Tafasytamab

Tafasytamab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla CD19, należącym do podklasy immunoglobulin G (IgG), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Jego fragment Fc jest zmodyfikowany tak, aby wzmocnić aktywność efektorową układu odpornościowego wobec komórek B.

Mechanizm działania

• Cel: CD19, antygen obecny na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B.
• Liza komórek B: po związaniu z CD19 tafasytamab powoduje lizę komórek B, angażując komórki efektorowe układu odpornościowego, takie jak komórki NK, limfocyty T γδ i fagocyty, oraz wywołując bezpośrednią śmierć komórek (apoptozę).
• Wzmocnienie Fc: modyfikacja Fc zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał oraz fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał.
• Zubożenie komórek B: krążące komórki B szybko zanikają. W nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej osiągnęło 97% po ośmiu dniach i około 100% (mediana) w ciągu 16 tygodni. W chłoniaku grudkowym krążące komórki B stawały się niewykrywalne do dnia 8. u pacjentów, u których na początku były wykrywalne, i pozostawały zubożone w trakcie leczenia. Zubożenie we krwi nie jest bezpośrednio skorelowane z zubożeniem w narządach litych lub w ogniskach nowotworowych.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę opisano za pomocą analizy populacyjnej.

• Ekspozycja: średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 178,4 (± 66) μg/ml podczas cotygodniowych infuzji 12 mg/kg w cyklach od 1 do 3 oraz 163,2 (± 74,3) μg/ml podczas podawania co 14 dni w cyklach od 4 do 6. Średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Dystrybucja: całkowita objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 7,11 l.
• Metabolizm: dokładna droga nie została scharakteryzowana. Jako ludzkie przeciwciało IgG tafasytamab ulega prawdopodobnie rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów tymi samymi szlakami katabolicznymi co endogenna IgG.
• Eliminacja: klirens wynosił 0,44 l/dobę, a końcowy okres półtrwania 13,4 dnia. W obserwacji długoterminowej klirens zmniejszył się do 0,29 l/dobę po dwóch latach.
• Specjalne populacje: wiek, masa ciała, płeć, wielkość guza, typ choroby, liczba komórek B lub limfocytów, przeciwciała przeciwlekowe, dehydrogenaza mleczanowa i albumina w surowicy nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę. Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego jest nieznany.

• Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL: w skojarzeniu z lenalidomidem, a następnie w monoterapii tafasytamabem, u dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).
• Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (FL): w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem, u dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (stopień 1–3a) po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego.

• Nadwrażliwość na tafasytamab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W DLBCL (badanie L-MIND, 81 pacjentów otrzymujących tafasytamab z lenalidomidem) najczęstszymi reakcjami były zakażenia (73%), neutropenia (51%), astenia (40%), niedokrwistość (36%), biegunka (36%), małopłytkowość (31%), kaszel (26%), obrzęk obwodowy (24%), gorączka (24%) i zmniejszenie apetytu (22%). Reakcje ciężkie dotyczyły głównie zakażeń (26%, w tym zapalenie płuc 7%) oraz neutropenii z gorączką (6%). Tafasytamab został trwale odstawiony z powodu działania niepożądanego u 15% pacjentów.

W chłoniaku grudkowym (badanie inMIND, 327 pacjentów otrzymujących tafasytamab z rytuksymabem i lenalidomidem) najczęstszymi reakcjami były zakażenia (68%, w tym wirusowe 41% i bakteryjne 27%), neutropenia (57%), wysypka (36,4%), astenia (34,9%), gorączka (19%), małopłytkowość (17%), niedokrwistość (17%), reakcja związana z infuzją (15,9%), świąd (15,6%) i ból głowy (10,4%). Reakcje ciężkie dotyczyły głównie zakażeń (26%), neutropenii z gorączką (2,8%), ostrego uszkodzenia nerek (2,8%) i gorączki (1,8%). Tafasytamab został trwale odstawiony u 11,6% pacjentów.

