Sunitinib

Sunitinib es un inhibidor oral de molécula pequeña de múltiples tirosina cinasas receptoras (RTK) implicadas en el crecimiento tumoral, la neoangiogénesis y la progresión metastásica del cáncer.

Mecanismo de acción

• Dianas: se identificó que sunitinib inhibe los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGFR-α y PDGFR-β, los receptores del VEGF VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, el receptor del factor de células madre KIT, FLT3, el receptor del factor estimulante de colonias CSF-1R y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial RET. DrugBank señala que se analizaron más de 80 cinasas.
• Evidencia: la inhibición de estos receptores se demostró en ensayos bioquímicos y celulares y en ensayos de proliferación celular.
• Metabolito activo: el metabolito principal (desetil sunitinib) tiene una potencia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas (Cmax) se alcanzan por lo general entre 6 y 12 horas después de una dosis oral, y los alimentos no modifican la biodisponibilidad. Entre 25 y 100 mg, el AUC y la Cmax aumentan de forma proporcional a la dosis. Con la administración diaria, sunitinib se acumula de 3 a 4 veces y su metabolito activo principal de 7 a 10 veces, y el estado estacionario se alcanza en un plazo de 10 a 14 días. El metabolito activo principal representa del 23 % al 37 % de la exposición total.
• Distribución: in vitro, el 95 % de sunitinib y el 90 % de su metabolito principal se unen a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente es grande, 2.230 l, lo que indica distribución a los tejidos.
• Metabolismo: principalmente por la CYP3A4, que produce el metabolito activo principal; la misma enzima metaboliza después ese metabolito. In vitro, sunitinib es un sustrato del transportador de eflujo BCRP; un estudio pequeño con el inhibidor de BCRP gefitinib no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sunitinib.
• Eliminación: principalmente en las heces (61 % de la dosis), y el 16 % se elimina por los riñones como fármaco inalterado y metabolitos. El aclaramiento oral total es de 34–62 l/h. Las semividas son de aproximadamente 40–60 horas para sunitinib y de 80–110 horas para el metabolito principal.
• Poblaciones especiales: la exposición tras una dosis única fue similar en la insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y B); no se estudió la insuficiencia grave (Child-Pugh C). La exposición fue similar en la insuficiencia renal grave; en la enfermedad renal terminal en hemodiálisis, la exposición total fue un 47 % menor para sunitinib y un 31 % menor para su metabolito. No es necesario cambiar la dosis inicial según el peso o el estado funcional. Las mujeres pueden tener un aclaramiento aparente aproximadamente un 30 % menor que los hombres, lo que no requiere una dosis inicial diferente.

• Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): GIST maligno irresecable y/o metastásico en adultos tras el fracaso del tratamiento con imatinib por resistencia o intolerancia.
• Carcinoma de células renales metastásico (CCRm): carcinoma de células renales avanzado o metastásico en adultos.
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEp): tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, irresecables o metastásicos, con progresión de la enfermedad en adultos.

