Sunitinib

O sunitinib é um inibidor oral de molécula pequena de múltiplos recetores tirosina cinase (RTK) implicados no crescimento tumoral, na neoangiogénese e na progressão metastática do cancro.

Mecanismo de ação

• Alvos: o sunitinib foi identificado como inibidor dos recetores do fator de crescimento derivado das plaquetas PDGFR-α e PDGFR-β, dos recetores do VEGF VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3, do recetor do fator de células estaminais KIT, da FLT3, do recetor do fator estimulador de colónias CSF-1R e do recetor do fator neurotrófico derivado da linha celular glial RET. O DrugBank refere que foram analisadas mais de 80 cinases.
• Evidência: a inibição destes recetores foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares e em ensaios de proliferação celular.
• Metabolito ativo: o metabolito principal (desetil-sunitinib) tem uma potência semelhante à do sunitinib em ensaios bioquímicos e celulares.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas (Cmax) são geralmente atingidas 6 a 12 horas após uma dose oral, e os alimentos não alteram a biodisponibilidade. Entre 25 e 100 mg, a AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente à dose. Com a administração diária, o sunitinib acumula-se 3 a 4 vezes e o seu metabolito ativo principal 7 a 10 vezes, e o estado estacionário é atingido em 10 a 14 dias. O metabolito ativo principal representa 23% a 37% da exposição total.
• Distribuição: in vitro, 95% do sunitinib e 90% do seu metabolito principal ligam-se às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição aparente é grande, 2230 l, o que indica distribuição pelos tecidos.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4, que produz o metabolito ativo principal; a mesma enzima metaboliza depois esse metabolito. In vitro, o sunitinib é um substrato do transportador de efluxo BCRP; um pequeno estudo com o inibidor da BCRP gefitinib não mostrou efeito clinicamente relevante na exposição ao sunitinib.
• Eliminação: principalmente nas fezes (61% da dose), sendo 16% eliminados pelos rins sob a forma de fármaco inalterado e metabolitos. A depuração oral total é de 34–62 l/h. As semividas são de cerca de 40–60 horas para o sunitinib e de 80–110 horas para o metabolito principal.
• Populações especiais: a exposição após dose única foi semelhante no compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child-Pugh A e B); o compromisso grave (Child-Pugh C) não foi estudado. A exposição foi semelhante no compromisso renal grave; na doença renal terminal em hemodiálise, a exposição total foi 47% inferior para o sunitinib e 31% inferior para o seu metabolito. Não é necessária alteração da dose inicial em função do peso ou do estado de desempenho. As mulheres podem ter uma depuração aparente cerca de 30% inferior à dos homens, o que não exige uma dose inicial diferente.

• Tumor do estroma gastrointestinal (GIST): GIST maligno não ressecável e/ou metastático em adultos após falência do tratamento com imatinib por resistência ou intolerância.
• Carcinoma de células renais metastático (CCRm): carcinoma de células renais avançado ou metastático em adultos.
• Tumores neuroendócrinos do pâncreas (pNET): tumores neuroendócrinos do pâncreas bem diferenciados, não ressecáveis ou metastáticos, com progressão da doença em adultos.

