Сунітиніб

Сунітиніб — пероральний низькомолекулярний інгібітор численних рецепторних тирозинкіназ (РТК), що беруть участь у рості пухлини, неоангіогенезі та метастатичному прогресуванні раку.

Механізм дії

• Мішені: сунітиніб ідентифіковано як інгібітор рецепторів тромбоцитарного фактора росту PDGFR-α і PDGFR-β, рецепторів VEGF — VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3, рецептора фактора стовбурових клітин KIT, FLT3, рецептора колонієстимулювального фактора CSF-1R та рецептора нейротрофічного фактора, отриманого з гліальної клітинної лінії, RET. За даними DrugBank, було перевірено понад 80 кіназ.
• Підтвердження: інгібування цих рецепторів показано в біохімічних і клітинних тестах, а також у тестах клітинної проліферації.
• Активний метаболіт: основний метаболіт (дезетилсунітиніб) за силою дії подібний до сунітинібу в біохімічних і клітинних тестах.

Фармакокінетика

• Всмоктування: пікові концентрації (Cmax) зазвичай досягаються через 6–12 годин після прийому всередину, а їжа не змінює біодоступність. У діапазоні від 25 до 100 мг AUC і Cmax зростають пропорційно дозі. За щоденного прийому сунітиніб накопичується у 3–4 рази, а його основний активний метаболіт — у 7–10 разів, і рівноважний стан досягається протягом 10–14 днів. На основний активний метаболіт припадає від 23 % до 37 % загальної експозиції.
• Розподіл: in vitro 95 % сунітинібу та 90 % його основного метаболіту зв’язуються з білками плазми. Уявний об’єм розподілу великий — 2 230 л, що вказує на розподіл у тканинах.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4, який утворює основний активний метаболіт; той самий фермент потім метаболізує цей метаболіт далі. In vitro сунітиніб є субстратом транспортера відтоку BCRP; невелике дослідження з інгібітором BCRP гефітинібом не виявило клінічно значущого впливу на експозицію сунітинібу.
• Виведення: переважно з калом (61 % дози), при цьому 16 % виводиться нирками у вигляді незміненого препарату та метаболітів. Загальний пероральний кліренс становить 34–62 л/год. Періоди напіввиведення становлять близько 40–60 годин для сунітинібу та 80–110 годин для основного метаболіту.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція після одноразової дози була подібною за легкого або помірного порушення функції печінки (Child-Pugh A і B); тяжке порушення (Child-Pugh C) не вивчали. Експозиція була подібною за тяжкого порушення функції нирок; за термінальної стадії ниркової недостатності на гемодіалізі загальна експозиція була нижчою на 47 % для сунітинібу та на 31 % для його метаболіту. Зміна початкової дози залежно від маси тіла чи функціонального статусу не потрібна. У жінок уявний кліренс може бути приблизно на 30 % нижчим, ніж у чоловіків, що не потребує іншої початкової дози.

• Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП): неоперабельна та/або метастатична злоякісна ГІСП у дорослих після неефективності лікування іматинібом внаслідок резистентності або непереносимості.
• Метастатичний нирково-клітинний рак (мНКР): поширений або метастатичний нирково-клітинний рак у дорослих.
• Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (pNET): неоперабельні або метастатичні високодиференційовані нейроендокринні пухлини підшлункової залози з прогресуванням захворювання у дорослих.

• Гіперчутливість до сунітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найсерйозніші реакції, деякі з них із летальним наслідком, — ниркова недостатність, серцева недостатність, тромбоемболія легеневої артерії, перфорація шлунково-кишкового тракту та кровотечі (з дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, пухлини, сечовивідних шляхів і головного мозку). Найчастіші реакції будь-якого ступеня — зниження апетиту, порушення смаку, артеріальна гіпертензія, втомлюваність, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, стоматит, диспепсія, блювання), зміна кольору шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії; вони можуть слабшати в міру продовження лікування. Може розвинутися гіпотиреоз, а нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія належать до найчастіших реакцій. Таблиця SmPC ґрунтується на об’єднаному наборі даних щодо 7 115 пацієнтів із ГІСП, мНКР і pNET та включає також постмаркетингові реакції, виявлені в клінічних дослідженнях.