• Hipersensibilidad a sunitinib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más graves, algunas mortales, son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (de las vías respiratorias, gastrointestinales, tumorales, de las vías urinarias y cerebrales). Las reacciones más frecuentes de cualquier grado son disminución del apetito, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia, vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar; estas pueden disminuir a medida que continúa el tratamiento. Puede aparecer hipotiroidismo, y la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia se cuentan entre las reacciones más frecuentes. La tabla de la ficha técnica se basa en un conjunto de datos agrupados de 7.115 pacientes con GIST, CCRm y TNEp e incluye también reacciones posteriores a la comercialización identificadas en estudios clínicos.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipotiroidismo, disminución del apetito, insomnio, mareo, cefalea, alteración del gusto, hipertensión, disnea, epistaxis, tos, estomatitis, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento, decoloración de la piel, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción cutánea, cambio de color del pelo, sequedad de la piel, dolor en las extremidades, artralgia, dolor de espalda, inflamación de las mucosas, fatiga, edema, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones víricas (por ejemplo, nasofaringitis y herpes oral), infecciones respiratorias (por ejemplo, bronquitis, infección de las vías respiratorias inferiores y neumonía), abscesos, infecciones fúngicas, infección del tracto urinario, infecciones cutáneas, sepsis, linfopenia, deshidratación, hipoglucemia, depresión, neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, edema periorbitario y palpebral, aumento del lagrimeo, isquemia miocárdica, disminución de la fracción de eyección, trombosis venosa profunda, sofocos, rubefacción, embolia pulmonar, derrame pleural, hemoptisis, disnea de esfuerzo, dolor orofaríngeo, congestión nasal, sequedad nasal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagitis, distensión o molestias abdominales, hemorragia rectal, sangrado gingival, ulceración de la boca, proctalgia, queilitis, hemorroides, glosodinia, dolor o molestias bucales, sequedad de boca, flatulencia, eructos, exfoliación de la piel, reacción cutánea, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesión cutánea, hiperqueratosis, dermatitis, trastorno ungueal, dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, cromaturia, proteinuria, dolor torácico, dolor, enfermedad de tipo gripal, escalofríos y alteraciones analíticas (disminución de peso, disminución del recuento de leucocitos y de plaquetas, disminución de la hemoglobina, aumento de lipasa, amilasa, AST, ALT, creatinina en sangre, presión arterial y ácido úrico).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): fascitis necrosante, infecciones bacterianas, pancitopenia, hipersensibilidad, hipertiroidismo, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT, hemorragia tumoral, hemorragia pulmonar, insuficiencia respiratoria, perforación gastrointestinal, pancreatitis, fístula anal, colitis, insuficiencia hepática, colecistitis, función hepática anormal, osteonecrosis de la mandíbula, fístula, hemorragia de las vías urinarias, alteración de la cicatrización de heridas, aumento de la creatina fosfocinasa, aumento de la hormona estimulante del tiroides.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): microangiopatía trombótica, angioedema, tiroiditis, síndrome de lisis tumoral, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, insuficiencia ventricular izquierda, torsade de pointes, hepatitis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica, rabdomiólisis, miopatía, síndrome nefrótico.

Frecuencia no conocida: encefalopatía hiperamonémica, aneurismas y disecciones arteriales.

Varias de estas reacciones han tenido desenlace mortal, entre ellas infecciones respiratorias, abscesos, sepsis, fascitis necrosante, embolia pulmonar, hemorragias (cerebrales, gastrointestinales, pulmonares, tumorales), infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, perforación gastrointestinal, insuficiencia hepática y renal, síndrome de lisis tumoral y reacciones cutáneas graves. Otros acontecimientos mortales considerados posiblemente relacionados con sunitinib fueron fallo multiorgánico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

Sunitinib se metaboliza principalmente por la CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de esta enzima modifican su exposición. Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

• Inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo): ketoconazol aumentó la Cmax combinada de sunitinib y su metabolito un 49 % y el AUC un 51 %. Evitar la combinación o elegir otro medicamento; si no es posible, reducir la dosis de sunitinib (véase Administración y posología).
• Inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): rifampicina redujo la Cmax combinada un 23 % y el AUC un 46 %. Evitar la combinación; si no es posible, puede ser necesario aumentar la dosis de sunitinib con una vigilancia cuidadosa.
• Inhibidores de BCRP: los datos clínicos son limitados y no se puede excluir una interacción.
• Anticoagulantes (warfarina, acenocumarol): hemogramas periódicos (plaquetas), TP/INR y exploración física.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT y antiarrítmicos: usar sunitinib con precaución.
• Bisfosfonatos intravenosos: usar con precaución, ya que se ha notificado osteonecrosis de la mandíbula, sobre todo en pacientes que los habían recibido.
• Antidiabéticos: como sunitinib puede reducir la glucemia, debe controlarse la glucosa con regularidad en los pacientes diabéticos para ver si hace falta ajustar las dosis.
• Alimentos: sunitinib puede tomarse con o sin alimentos. Deben evitarse los productos con pomelo y la hierba de San Juan (DrugBank).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos. Sutent se toma por vía oral, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• GIST y carcinoma de células renales metastásico: 50 mg una vez al día durante 4 semanas consecutivas, seguidas de 2 semanas de descanso (pauta 4/2), lo que completa un ciclo de 6 semanas.
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos: 37,5 mg una vez al día sin período de descanso programado.

