere aumentata ogni 30 minuti in base alla tollerabilità, fino alla velocità alla quale si è verificata la reazione.
• Grado 3: interrompere e trattare. Quando la reazione è di grado 1 o risolta, riprendere a non più del 25% di tale velocità; se non si verifica un’altra reazione entro 1 ora e i segni vitali sono stabili, la velocità può essere aumentata ogni 30 minuti fino a un massimo del 50% di tale velocità. Se la reazione si ripresenta, interrompere immediatamente l’infusione.
• Grado 4: interrompere immediatamente l’infusione e sospendere definitivamente tafasitamab.
• Piastrine inferiori a 50.000/µl: sospendere tafasitamab e lenalidomide e controllare l’emocromo ogni settimana fino a quando le piastrine non raggiungono 50.000/µl o più. Riprendere tafasitamab alla stessa dose e lenalidomide a una dose ridotta.
• Neutrofili inferiori a 1.000/µl per almeno 7 giorni, inferiori a 1.000/µl con una temperatura di 38 °C o superiore, oppure inferiori a 500/µl: sospendere entrambi e controllare l’emocromo ogni settimana fino a quando i neutrofili non raggiungono 1.000/µl o più. Riprendere tafasitamab alla stessa dose e lenalidomide a una dose ridotta.

Per le modifiche della dose di lenalidomide si applica l’RCP di lenalidomide.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve o moderata; non vi sono dati nella compromissione grave per raccomandazioni posologiche.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve; non vi sono dati nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Reazioni correlate all’infusione

Vengono segnalate più spesso con la prima infusione. I pazienti vengono monitorati attentamente durante l’infusione e devono contattare il proprio operatore sanitario se compaiono febbre, brividi, eruzione cutanea o problemi respiratori entro 24 ore. La premedicazione viene somministrata prima dell’inizio e l’infusione viene interrotta o sospesa in base alla gravità.

Mielosoppressione, neutropenia e trombocitopenia

Possono verificarsi neutropenia, trombocitopenia e anemia gravi o severe. L’emocromo completo viene monitorato durante tutto il trattamento e prima di ogni ciclo, e le infusioni vengono sospese come previsto dalle regole di modifica della dose. Si devono considerare i fattori stimolanti le colonie di granulociti, soprattutto in caso di neutropenia di grado 3 o 4. I pazienti devono segnalare immediatamente lividi o sanguinamento.

Infezioni

Si sono verificate infezioni fatali e gravi, comprese infezioni opportunistiche. Tafasitamab deve essere somministrato a un paziente con un’infezione attiva solo se l’infezione è trattata in modo appropriato e ben controllata. I pazienti con infezioni ricorrenti o croniche possono avere un rischio più elevato. I pazienti devono contattare il proprio operatore sanitario se compaiono febbre o altri segni di infezione (brividi, tosse, dolore alla minzione).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La PML è stata segnalata con la terapia di associazione. I pazienti vengono monitorati per segni neurologici nuovi o in peggioramento, come alterazione dello stato mentale, perdita di memoria, disturbi del linguaggio, deficit motori (debolezza di un lato del corpo o di un arto), atassia degli arti o dell’andatura e problemi visivi come emianopsia e diplopia. In caso di sospetta PML, la somministrazione viene sospesa immediatamente e si considera l’invio a un neurologo; la diagnosi può comprendere la risonanza magnetica e l’analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC. Se la PML è confermata, tafasitamab deve essere interrotto definitivamente.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti con un elevato carico tumorale e un tumore a rapida proliferazione hanno un rischio più elevato. Prima del trattamento vengono adottate misure appropriate o la profilassi secondo le linee guida locali, e i pazienti sono monitorati attentamente.

Malattia CD19-negativa o CD20-negativa

Non vi sono dati nei pazienti con linfoma follicolare CD19-negativo o CD20-negativo trattati con tafasitamab, lenalidomide e rituximab, e questi pazienti potrebbero trarne minore beneficio. Si devono considerare i potenziali rischi e benefici.

Immunizzazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi dopo tafasitamab non è stata studiata e i vaccini vivi non sono raccomandati durante il trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: tafasitamab con lenalidomide non deve essere iniziato nelle pazienti di sesso femminile a meno che la gravidanza non sia stata esclusa.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non vi sono studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo né dati nelle donne in gravidanza. Le IgG attraversano la placenta, pertanto tafasitamab può causare deplezione delle cellule B nel feto. Dopo l’esposizione in gravidanza, i neonati devono essere monitorati per la deplezione delle cellule B e la vaccinazione con virus vivi deve attendere che la conta delle cellule B del lattante si sia ripristinata. Tafasitamab non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Lenalidomide può causare danni embrio-fetali ed è controindicata in gravidanza e nelle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del suo programma di prevenzione della gravidanza.
• Allattamento: non è noto se tafasitamab passi nel latte materno, ma le IgG materne vi passano, pertanto non si può escludere un rischio. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati effettuati studi specifici; vedere l’RCP.

Sodio e polisorbato 20

Ogni flaconcino contiene 7,4 mg di sodio e 1,0 mg di polisorbato 20. Cinque flaconcini (la dose di un paziente di 83 kg) contengono 37,0 mg di sodio, pari all’1,85% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g per un adulto, e 5,0 mg di polisorbato 20, che può causare reazioni allergiche.

Effetto sulla guida

Minjuvi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, di cui occorre tenere conto.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nell’imballaggio esterno per proteggerli dalla luce. Minjuvi è un prodotto refrigerato e richiede una catena del freddo ininterrotta a 2–8 °C fino a quando viene preparato per l’infusione in ospedale.

Dopo la ricostituzione (prima della diluizione), la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per un massimo di 30 giorni a 2–8 °C o fino a 24 ore a 25 °C; non congelare né agitare. La soluzione diluita per infusione ha mostrato stabilità per un massimo di 14 giorni a 2–8 °C seguiti da fino a 24 ore a una temperatura fino a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Per i dettagli vedere il paragrafo 6.3 dell’RCP.

È fornito come polvere da 200 mg in un flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma butilica, ghiera di alluminio e cappuccio di plastica a strappo, in confezioni da un flaconcino.

5 anni per il flaconcino integro. Per le soluzioni ricostituite e diluite vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), in regime di prescrizione medica limitativa (Allegato II B); deve essere somministrato da un operatore sanitario esperto nel trattamento dei pazienti oncologici. Tafasitamab è un’infusione ospedaliera, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, come consegna in catena del freddo a 2–8 °C.