Poniższe częstości oparto na wskaźnikach wszystkich zdarzeń niepożądanych niezależnie od przyczyny, dlatego niektóre zdarzenia mogą mieć inne przyczyny, takie jak choroba lub inne leki.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i zakażenie dróg moczowych, oraz zakażenia oportunistyczne zakończone zgonem), neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wysypka, astenia, gorączka. W DLBCL także neutropenia z gorączką, leukopenia, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, wymioty, nudności, ból pleców, skurcze mięśni i obrzęk obwodowy. W chłoniaku grudkowym także ból głowy, świąd i reakcja związana z infuzją.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica (w tym posocznica neutropeniczna), zwiększona aktywność aminotransferaz. W DLBCL także rak podstawnokomórkowy, limfopenia, hipogammaglobulinemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, świąd, łysienie, rumień, nadmierne pocenie się, bóle stawów, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego i reakcja związana z infuzją. W chłoniaku grudkowym także zapalenie oskrzeli, neutropenia z gorączką, leukopenia i dreszcze.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół rozpadu guza (chłoniak grudkowy).

Mielosupresja (neutropenia, neutropenia z gorączką, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia lub niedokrwistość) wystąpiła u około 63–65% pacjentów i doprowadziła do przerwania podawania tafasytamabu u około 41–43%. Reakcje związane z infuzją są najczęstsze w pierwszym cyklu (objawy obejmują dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność, nadciśnienie i wysypkę). Wystąpiły zakażenia zakończone zgonem, w tym COVID-19 i posocznica w badaniu dotyczącym chłoniaka grudkowego. W leczeniu skojarzonym zgłaszano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię.

• Badania interakcji: nie przeprowadzono żadnych z tafasytamabem.
• Leki stosowane w skojarzeniu: w przypadku lenalidomidu i rytuksymabu, w tym profilaktycznych leków przeciwzakrzepowych stosowanych z lenalidomidem, patrz ich własne SmPC.
• Leki zwiększające ryzyko krwawienia (inhibitory płytek krwi, leki przeciwzakrzepowe): ze względu na małopłytkowość należy rozważyć ich czasowe odstawienie.
• Szczepionki żywe: niezalecane w trakcie leczenia tafasytamabem; ich bezpieczeństwo po leczeniu nie było badane.

Lek Minjuvi musi być podawany przez pracownika medycznego mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami. Podaje się go w infuzji dożylnej po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa, ani tą samą linią infuzyjną co inne leki.

Premedykacja

Premedykację zmniejszającą ryzyko reakcji związanych z infuzją stosuje się od 30 minut do 2 godzin przed infuzją. Jest ona opcjonalna przy kolejnych infuzjach, jeśli podczas pierwszych 3 infuzji nie wystąpiły reakcje związane z infuzją. Może obejmować lek przeciwgorączkowy (na przykład paracetamol), bloker receptorów H1 (na przykład difenhydramina), bloker receptorów H2 (na przykład cymetydyna) i/lub glikokortykosteroid (na przykład metyloprednizolon). Po reakcji związanej z infuzją stopnia od 1 do 3 premedykację stosuje się przed każdą kolejną infuzją.

Zalecana dawka

Dawka wynosi 12 mg na kg masy ciała w infuzji dożylnej, w 28-dniowych cyklach.

• Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL: cykl 1, infuzje w dniach 1, 4, 8, 15 i 22; cykle 2 i 3, dni 1, 8, 15 i 22; od cyklu 4 do progresji choroby, dni 1 i 15. Pacjenci przyjmują kapsułki lenalidomidu samodzielnie, zaczynając od 25 mg na dobę w dniach od 1 do 21 każdego cyklu (dostosowane zgodnie z SmPC lenalidomidu). Skojarzenie podaje się maksymalnie przez dwanaście cykli; następnie lenalidomid odstawia się, a tafasytamab kontynuuje się samodzielnie w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
• Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy: cykle od 1 do 3, infuzje w dniach 1, 8, 15 i 22; cykle od 4 do 12, dni 1 i 15. Rytuksymab w dawce 375 mg/m² podaje się dożylnie w dniach 1, 8, 15 i 22 cyklu 1 oraz w dniu 1 cykli od 2 do 5 i odstawia się po pięciu cyklach. Lenalidomid przyjmuje się w dawce 20 mg na dobę w dniach od 1 do 21 każdego 28-dniowego cyklu (dostosowane zgodnie z SmPC lenalidomidu). Tafasytamab i lenalidomid odstawia się po maksymalnie dwunastu cyklach.