Ajustes de dosis

• Seguridad y tolerabilidad, GIST y CCRm: ajustar en escalones de 12,5 mg. La dosis diaria no debe superar los 75 mg ni ser inferior a 25 mg.
• Seguridad y tolerabilidad, TNEp: ajustar en escalones de 12,5 mg. La dosis máxima administrada en el estudio de fase 3 en TNEp fue de 50 mg al día.
• Interrupciones: pueden ser necesarias interrupciones de la dosis según la seguridad y la tolerabilidad individuales.
• Inductores potentes de la CYP3A4 (como rifampicina): evitar. Si no es posible, puede ser necesario aumentar la dosis en escalones de 12,5 mg, hasta 87,5 mg al día en GIST y CCRm o 62,5 mg al día en TNEp, con una vigilancia cuidadosa de la tolerabilidad.
• Inhibidores potentes de la CYP3A4 (como ketoconazol): evitar. Si no es posible, puede ser necesario reducir la dosis hasta un mínimo de 37,5 mg al día en GIST y CCRm o 25 mg al día en TNEp. Debe considerarse la elección de una medicación concomitante sin efecto o con un efecto mínimo sobre la CYP3A4.

Poblaciones especiales

• Ancianos: aproximadamente un tercio de los pacientes de los estudios tenía 65 años o más; no se observaron diferencias significativas en la seguridad ni en la eficacia.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A y B). Sunitinib no se ha estudiado en la insuficiencia grave (Child-Pugh C) y no puede recomendarse su uso en ella.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve a grave ni en la enfermedad renal terminal en hemodiálisis; los ajustes posteriores se basan en la seguridad y la tolerabilidad individuales.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años. Los datos disponibles se describen en la ficha técnica, pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, no se administra una dosis adicional. El paciente toma la dosis habitual prescrita al día siguiente.

Hemorragia y sangrado tumoral

Las hemorragias, algunas mortales, han afectado al tubo digestivo, las vías respiratorias, las vías urinarias y el cerebro; la epistaxis fue la más frecuente. La hemorragia tumoral, a veces con necrosis tumoral, puede aparecer de forma repentina. En los tumores pulmonares puede manifestarse como hemoptisis grave con riesgo para la vida o hemorragia pulmonar (sunitinib no está autorizado para el cáncer de pulmón). La evaluación habitual incluye hemogramas completos y exploración física.

Trastornos gastrointestinales

La diarrea, las náuseas y los vómitos, el dolor abdominal, la dispepsia y la estomatitis o el dolor bucal son los más frecuentes; también se ha notificado esofagitis. Los cuidados de soporte pueden incluir medicamentos antieméticos, antidiarreicos o antiácidos. Se notificaron complicaciones gastrointestinales graves, a veces mortales, incluida la perforación, en pacientes con neoplasias malignas intraabdominales.

Corazón y circulación

• Acontecimientos cardíacos: se han notificado insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, miocarditis, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos mortales. Usar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo. Los pacientes con acontecimientos cardíacos en los 12 meses previos al inicio quedaron excluidos de todos los estudios. Vigilar los signos de insuficiencia cardíaca y considerar controles de la fracción de eyección basal y periódicos. Suspender sunitinib en caso de insuficiencia cardíaca clínica; interrumpir y/o reducir la dosis si la fracción de eyección es inferior al 50 % y más de un 20 % inferior a la basal sin insuficiencia cardíaca clínica.
• Prolongación del intervalo QT: se han observado prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. Usar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, que reciban antiarrítmicos o medicamentos que prolonguen el intervalo QT, o con cardiopatía relevante, bradicardia o alteraciones electrolíticas. Limitar la administración concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4.
• Hipertensión: se ha notificado hipertensión grave. Debe realizarse un cribado de los pacientes y controlarse la presión arterial. Se recomienda la suspensión temporal en caso de hipertensión grave no controlada con tratamiento médico, y el tratamiento puede reanudarse una vez controlada.
• Tromboembolia: se han notificado acontecimientos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, algunos mortales) y arteriales (con mayor frecuencia ictus, accidente isquémico transitorio e infarto cerebral, a veces mortales). Los factores de riesgo de los acontecimientos arteriales incluyen hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad tromboembólica previa y edad avanzada.
• Aneurismas y disecciones arteriales: los inhibidores de la vía del VEGF pueden favorecerlos, con o sin hipertensión. Considerar este riesgo antes de iniciar el tratamiento en pacientes con hipertensión o antecedentes de aneurisma.
• Microangiopatía trombótica: considerarla ante anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, signos neurológicos fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre. Suspender sunitinib y tratar de inmediato.

Trastornos de la sangre

Se produjeron disminuciones del recuento de neutrófilos y plaquetas; no fueron acumulativas y fueron típicamente reversibles. Tras la comercialización se han notificado acontecimientos mortales raros, entre ellos hemorragia con trombocitopenia e infecciones neutropénicas. La anemia puede aparecer de forma temprana o tardía. Deben realizarse hemogramas completos al inicio de cada ciclo de tratamiento.