• Hipersensibilidade ao sunitinib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais graves, algumas fatais, são insuficiência renal, insuficiência cardíaca, embolia pulmonar, perfuração gastrointestinal e hemorragias (do trato respiratório, gastrointestinais, tumorais, do trato urinário e cerebrais). As reações mais frequentes de qualquer grau são diminuição do apetite, alteração do paladar, hipertensão, fadiga, perturbações gastrointestinais (diarreia, náuseas, estomatite, dispepsia, vómitos), descoloração da pele e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; estas podem diminuir à medida que o tratamento continua. Pode desenvolver-se hipotiroidismo, e a neutropenia, a trombocitopenia e a anemia estão entre as reações mais frequentes. A tabela do RCM baseia-se num conjunto de dados agrupados de 7115 doentes com GIST, CCRm e pNET e inclui também reações pós-comercialização identificadas em estudos clínicos.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipotiroidismo, diminuição do apetite, insónia, tonturas, cefaleias, alteração do paladar, hipertensão, dispneia, epistaxe, tosse, estomatite, dor abdominal, vómitos, diarreia, dispepsia, náuseas, obstipação, descoloração da pele, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, alteração da cor do cabelo, pele seca, dor nas extremidades, artralgia, dorsalgia, inflamação das mucosas, fadiga, edema, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções víricas (por exemplo, nasofaringite e herpes oral), infeções respiratórias (por exemplo, bronquite, infeção do trato respiratório inferior e pneumonia), abcessos, infeções fúngicas, infeção do trato urinário, infeções cutâneas, sépsis, linfopenia, desidratação, hipoglicemia, depressão, neuropatia periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, edema periorbitário e das pálpebras, aumento da lacrimação, isquemia do miocárdio, diminuição da fração de ejeção, trombose venosa profunda, afrontamentos, rubor, embolia pulmonar, derrame pleural, hemoptise, dispneia de esforço, dor orofaríngea, congestão nasal, secura nasal, doença de refluxo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagite, distensão ou desconforto abdominal, hemorragia retal, hemorragia gengival, ulceração da boca, proctalgia, queilite, hemorroidas, glossodinia, dor ou desconforto oral, secura da boca, flatulência, eructação, esfoliação da pele, reação cutânea, eczema, bolhas, eritema, alopecia, acne, prurido, hiperpigmentação da pele, lesão cutânea, hiperqueratose, dermatite, doença das unhas, dor musculosquelética, espasmos musculares, mialgia, fraqueza muscular, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, cromatúria, proteinúria, dor torácica, dor, doença do tipo gripal, arrepios e alterações laboratoriais (diminuição do peso, diminuição da contagem de glóbulos brancos e de plaquetas, diminuição da hemoglobina, aumento da lipase, amilase, AST, ALT, creatinina no sangue, tensão arterial e ácido úrico).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): fasciíte necrosante, infeções bacterianas, pancitopenia, hipersensibilidade, hipertiroidismo, hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, miocardiopatia, derrame pericárdico, prolongamento do intervalo QT, hemorragia tumoral, hemorragia pulmonar, insuficiência respiratória, perfuração gastrointestinal, pancreatite, fístula anal, colite, insuficiência hepática, colecistite, função hepática anormal, osteonecrose da mandíbula, fístula, hemorragia do trato urinário, alteração da cicatrização de feridas, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da hormona estimuladora da tiroide.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): microangiopatia trombótica, angioedema, tiroidite, síndrome de lise tumoral, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, insuficiência ventricular esquerda, torsade de pointes, hepatite, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso, necrólise epidérmica tóxica, rabdomiólise, miopatia, síndrome nefrótico.

Desconhecido: encefalopatia hiperamoniémica, aneurismas e dissecções arteriais.

Várias destas reações tiveram desfecho fatal, entre elas infeções respiratórias, abcessos, sépsis, fasciíte necrosante, embolia pulmonar, hemorragias (cerebrais, gastrointestinais, pulmonares, tumorais), enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, perfuração gastrointestinal, insuficiência hepática e renal, síndrome de lise tumoral e reações cutâneas graves. Outros acontecimentos fatais considerados possivelmente relacionados com o sunitinib foram falência multiorgânica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia peritoneal, insuficiência suprarrenal, pneumotórax, choque e morte súbita.

O sunitinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4, pelo que os moduladores potentes desta enzima alteram a sua exposição. Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, sumo de toranja): o cetoconazol aumentou a Cmax combinada do sunitinib e do metabolito em 49% e a AUC em 51%. Evitar a associação ou escolher outro medicamento; se tal não for possível, reduzir a dose de sunitinib (ver Administração e posologia).
• Indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva-de-são-joão): a rifampicina diminuiu a Cmax combinada em 23% e a AUC em 46%. Evitar a associação; se tal não for possível, pode ser necessário aumentar a dose de sunitinib com monitorização cuidadosa.
• Inibidores da BCRP: os dados clínicos são limitados e não se pode excluir uma interação.
• Anticoagulantes (varfarina, acenocumarol): hemogramas periódicos (plaquetas), TP/INR e exame físico.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT e antiarrítmicos: utilizar o sunitinib com precaução.
• Bifosfonatos intravenosos: utilizar com precaução, uma vez que foi notificada osteonecrose da mandíbula, sobretudo em doentes que os tinham recebido.
• Medicamentos antidiabéticos: como o sunitinib pode diminuir a glicemia, esta deve ser verificada regularmente nos doentes diabéticos para ver se é necessário ajustar as doses.
• Alimentos: o sunitinib pode ser tomado com ou sem alimentos. Os produtos de toranja e a erva-de-são-joão devem ser evitados (DrugBank).

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de agentes antineoplásicos. O Sutent é tomado por via oral, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• GIST e carcinoma de células renais metastático: 50 mg uma vez por dia durante 4 semanas consecutivas, seguidas de um período de pausa de 2 semanas (esquema 4/2), perfazendo um ciclo completo de 6 semanas.
• Tumores neuroendócrinos do pâncreas: 37,5 mg uma vez por dia sem período de pausa programado.