Дуже часті (≥1/10): нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, гіпотиреоз, зниження апетиту, безсоння, запаморочення, головний біль, порушення смаку, артеріальна гіпертензія, задишка, носова кровотеча, кашель, стоматит, біль у животі, блювання, діарея, диспепсія, нудота, закреп, зміна кольору шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, зміна кольору волосся, сухість шкіри, біль у кінцівках, артралгія, біль у спині, запалення слизових оболонок, втомлюваність, набряки, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): вірусні інфекції (наприклад, назофарингіт і герпес ротової порожнини), інфекції дихальних шляхів (наприклад, бронхіт, інфекція нижніх дихальних шляхів і пневмонія), абсцеси, грибкові інфекції, інфекція сечовивідних шляхів, шкірні інфекції, сепсис, лімфопенія, зневоднення, гіпоглікемія, депресія, периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, періорбітальний набряк і набряк повік, посилене сльозовиділення, ішемія міокарда, зниження фракції викиду, тромбоз глибоких вен, припливи жару, почервоніння обличчя, тромбоемболія легеневої артерії, плевральний випіт, кровохаркання, задишка при фізичному навантаженні, біль у ротоглотці, закладеність носа, сухість слизової оболонки носа, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча, езофагіт, здуття або дискомфорт у животі, ректальна кровотеча, кровоточивість ясен, виразки слизової оболонки ротової порожнини, проктальгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль або дискомфорт у ротовій порожнині, сухість у роті, метеоризм, відрижка, лущення шкіри, шкірна реакція, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж шкіри, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, порушення з боку нігтів, скелетно-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, хроматурія, протеїнурія, біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб, а також зміни лабораторних показників (зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів, зниження гемоглобіну, підвищення ліпази, амілази, АСТ, АЛТ, креатиніну в крові, артеріального тиску та сечової кислоти).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): некротизуючий фасціїт, бактеріальні інфекції, панцитопенія, гіперчутливість, гіпертиреоз, крововилив у головний мозок, порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT, кровотеча з пухлини, легенева кровотеча, дихальна недостатність, перфорація шлунково-кишкового тракту, панкреатит, анальна нориця, коліт, печінкова недостатність, холецистит, порушення функції печінки, остеонекроз щелепи, нориця, кровотеча із сечовивідних шляхів, порушення загоєння ран, підвищення креатинфосфокінази, підвищення тиреотропного гормону.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботична мікроангіопатія, ангіоневротичний набряк, тиреоїдит, синдром лізису пухлини, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії, лівошлуночкова недостатність, тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), гепатит, мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз, рабдоміоліз, міопатія, нефротичний синдром.

Частота невідома: гіперамоніємічна енцефалопатія, аневризми та розшарування артерій.

Кілька з цих реакцій мали летальний наслідок, серед них інфекції дихальних шляхів, абсцеси, сепсис, некротизуючий фасціїт, тромбоемболія легеневої артерії, кровотечі (церебральні, шлунково-кишкові, легеневі, пухлинні), інфаркт міокарда, серцева недостатність, перфорація шлунково-кишкового тракту, печінкова та ниркова недостатність, синдром лізису пухлини та тяжкі шкірні реакції. Іншими подіями з летальним наслідком, які вважали можливо пов’язаними із сунітинібом, були поліорганна недостатність, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, перитонеальна кровотеча, надниркова недостатність, пневмоторакс, шок і раптова смерть.

Сунітиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4, тому сильні модулятори цього ферменту змінюють його експозицію. Дослідження взаємодій проводили лише за участю дорослих.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ритонавір, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, грейпфрутовий сік): кетоконазол підвищував сумарну Cmax сунітинібу та метаболіту на 49 %, а AUC — на 51 %. Слід уникати комбінації або вибрати інший препарат; якщо це неможливо, знизити дозу сунітинібу (див. розділ «Застосування та дозування»).
• Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): рифампіцин знижував сумарну Cmax на 23 %, а AUC — на 46 %. Слід уникати комбінації; якщо це неможливо, може знадобитися підвищення дози сунітинібу за ретельного спостереження.
• Інгібітори BCRP: клінічні дані обмежені, і взаємодію виключити не можна.
• Антикоагулянти (варфарин, аценокумарол): періодичний контроль загального аналізу крові (тромбоцити), ПЧ/МНВ та фізикальне обстеження.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, та антиаритмічні препарати: застосовувати сунітиніб з обережністю.
• Внутрішньовенні бісфосфонати: застосовувати з обережністю, оскільки повідомлялося про остеонекроз щелепи, переважно в пацієнтів, які їх отримували.
• Протидіабетичні препарати: оскільки сунітиніб може знижувати рівень глюкози в крові, у пацієнтів із діабетом слід регулярно контролювати глюкозу, щоб визначити, чи потрібна корекція доз.
• Їжа: сунітиніб можна приймати з їжею або без неї. Слід уникати продуктів із грейпфрута та звіробою (DrugBank).

Терапію має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Sutent приймають усередину, з їжею або без неї.

Рекомендована доза

• ГІСП і метастатичний нирково-клітинний рак: 50 мг один раз на добу протягом 4 тижнів поспіль, потім перерва 2 тижні (схема 4/2), що становить повний 6-тижневий цикл.
• Нейроендокринні пухлини підшлункової залози: 37,5 мг один раз на добу без запланованої перерви.

Корекція дози

• Безпека та переносимість, ГІСП і мНКР: корекцію проводять кроками по 12,5 мг. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг або бути нижчою за 25 мг.
• Безпека та переносимість, pNET: корекцію проводять кроками по 12,5 мг. Максимальна доза в дослідженні фази 3 при pNET становила 50 мг на добу.
• Перерви: залежно від індивідуальної безпеки та переносимості можуть знадобитися перерви в прийомі дози.
• Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин): уникати. Якщо це неможливо, може знадобитися підвищення дози кроками по 12,5 мг — до 87,5 мг на добу при ГІСП і мНКР або до 62,5 мг на добу при pNET — за ретельного контролю переносимості.
• Потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол): уникати. Якщо це неможливо, може знадобитися зниження дози до мінімум 37,5 мг на добу при ГІСП і мНКР або 25 мг на добу при pNET. Слід розглянути вибір супутньої терапії без впливу або з мінімальним впливом на CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: близько третини пацієнтів у дослідженнях були віком 65 років і старше; значущих відмінностей у безпеці чи ефективності не виявлено.
• Порушення функції печінки: корекція початкової дози не потрібна при легкому або помірному (Child-Pugh A і B) порушенні. Сунітиніб не вивчали при тяжкому (Child-Pugh C) порушенні, і його застосування в цьому разі рекомендувати не можна.
• Порушення функції нирок: корекція початкової дози не потрібна при порушенні від легкого до тяжкого ступеня та при термінальній стадії ниркової недостатності на гемодіалізі; подальша корекція залежить від індивідуальної безпеки та переносимості.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено. Наявні дані описані в SmPC, але рекомендацій щодо дози надати не можна.

Пропущена доза

У разі пропуску дози додаткову дозу не приймають. Пацієнт приймає звичайну призначену дозу наступного дня.

Кровотеча та кровотеча з пухлини

Кровотечі, деякі з летальним наслідком, торкалися шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів, сечовивідних шляхів і головного мозку; найчастіше відзначалася носова кровотеча. Кровотеча з пухлини, іноді з некрозом пухлини, може виникнути раптово. При пухлинах легені вона може проявлятися тяжким, небезпечним для життя кровохарканням або легеневою кровотечею (сунітиніб не схвалений для лікування раку легені). Рутинне обстеження включає загальний аналіз крові та фізикальний огляд.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Найчастішими є діарея, нудота та блювання, біль у животі, диспепсія та стоматит або біль у роті; повідомлялося також про езофагіт. Підтримувальна терапія може включати протиблювотні, протидіарейні або антацидні препарати. У пацієнтів зі злоякісними пухлинами черевної порожнини повідомлялося про серйозні, іноді смертельні ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, включно з перфорацією.