Reacciones cutáneas

Pueden aparecer despigmentación del pelo o de la piel, sequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas y erupción en las palmas de las manos y las plantas de los pies; no fueron acumulativas y fueron típicamente reversibles. Se ha notificado pioderma gangrenoso. Las reacciones cutáneas graves, incluidos el eritema multiforme y casos indicativos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, algunos mortales, obligan a suspender sunitinib. Si se confirma un síndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica, no debe reiniciarse el tratamiento.

Tiroides, páncreas, hígado y riñón

• Tiroides: medir la función tiroidea basal en todos los pacientes y tratar la enfermedad tiroidea existente antes de empezar. Durante el tratamiento, comprobar la función tiroidea cada 3 meses y realizar pruebas si los síntomas sugieren una disfunción. El hipotiroidismo puede aparecer de forma temprana o tardía.
• Páncreas: los aumentos de lipasa y amilasa suelen ser transitorios y asintomáticos. Se han notificado acontecimientos pancreáticos graves, algunos mortales; suspender sunitinib si aparecen síntomas de pancreatitis.
• Hígado: se produce hepatotoxicidad, y se observó insuficiencia hepática, algunos casos mortales, en menos del 1 % de los pacientes con tumores sólidos. Comprobar ALT, AST y bilirrubina antes del tratamiento, durante cada ciclo y según esté clínicamente indicado. Suspender sunitinib si aparecen signos de insuficiencia hepática.
• Riñón: se han notificado deterioro de la función renal, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda, algunos mortales. Los factores de riesgo incluyen carcinoma de células renales subyacente, edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal subyacente, insuficiencia cardíaca, hipertensión, sepsis, deshidratación o hipovolemia y rabdomiólisis. Se recomienda un análisis de orina basal y debe vigilarse la proteinuria. Suspender sunitinib en caso de síndrome nefrótico.

Otras precauciones

• Fístula: interrumpir el tratamiento si se forma una fístula.
• Cicatrización de heridas: se ha notificado alteración de la cicatrización. Como precaución, interrumpir sunitinib en torno a una cirugía mayor y reiniciarlo según el criterio clínico de recuperación.
• Osteonecrosis de la mandíbula: notificada sobre todo en pacientes que habían recibido o estaban recibiendo bisfosfonatos intravenosos; los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo. Considerar una exploración dental y odontología preventiva antes del tratamiento, y evitar los procedimientos dentales invasivos siempre que sea posible en pacientes que reciban bisfosfonatos intravenosos.
• Hipersensibilidad y angioedema: interrumpir el tratamiento y proporcionar la atención médica habitual.
• Convulsiones y leucoencefalopatía posterior reversible: se han notificado convulsiones. Los pacientes con convulsiones y signos como hipertensión, cefalea, disminución del estado de alerta, alteración de la función mental o pérdida de visión (incluida la ceguera cortical) necesitan tratamiento médico, incluido el control de la presión arterial, y la suspensión temporal de sunitinib.
• Síndrome de lisis tumoral: observado raramente, algunos casos mortales. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Vigilar estrechamente y considerar la hidratación profiláctica.
• Infecciones: se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia, algunas mortales. La fascitis necrosante, incluida la del periné, es poco frecuente y a veces mortal; suspender sunitinib y tratar de inmediato.
• Hipoglucemia: la glucemia puede disminuir, a veces con pérdida de conciencia y hospitalización. Interrumpir sunitinib en caso de hipoglucemia sintomática y controlar la glucosa con regularidad en pacientes diabéticos.
• Encefalopatía hiperamonémica: medir el amoníaco en pacientes con letargia inexplicada o cambios en el estado mental.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento.
• Embarazo: no hay estudios en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones fetales. Sunitinib no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres que no usen métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el posible beneficio justifique el posible riesgo para el feto. Debe informarse a la paciente que se quede embarazada durante el tratamiento del posible peligro para el feto.
• Lactancia: sunitinib y/o sus metabolitos pasan a la leche de rata; se desconoce si pasan a la leche humana. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: los hallazgos no clínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse comprometida.

Sodio

Cada cápsula contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

Sutent tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden sentir mareo durante el tratamiento.

Las cápsulas de Sutent no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en frascos de HDPE con cierre de polipropileno que contienen 30 cápsulas duras y en blísteres unidosis transparentes perforados que contienen 28 × 1 cápsulas duras; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos. Las cápsulas de sunitinib se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.