Sunitinib

Sunitinib is een orale, kleinmoleculaire remmer van meerdere receptortyrosinekinasen (RTK’s) die betrokken zijn bij tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie van kanker.

Werkingsmechanisme

• Doelwitten: sunitinib is geïdentificeerd als remmer van de receptoren voor de bloedplaatjesgroeifactor PDGFR-α en PDGFR-β, de VEGF-receptoren VEGFR1, VEGFR2 en VEGFR3, de stamcelfactorreceptor KIT, FLT3, de receptor voor de kolonie-stimulerende factor CSF-1R en de receptor voor de uit gliacellijnen afgeleide neurotrofe factor RET. DrugBank vermeldt dat meer dan 80 kinasen zijn getest.
• Bewijs: remming van deze receptoren is aangetoond in biochemische en cellulaire assays en in celproliferatie-assays.
• Actieve metaboliet: de belangrijkste metaboliet (desethylsunitinib) heeft in biochemische en cellulaire assays een vergelijkbare potentie als sunitinib.

Farmacokinetiek

• Absorptie: piekconcentraties (Cmax) worden over het algemeen 6 tot 12 uur na een orale dosis bereikt, en voedsel verandert de biologische beschikbaarheid niet. Tussen 25 en 100 mg nemen de AUC en Cmax evenredig met de dosis toe. Bij dagelijkse dosering accumuleert sunitinib 3- tot 4-voudig en de belangrijkste actieve metaboliet 7- tot 10-voudig, en de steady state wordt binnen 10 tot 14 dagen bereikt. De belangrijkste actieve metaboliet maakt 23% tot 37% van de totale blootstelling uit.
• Distributie: in vitro is 95% van sunitinib en 90% van de belangrijkste metaboliet gebonden aan plasma-eiwitten. Het schijnbare distributievolume is groot, 2.230 l, wat wijst op distributie naar de weefsels.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4, dat de belangrijkste actieve metaboliet vormt; hetzelfde enzym metaboliseert die metaboliet vervolgens verder. In vitro is sunitinib een substraat van de effluxtransporter BCRP; een kleine studie met de BCRP-remmer gefitinib liet geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan sunitinib zien.
• Eliminatie: voornamelijk in de feces (61% van de dosis), waarbij 16% via de nieren wordt uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel en metabolieten. De totale orale klaring is 34–62 l/u. De halfwaardetijden bedragen ongeveer 40–60 uur voor sunitinib en 80–110 uur voor de belangrijkste metaboliet.
• Speciale populaties: de blootstelling na een enkele dosis was vergelijkbaar bij lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A en B); ernstige stoornis (Child-Pugh C) is niet onderzocht. De blootstelling was vergelijkbaar bij ernstige nierfunctiestoornis; bij terminale nierziekte met hemodialyse was de totale blootstelling 47% lager voor sunitinib en 31% lager voor de metaboliet. Voor lichaamsgewicht of performance status is geen wijziging van de startdosis nodig. Vrouwen hebben mogelijk een ongeveer 30% lagere schijnbare klaring dan mannen, wat geen andere startdosis vereist.

• Gastro-intestinale stromale tumor (GIST): niet-resectabele en/of gemetastaseerde maligne GIST bij volwassenen na falen van de behandeling met imatinib vanwege resistentie of intolerantie.
• Gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC): gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom bij volwassenen.
• Neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pNET): niet-resectabele of gemetastaseerde, goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie bij volwassenen.

• Overgevoeligheid voor sunitinib of voor een van de hulpstoffen.

De ernstigste reacties, sommige fataal, zijn nierfalen, hartfalen, longembolie, gastro-intestinale perforatie en bloedingen (luchtwegen, maag-darmkanaal, tumor, urinewegen en hersenen). De meest voorkomende reacties van elke graad zijn verminderde eetlust, smaakstoornis, hypertensie, vermoeidheid, gastro-intestinale aandoeningen (diarree, misselijkheid, stomatitis, dyspepsie, braken), huidverkleuring en palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom; deze kunnen afnemen naarmate de behandeling voortduurt. Hypothyreoïdie kan zich ontwikkelen, en neutropenie, trombocytopenie en anemie behoren tot de meest voorkomende reacties. De SmPC-tabel is gebaseerd op een gepoolde dataset van 7.115 patiënten met GIST, MRCC en pNET en omvat ook reacties na het in de handel brengen die in klinische studies zijn vastgesteld.