Szybkość infuzji

W przypadku pierwszej infuzji cyklu 1 szybkość wynosi 70 ml/godz. przez pierwsze 30 minut, a następnie jest zwiększana tak, aby infuzja zakończyła się w ciągu 2,5 godziny. Wszystkie kolejne infuzje podaje się w ciągu od 1,5 do 2 godzin.

Modyfikacje dawki

• Reakcja związana z infuzją, stopień 2: przerwać infuzję i leczyć objawy. Gdy ustąpią lub zmniejszą się do stopnia 1, wznowić z szybkością nie większą niż 50% szybkości, przy której wystąpiła reakcja; jeśli w ciągu 1 godziny nie wystąpi kolejna reakcja, a parametry życiowe są stabilne, szybkość można zwiększać co 30 minut w zależności od tolerancji, do szybkości, przy której wystąpiła reakcja.
• Stopień 3: przerwać i leczyć. Gdy reakcja ma stopień 1 lub ustąpiła, wznowić z szybkością nie większą niż 25% tej szybkości; jeśli w ciągu 1 godziny nie wystąpi kolejna reakcja, a parametry życiowe są stabilne, szybkość można zwiększać co 30 minut maksymalnie do 50% tej szybkości. Jeśli reakcja powróci, natychmiast zatrzymać infuzję.
• Stopień 4: natychmiast zatrzymać infuzję i trwale odstawić tafasytamab.
• Płytki krwi poniżej 50 000/µl: wstrzymać tafasytamab i lenalidomid oraz co tydzień kontrolować morfologię krwi, aż liczba płytek wyniesie 50 000/µl lub więcej. Wznowić tafasytamab w tej samej dawce, a lenalidomid w zmniejszonej dawce.
• Neutrofile poniżej 1000/µl przez co najmniej 7 dni, poniżej 1000/µl przy temperaturze 38 °C lub wyższej albo poniżej 500/µl: wstrzymać oba leki i co tydzień kontrolować morfologię krwi, aż liczba neutrofilów wyniesie 1000/µl lub więcej. Wznowić tafasytamab w tej samej dawce, a lenalidomid w zmniejszonej dawce.

W przypadku zmian dawki lenalidomidu obowiązuje SmPC lenalidomidu.

Specjalne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; brak danych w ciężkich zaburzeniach, na podstawie których można by sformułować zalecenia dotyczące dawkowania.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach; brak danych w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone; brak dostępnych danych.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Reakcje związane z infuzją

Są zgłaszane częściej przy pierwszej infuzji. Pacjentów ściśle obserwuje się podczas infuzji i powinni oni skontaktować się z pracownikiem medycznym, jeśli w ciągu 24 godzin wystąpi gorączka, dreszcze, wysypka lub problemy z oddychaniem. Premedykację stosuje się przed rozpoczęciem, a infuzję przerywa się lub odstawia w zależności od ciężkości.

Mielosupresja, neutropenia i małopłytkowość

Mogą wystąpić poważna lub ciężka neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Morfologię krwi z rozmazem kontroluje się w trakcie całego leczenia i przed każdym cyklem, a infuzje wstrzymuje się zgodnie z zasadami modyfikacji dawki. Należy rozważyć czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów, zwłaszcza w neutropenii stopnia 3 lub 4. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać siniaki lub krwawienia.