Серце та кровообіг

• Серцеві події: повідомлялося про серцеву недостатність, кардіоміопатію, зниження фракції викиду лівого шлуночка, міокардит, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з летальним наслідком. Застосовувати з обережністю в пацієнтів із групи ризику або з такими подіями в анамнезі. Пацієнтів із серцевими подіями протягом 12 місяців до початку лікування виключали з усіх досліджень. Слід спостерігати за ознаками серцевої недостатності та розглянути оцінку фракції викиду на початку лікування й періодично. Припинити прийом сунітинібу при клінічно вираженій серцевій недостатності; перервати прийом та/або знизити дозу, якщо фракція викиду нижча за 50 % і більш ніж на 20 % нижча за початкову без клінічно вираженої серцевої недостатності.
• Подовження інтервалу QT: спостерігалися подовження інтервалу QT і тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes). Застосовувати з обережністю в пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі, які приймають антиаритмічні препарати чи препарати, що подовжують інтервал QT, або зі значущим захворюванням серця, брадикардією чи порушеннями електролітного балансу. Обмежувати одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4.
• Артеріальна гіпертензія: повідомлялося про тяжку артеріальну гіпертензію. Пацієнтів слід обстежувати та контролювати артеріальний тиск. При тяжкій гіпертензії, яка не контролюється медикаментозно, рекомендується тимчасова призупинка лікування, яке можна відновити після досягнення контролю.
• Тромбоемболія: повідомлялося про венозні (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, деякі з летальним наслідком) та артеріальні події (найчастіше інсульт, транзиторна ішемічна атака та інфаркт мозку, іноді з летальним наслідком). Чинники ризику артеріальних подій включають артеріальну гіпертензію, цукровий діабет, тромбоемболічні захворювання в анамнезі та літній вік.
• Аневризми та розшарування артерій: інгібітори шляху VEGF можуть сприяти їх розвитку, за наявності артеріальної гіпертензії або без неї. Слід враховувати цей ризик до початку лікування в пацієнтів з артеріальною гіпертензією або аневризмою в анамнезі.
• Тромботична мікроангіопатія: слід розглядати при гемолітичній анемії, тромбоцитопенії, втомлюваності, нестабільних неврологічних ознаках, порушенні функції нирок і гарячці. Припинити прийом сунітинібу та негайно лікувати.

Порушення з боку крові

Відзначалося зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів; воно не було кумулятивним і, як правило, було оборотним. Після початку продажів повідомлялося про рідкісні події з летальним наслідком, зокрема кровотечу при тромбоцитопенії та нейтропенічні інфекції. Анемія може розвинутися рано або пізно. Загальний аналіз крові слід виконувати на початку кожного циклу лікування.

Шкірні реакції

Можуть виникати депігментація волосся або шкіри, сухість, потовщення або розтріскування шкіри, пухирі та висип на долонях і підошвах; вони не були кумулятивними і, як правило, були оборотними. Повідомлялося про гангренозну піодермію. Тяжкі шкірні реакції, зокрема мультиформна еритема та випадки, що дозволяють запідозрити синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, деякі з летальним наслідком, потребують припинення прийому сунітинібу. Якщо синдром Стівенса — Джонсона або токсичний епідермальний некроліз підтверджено, лікування відновлювати не можна.