Zeer vaak (≥1/10): neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis, hypertensie, dyspnoe, epistaxis, hoesten, stomatitis, buikpijn, braken, diarree, dyspepsie, misselijkheid, obstipatie, huidverkleuring, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, huiduitslag, haarkleurverandering, droge huid, pijn in extremiteit, artralgie, rugpijn, slijmvliesontsteking, vermoeidheid, oedeem, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): virale infecties (bijvoorbeeld nasofaryngitis en orale herpes), luchtweginfecties (bijvoorbeeld bronchitis, lagere-luchtweginfectie en pneumonie), abcessen, schimmelinfecties, urineweginfectie, huidinfecties, sepsis, lymfopenie, dehydratie, hypoglykemie, depressie, perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, periorbitaal oedeem en ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, myocardischemie, verlaagde ejectiefractie, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleura-effusie, hemoptoë, inspanningsdyspnoe, orofaryngeale pijn, neusverstopping, droge neus, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale bloeding, oesofagitis, abdominale distensie of abdominaal ongemak, rectale bloeding, tandvleesbloeding, mondulceratie, proctalgie, cheilitis, hemorroïden, glossodynie, pijn of ongemak in de mond, droge mond, flatulentie, oprispingen, huidexfoliatie, huidreactie, eczeem, blaren, erytheem, alopecia, acne, pruritus, huidhyperpigmentatie, huidlaesie, hyperkeratose, dermatitis, nagelaandoening, skeletspierpijn, spierspasmen, myalgie, spierzwakte, nierfalen, acuut nierfalen, chromaturie, proteïnurie, pijn op de borst, pijn, griepachtige ziekte, koude rillingen en afwijkende laboratoriumwaarden (gewichtsafname, verlaagd aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine, verhoogd lipase, amylase, ASAT, ALAT, creatinine in het bloed, bloeddruk en urinezuur).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): necrotiserende fasciitis, bacteriële infecties, pancytopenie, overgevoeligheid, hyperthyreoïdie, hersenbloeding, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen, myocardinfarct, hartfalen, cardiomyopathie, pericardeffusie, QT-verlenging, tumorbloeding, longbloeding, ademhalingsfalen, gastro-intestinale perforatie, pancreatitis, anale fistel, colitis, leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie, osteonecrose van de kaak, fistel, bloeding van de urinewegen, verstoorde wondgenezing, verhoogd creatinefosfokinase, verhoogd schildklierstimulerend hormoon.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombotische microangiopathie, angio-oedeem, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, posterieur reversibel leuko-encefalopathiesyndroom, linkerventrikelfalen, torsade de pointes, hepatitis, erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, pyoderma gangrenosum, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, myopathie, nefrotisch syndroom.

Niet bekend: hyperammoniëmische encefalopathie, aneurysma’s en arteriële dissecties.

Verscheidene van deze reacties hadden een fatale afloop, waaronder luchtweginfecties, abcessen, sepsis, necrotiserende fasciitis, longembolie, bloedingen (cerebraal, gastro-intestinaal, pulmonaal, tumor), myocardinfarct, hartfalen, gastro-intestinale perforatie, lever- en nierfalen, tumorlysissyndroom en ernstige huidreacties. Andere fatale voorvallen die mogelijk verband hielden met sunitinib waren multi-orgaanfalen, gedissemineerde intravasale stolling, peritoneale bloeding, bijnierinsufficiëntie, pneumothorax, shock en plotse dood.

Sunitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, daarom veranderen sterke modulatoren van dit enzym de blootstelling eraan. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

• Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, ritonavir, itraconazol, erytromycine, claritromycine, grapefruitsap): ketoconazol verhoogde de gecombineerde Cmax van sunitinib en metaboliet met 49% en de AUC met 51%. Vermijd de combinatie of kies een ander geneesmiddel; als dat niet mogelijk is, verlaag dan de dosis sunitinib (zie Toediening en dosering).
• Sterke CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): rifampicine verlaagde de gecombineerde Cmax met 23% en de AUC met 46%. Vermijd de combinatie; als dat niet mogelijk is, moet de dosis sunitinib mogelijk worden verhoogd met zorgvuldige controle.
• BCRP-remmers: klinische gegevens zijn beperkt en een interactie kan niet worden uitgesloten.
• Anticoagulantia (warfarine, acenocoumarol): periodieke bloedtellingen (trombocyten), PT/INR en lichamelijk onderzoek.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en anti-aritmica: gebruik sunitinib met voorzichtigheid.
• Intraveneuze bisfosfonaten: met voorzichtigheid gebruiken, omdat osteonecrose van de kaak is gemeld, meestal bij patiënten die deze hadden gekregen.
• Antidiabetica: omdat sunitinib de bloedglucose kan verlagen, moet de glucose bij patiënten met diabetes regelmatig worden gecontroleerd om te zien of de doses moeten worden aangepast.
• Voedsel: sunitinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Grapefruitproducten en sint-janskruid moeten worden vermeden (DrugBank).

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankermiddelen. Sutent wordt via de mond ingenomen, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• GIST en gemetastaseerd niercelcarcinoom: 50 mg eenmaal daags gedurende 4 opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken (schema 4/2), wat een volledige cyclus van 6 weken vormt.
• Neuro-endocriene tumoren van de pancreas: 37,5 mg eenmaal daags zonder geplande rustperiode.

Dosisaanpassingen

• Veiligheid en verdraagbaarheid, GIST en MRCC: pas aan in stappen van 12,5 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg of lager dan 25 mg.
• Veiligheid en verdraagbaarheid, pNET: pas aan in stappen van 12,5 mg. De hoogste dosis in de fase 3-studie bij pNET was 50 mg per dag.
• Onderbrekingen: afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kunnen dosisonderbrekingen nodig zijn.
• Sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine): vermijden. Als dat niet mogelijk is, moet de dosis mogelijk in stappen van 12,5 mg worden verhoogd, tot 87,5 mg per dag bij GIST en MRCC of 62,5 mg per dag bij pNET, met zorgvuldige controle van de verdraagbaarheid.
• Sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol): vermijden. Als dat niet mogelijk is, moet de dosis mogelijk worden verlaagd tot minimaal 37,5 mg per dag bij GIST en MRCC of 25 mg per dag bij pNET. Het kiezen van een co-medicatie zonder of met minimaal effect op CYP3A4 moet worden overwogen.

Speciale populaties

• Ouderen: ongeveer een derde van de patiënten in de studies was 65 jaar of ouder; er werden geen significante verschillen in veiligheid of werkzaamheid gezien.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige (Child-Pugh A en B) stoornis. Sunitinib is niet onderzocht bij ernstige (Child-Pugh C) stoornis en gebruik daarbij kan niet worden aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte tot ernstige stoornis of bij terminale nierziekte met hemodialyse; latere aanpassingen volgen de individuele veiligheid en verdraagbaarheid.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Beschikbare gegevens worden beschreven in de SmPC, maar er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan.

Gemiste dosis

Als een dosis wordt gemist, wordt geen extra dosis gegeven. De patiënt neemt de volgende dag de gebruikelijke voorgeschreven dosis in.

Bloeding en tumorbloeding

Bloedingen, sommige fataal, hebben het maag-darmkanaal, de luchtwegen, de urinewegen en de hersenen betroffen; epistaxis was het meest voorkomend. Tumorbloeding, soms met tumornecrose, kan plotseling optreden. Bij longtumoren kan zij zich presenteren als ernstige, levensbedreigende hemoptoë of pulmonale bloeding (sunitinib is niet toegelaten voor longkanker). De routinebeoordeling omvat volledige bloedtellingen en lichamelijk onderzoek.

Gastro-intestinale aandoeningen

Diarree, misselijkheid en braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis of mondpijn komen het meest voor; ook oesofagitis is gemeld. Ondersteunende zorg kan bestaan uit antiemetica, antidiarroica of antacida. Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties, waaronder perforatie, zijn gemeld bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten.