Ajustes de dose

• Segurança e tolerabilidade, GIST e CCRm: ajustar em passos de 12,5 mg. A dose diária não deve exceder 75 mg nem ser inferior a 25 mg.
• Segurança e tolerabilidade, pNET: ajustar em passos de 12,5 mg. A dose máxima administrada no estudo de fase 3 em pNET foi de 50 mg por dia.
• Interrupções: podem ser necessárias interrupções da dose de acordo com a segurança e a tolerabilidade individuais.
• Indutores potentes da CYP3A4 (como a rifampicina): evitar. Se tal não for possível, pode ser necessário aumentar a dose em passos de 12,5 mg, até 87,5 mg por dia no GIST e no CCRm ou 62,5 mg por dia nos pNET, com monitorização cuidadosa da tolerabilidade.
• Inibidores potentes da CYP3A4 (como o cetoconazol): evitar. Se tal não for possível, pode ser necessário reduzir a dose até um mínimo de 37,5 mg por dia no GIST e no CCRm ou 25 mg por dia nos pNET. Deve ser considerada a escolha de uma medicação concomitante sem efeito ou com efeito mínimo na CYP3A4.

Populações especiais

• Idosos: cerca de um terço dos doentes nos estudos tinha 65 anos ou mais; não foram observadas diferenças significativas na segurança ou na eficácia.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A e B). O sunitinib não foi estudado no compromisso grave (Child-Pugh C) e a sua utilização nesse caso não pode ser recomendada.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro a grave nem na doença renal terminal em hemodiálise; os ajustes posteriores seguem a segurança e a tolerabilidade individuais.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas. Os dados disponíveis estão descritos no RCM, mas não é possível fazer qualquer recomendação posológica.

Dose esquecida

Se uma dose for esquecida, não se administra uma dose adicional. O doente toma a dose habitual prescrita no dia seguinte.

Hemorragia e hemorragia tumoral

As hemorragias, algumas fatais, envolveram o trato gastrointestinal, as vias respiratórias, o trato urinário e o cérebro; a epistaxe foi a mais frequente. A hemorragia tumoral, por vezes com necrose tumoral, pode ocorrer de forma súbita. Nos tumores do pulmão, pode manifestar-se como hemoptise grave com risco de vida ou hemorragia pulmonar (o sunitinib não está aprovado para o cancro do pulmão). A avaliação de rotina inclui hemogramas completos e exame físico.

Perturbações gastrointestinais

A diarreia, as náuseas e os vómitos, a dor abdominal, a dispepsia e a estomatite ou dor oral são as mais frequentes; também foi notificada esofagite. Os cuidados de suporte podem incluir medicamentos antieméticos, antidiarreicos ou antiácidos. Foram notificadas complicações gastrointestinais graves, por vezes fatais, incluindo perfuração, em doentes com neoplasias malignas intra-abdominais.

Coração e circulação

• Acontecimentos cardíacos: foram notificados insuficiência cardíaca, miocardiopatia, diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, miocardite, isquemia do miocárdio e enfarte do miocárdio, alguns fatais. Utilizar com precaução em doentes em risco ou com antecedentes destes. Os doentes com acontecimentos cardíacos nos 12 meses anteriores ao início foram excluídos de todos os estudos. Vigiar os sinais de insuficiência cardíaca e considerar controlos da fração de ejeção no início e periodicamente. Suspender o sunitinib na insuficiência cardíaca clínica; interromper e/ou reduzir a dose se a fração de ejeção for inferior a 50% e mais de 20% inferior à inicial sem insuficiência cardíaca clínica.
• Prolongamento do intervalo QT: foram observados prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes. Utilizar com precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT, a tomar antiarrítmicos ou medicamentos que prolonguem o intervalo QT, ou com doença cardíaca relevante, bradicardia ou alterações eletrolíticas. Limitar a coadministração com inibidores potentes da CYP3A4.
• Hipertensão: foi notificada hipertensão grave. Os doentes devem ser rastreados e a tensão arterial controlada. Recomenda-se a suspensão temporária na hipertensão grave não controlada com tratamento médico, e o tratamento pode ser retomado quando estiver controlada.
• Tromboembolismo: foram notificados acontecimentos venosos (trombose venosa profunda, embolia pulmonar, alguns fatais) e arteriais (mais frequentemente acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório e enfarte cerebral, por vezes fatais). Os fatores de risco para acontecimentos arteriais incluem hipertensão, diabetes mellitus, doença tromboembólica prévia e idade avançada.
• Aneurismas e dissecções arteriais: os inibidores da via do VEGF podem promovê-los, com ou sem hipertensão. Considerar este risco antes de iniciar o tratamento em doentes com hipertensão ou antecedentes de aneurisma.
• Microangiopatia trombótica: considerá-la na presença de anemia hemolítica, trombocitopenia, fadiga, sinais neurológicos flutuantes, compromisso renal e febre. Parar o sunitinib e tratar de imediato.

Doenças do sangue

Ocorreram diminuições das contagens de neutrófilos e plaquetas; não foram cumulativas e foram tipicamente reversíveis. Foram notificados após a comercialização acontecimentos fatais raros, incluindo hemorragia com trombocitopenia e infeções neutropénicas. A anemia pode ocorrer precoce ou tardiamente. Devem ser efetuados hemogramas completos no início de cada ciclo de tratamento.