Щитоподібна залоза, підшлункова залоза, печінка та нирки

• Щитоподібна залоза: визначати функцію щитоподібної залози на початку лікування в усіх пацієнтів і лікувати наявні захворювання щитоподібної залози до початку терапії. Під час лікування перевіряти функцію щитоподібної залози кожні 3 місяці та проводити дослідження, якщо симптоми вказують на порушення функції. Гіпотиреоз може розвинутися рано або пізно.
• Підшлункова залоза: підвищення ліпази й амілази зазвичай є транзиторним і безсимптомним. Повідомлялося про серйозні події з боку підшлункової залози, деякі з летальним наслідком; припинити прийом сунітинібу при появі симптомів панкреатиту.
• Печінка: розвивається гепатотоксичність, а печінкова недостатність, деякі випадки з летальним наслідком, спостерігалася менш ніж у 1 % пацієнтів із солідними пухлинами. Контролювати АЛТ, АСТ і білірубін до лікування, у кожному циклі та за клінічними показаннями. Припинити прийом сунітинібу при появі ознак печінкової недостатності.
• Нирки: повідомлялося про порушення функції нирок, ниркову недостатність і гостру ниркову недостатність, деякі випадки з летальним наслідком. Чинники ризику включають наявний нирково-клітинний рак, літній вік, цукровий діабет, наявне порушення функції нирок, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, сепсис, зневоднення або гіповолемію та рабдоміоліз. Рекомендується вихідний аналіз сечі, а протеїнурію слід контролювати. Припинити прийом сунітинібу при нефротичному синдромі.

Інші запобіжні заходи

• Нориця: перервати лікування у разі утворення нориці.
• Загоєння ран: повідомлялося про порушення загоєння. Як запобіжний захід слід перервати прийом сунітинібу в період великих хірургічних втручань і відновити його за клінічною оцінкою одужання.
• Остеонекроз щелепи: повідомлялося переважно в пацієнтів, які отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати; інвазивні стоматологічні процедури також є чинником ризику. Слід розглянути стоматологічний огляд і профілактичну стоматологічну допомогу до початку лікування та за можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які отримують внутрішньовенні бісфосфонати.
• Гіперчутливість та ангіоневротичний набряк: перервати лікування та надати стандартну медичну допомогу.
• Судоми та синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії: повідомлялося про судоми. Пацієнтам із судомами та такими ознаками, як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження пильності, зміна психічного стану або втрата зору (включно з кортикальною сліпотою), потрібна медична допомога, зокрема контроль артеріального тиску, і тимчасове призупинення прийому сунітинібу.
• Синдром лізису пухлини: спостерігався рідко, деякі випадки з летальним наслідком. Чинники ризику: велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча. Ретельно спостерігати та розглянути профілактичну гідратацію.
• Інфекції: повідомлялося про серйозні інфекції з нейтропенією або без неї, деякі з летальним наслідком. Некротизуючий фасціїт, у тому числі промежини, трапляється нечасто й іноді закінчується летальним наслідком; припинити прийом сунітинібу та негайно лікувати.
• Гіпоглікемія: рівень глюкози в крові може знижуватися, іноді з втратою свідомості та госпіталізацією. При симптомній гіпоглікемії перервати прийом сунітинібу та регулярно контролювати глюкозу в пацієнтів із діабетом.
• Гіперамоніємічна енцефалопатія: визначати рівень аміаку в пацієнтів із незрозумілою млявістю або змінами психічного стану.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію та уникати настання вагітності під час лікування.
• Вагітність: досліджень за участю вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включно з вадами розвитку плода. Сунітиніб не слід застосовувати під час вагітності та жінкам, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки потенційна користь не виправдовує потенційний ризик для плода. Пацієнтку, у якої під час лікування настала вагітність, слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Грудне вигодовування: сунітиніб та/або його метаболіти проникають у молоко щурів; невідомо, чи проникають вони в грудне молоко людини. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: доклінічні дані дозволяють припустити, що фертильність чоловіків і жінок може бути порушена.

Натрій

Кожна капсула містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тому препарат практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Sutent чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування у пацієнтів може виникати запаморочення.

Капсули Sutent не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконах з ПЕВЩ із кришкою з поліпропілену по 30 твердих капсул та в прозорих перфорованих блістерах з одиничними дозами по 28 × 1 твердій капсулі; можливо, не всі розміри упаковок перебувають в обігу.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B); терапію починає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Капсули сунітинібу приймають удома, тому вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.