Zakażenia

Wystąpiły zakażenia zakończone zgonem i ciężkie, w tym zakażenia oportunistyczne. Tafasytamab należy podawać pacjentowi z czynnym zakażeniem tylko wtedy, gdy zakażenie jest odpowiednio leczone i dobrze kontrolowane. Pacjenci z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami mogą być narażeni na wyższe ryzyko. Pacjenci powinni skontaktować się z pracownikiem medycznym, jeśli wystąpi gorączka lub inne objawy zakażenia (dreszcze, kaszel, ból przy oddawaniu moczu).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

PML zgłaszano w leczeniu skojarzonym. Pacjentów obserwuje się pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, takich jak zmiana stanu psychicznego, utrata pamięci, zaburzenia mowy, deficyty motoryczne (osłabienie jednej połowy ciała lub jednej kończyny), ataksja kończyn lub chodu oraz problemy ze wzrokiem, takie jak niedowidzenie połowicze i podwójne widzenie. W razie podejrzenia PML dawkowanie wstrzymuje się natychmiast i rozważa skierowanie do neurologa; diagnostyka może obejmować rezonans magnetyczny i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa JC. W przypadku potwierdzenia PML tafasytamab należy trwale odstawić.

Zespół rozpadu guza

Pacjenci z dużą masą guza i szybko proliferującym nowotworem są narażeni na wyższe ryzyko. Przed leczeniem stosuje się odpowiednie środki lub profilaktykę zgodnie z lokalnymi wytycznymi, a pacjentów ściśle obserwuje się.

Choroba CD19-ujemna lub CD20-ujemna

Brak danych dotyczących pacjentów z CD19-ujemnym lub CD20-ujemnym chłoniakiem grudkowym leczonych tafasytamabem, lenalidomidem i rytuksymabem i mogą oni odnosić mniejszą korzyść. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści.

Szczepienia

Bezpieczeństwo szczepienia szczepionkami żywymi po leczeniu tafasytamabem nie było badane, a szczepionki żywe nie są zalecane w trakcie leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: nie wolno rozpoczynać leczenia tafasytamabem z lenalidomidem u pacjentek, jeśli nie wykluczono ciąży.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój oraz brak danych dotyczących kobiet w ciąży. IgG przechodzi przez łożysko, więc tafasytamab może powodować zubożenie komórek B u płodu. Po ekspozycji w ciąży noworodki należy obserwować pod kątem zubożenia komórek B, a szczepienie żywymi wirusami należy odłożyć do czasu odbudowy liczby komórek B u niemowlęcia. Tafasytamab nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Lenalidomid może powodować uszkodzenie zarodka i płodu i jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki jego programu zapobiegania ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tafasytamab przenika do mleka kobiecego, ale IgG matki przenika, więc nie można wykluczyć ryzyka. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań; patrz SmPC.

Sód i polisorbat 20

Każda fiolka zawiera 7,4 mg sodu i 1,0 mg polisorbatu 20. Pięć fiolek (dawka dla pacjenta o masie ciała 83 kg) zawiera 37,0 mg sodu, co odpowiada 1,85% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej, oraz 5,0 mg polisorbatu 20, który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lek Minjuvi nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, które należy wziąć pod uwagę.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Minjuvi jest produktem wymagającym chłodzenia i potrzebuje nieprzerwanego łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C do momentu przygotowania do infuzji w szpitalu.

Po rekonstytucji (przed rozcieńczeniem) wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez maksymalnie 30 dni w temperaturze 2–8 °C lub maksymalnie 24 godziny w temperaturze 25 °C; nie zamrażać ani nie wstrząsać. Rozcieńczony roztwór do infuzji wykazał stabilność przez maksymalnie 14 dni w temperaturze 2–8 °C, a następnie do 24 godzin w temperaturze do 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i zwykle nie przekroczyłyby one 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Szczegóły patrz punkt 6.3 SmPC.

Jest dostarczany w postaci proszku 200 mg w przezroczystej fiolce ze szkła typu I z korkiem z gumy butylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym kapslem typu flip-off, w opakowaniach zawierających jedną fiolkę.

5 lat dla nieotwartej fiolki. W przypadku roztworów po rekonstytucji i rozcieńczonych patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), w trybie ograniczonego przepisywania przez lekarza (Aneks II B); musi być podawany przez pracownika medycznego mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami. Tafasytamab jest infuzją szpitalną, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, jako dostawa w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.