Reações cutâneas

Podem ocorrer despigmentação do cabelo ou da pele, secura, espessamento ou fissuras da pele, bolhas e erupção cutânea nas palmas das mãos e plantas dos pés; não foram cumulativas e foram tipicamente reversíveis. Foi notificado pioderma gangrenoso. As reações cutâneas graves, incluindo eritema multiforme e casos sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, algumas fatais, exigem a suspensão do sunitinib. Se for confirmada síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, o tratamento não deve ser reiniciado.

Tiroide, pâncreas, fígado e rim

• Tiroide: medir a função tiroideia no início em todos os doentes e tratar a doença da tiroide existente antes de começar. Durante o tratamento, verificar a função tiroideia a cada 3 meses e realizar testes se os sintomas sugerirem disfunção. O hipotiroidismo pode desenvolver-se precoce ou tardiamente.
• Pâncreas: os aumentos da lipase e da amilase são geralmente transitórios e assintomáticos. Foram notificados acontecimentos pancreáticos graves, alguns fatais; suspender o sunitinib se ocorrerem sintomas de pancreatite.
• Fígado: ocorre hepatotoxicidade, e foi observada insuficiência hepática, alguns casos fatais, em menos de 1% dos doentes com tumores sólidos. Verificar ALT, AST e bilirrubina antes do tratamento, durante cada ciclo e conforme clinicamente indicado. Suspender o sunitinib se surgirem sinais de insuficiência hepática.
• Rim: foram notificados compromisso renal, insuficiência renal e insuficiência renal aguda, alguns fatais. Os fatores de risco incluem carcinoma de células renais subjacente, idade avançada, diabetes mellitus, compromisso renal subjacente, insuficiência cardíaca, hipertensão, sépsis, desidratação ou hipovolemia e rabdomiólise. Recomenda-se uma análise de urina inicial e a proteinúria deve ser monitorizada. Suspender o sunitinib em caso de síndrome nefrótico.

Outras precauções

• Fístula: interromper o tratamento se se formar uma fístula.
• Cicatrização de feridas: foi notificada alteração da cicatrização. Como precaução, interromper o sunitinib em torno de uma cirurgia major e reiniciar segundo o critério clínico de recuperação.
• Osteonecrose da mandíbula: notificada sobretudo em doentes que tinham recebido ou estavam a receber bifosfonatos intravenosos; os procedimentos dentários invasivos também são um fator de risco. Considerar um exame dentário e medicina dentária preventiva antes do tratamento e evitar, sempre que possível, procedimentos dentários invasivos em doentes a receber bifosfonatos intravenosos.
• Hipersensibilidade e angioedema: interromper o tratamento e prestar os cuidados médicos habituais.
• Convulsões e leucoencefalopatia posterior reversível: foram notificadas convulsões. Os doentes com convulsões e sinais como hipertensão, cefaleia, diminuição do estado de alerta, alteração da função mental ou perda de visão (incluindo cegueira cortical) necessitam de tratamento médico, incluindo controlo da tensão arterial, e de suspensão temporária do sunitinib.
• Síndrome de lise tumoral: observada raramente, alguns casos fatais. Os fatores de risco são carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Vigiar de perto e considerar a hidratação profilática.
• Infeções: foram notificadas infeções graves, com ou sem neutropenia, algumas fatais. A fasciíte necrosante, incluindo a do períneo, é pouco frequente e por vezes fatal; parar o sunitinib e tratar de imediato.
• Hipoglicemia: a glicemia pode diminuir, por vezes com perda de consciência e hospitalização. Interromper o sunitinib na hipoglicemia sintomática e verificar regularmente a glicemia nos doentes diabéticos.
• Encefalopatia hiperamoniémica: medir o amoníaco em doentes com letargia inexplicada ou alterações do estado mental.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz e evitar engravidar durante o tratamento.
• Gravidez: não existem estudos em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais. O sunitinib não deve ser utilizado durante a gravidez nem em mulheres que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto. Uma doente que engravide durante o tratamento deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: o sunitinib e/ou os seus metabolitos passam para o leite de rato; não se sabe se passam para o leite humano. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida.

Sódio

Cada cápsula contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, o medicamento é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Sutent tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem sentir tonturas durante o tratamento.

As cápsulas de Sutent não requerem condições especiais de conservação. São fornecidas em frascos de HDPE com fecho de polipropileno contendo 30 cápsulas duras e em blisters unidose transparentes perfurados contendo 28 × 1 cápsulas duras; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B); a terapêutica é iniciada por um médico com experiência na utilização de agentes antineoplásicos. As cápsulas de sunitinib são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.