Hart en circulatie

• Hartgerelateerde voorvallen: hartfalen, cardiomyopathie, een daling van de linkerventrikelejectiefractie, myocarditis, myocardischemie en myocardinfarct, sommige fataal, zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met een risico of een voorgeschiedenis hiervan. Patiënten met hartgerelateerde voorvallen in de 12 maanden vóór aanvang werden uitgesloten van alle studies. Controleer op tekenen van hartfalen en overweeg controles van de ejectiefractie bij aanvang en periodiek. Staak sunitinib bij klinisch hartfalen; onderbreek en/of verlaag de dosis als de ejectiefractie lager is dan 50% en meer dan 20% onder de uitgangswaarde ligt zonder klinisch hartfalen.
• QT-verlenging: QT-verlenging en torsade de pointes zijn gezien. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met een voorgeschiedenis van QT-verlenging, die anti-aritmica of geneesmiddelen die het QT-interval verlengen gebruiken, of met relevante hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Beperk gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.
• Hypertensie: ernstige hypertensie is gemeld. Patiënten moeten worden gescreend en de bloeddruk moet worden gecontroleerd. Tijdelijke onderbreking wordt aanbevolen bij ernstige hypertensie die niet onder controle is met medische behandeling, en de behandeling kan worden hervat zodra deze onder controle is.
• Trombo-embolie: veneuze voorvallen (diepveneuze trombose, longembolie, sommige fataal) en arteriële voorvallen (meestal beroerte, voorbijgaande ischemische aanval en herseninfarct, soms fataal) zijn gemeld. Risicofactoren voor arteriële voorvallen zijn hypertensie, diabetes mellitus, eerdere trombo-embolische aandoening en hogere leeftijd.
• Aneurysma’s en arteriële dissecties: VEGF-remmers kunnen deze bevorderen, met of zonder hypertensie. Overweeg dit risico vóór aanvang bij patiënten met hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
• Trombotische microangiopathie: overweeg deze bij hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornis en koorts. Stop met sunitinib en behandel onmiddellijk.

Bloedaandoeningen

Er traden dalingen op van het aantal neutrofielen en bloedplaatjes; deze waren niet cumulatief en meestal reversibel. Zeldzame fatale voorvallen, waaronder bloeding met trombocytopenie en neutropene infecties, zijn gemeld na het in de handel brengen. Anemie kan vroeg of laat optreden. Volledige bloedtellingen moeten aan het begin van elke behandelingscyclus worden gedaan.

Huidreacties

Depigmentatie van haar of huid, droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren en uitslag op de handpalmen en voetzolen kunnen optreden; deze waren niet cumulatief en meestal reversibel. Pyoderma gangrenosum is gemeld. Ernstige huidreacties, waaronder erythema multiforme en gevallen die wijzen op het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, sommige fataal, vereisen het stoppen van sunitinib. Als het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse wordt bevestigd, mag de behandeling niet opnieuw worden gestart.

Schildklier, pancreas, lever en nier

• Schildklier: meet de schildklierfunctie bij aanvang bij alle patiënten en behandel bestaande schildklieraandoeningen vóór aanvang. Controleer tijdens de behandeling elke 3 maanden de schildklierfunctie en test als symptomen op een stoornis wijzen. Hypothyreoïdie kan vroeg of laat optreden.
• Pancreas: stijgingen van lipase en amylase zijn meestal van voorbijgaande aard en zonder symptomen. Ernstige pancreasvoorvallen, sommige fataal, zijn gemeld; stop sunitinib als symptomen van pancreatitis optreden.
• Lever: hepatotoxiciteit komt voor, en leverfalen, sommige fataal, werd gezien bij minder dan 1% van de patiënten met solide tumoren. Controleer ALAT, ASAT en bilirubine vóór de behandeling, tijdens elke cyclus en wanneer klinisch geïndiceerd. Stop sunitinib als er tekenen van leverfalen optreden.
• Nier: nierfunctiestoornis, nierfalen en acuut nierfalen, sommige fataal, zijn gemeld. Risicofactoren zijn onderliggend niercelcarcinoom, hogere leeftijd, diabetes mellitus, onderliggende nierfunctiestoornis, hartfalen, hypertensie, sepsis, dehydratie of hypovolemie en rabdomyolyse. Een urineonderzoek bij aanvang wordt aanbevolen en proteïnurie moet worden gecontroleerd. Staak sunitinib bij nefrotisch syndroom.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Fistel: onderbreek de behandeling als zich een fistel vormt.
• Wondgenezing: verstoorde wondgenezing is gemeld. Onderbreek sunitinib uit voorzorg rond een grote operatie en hervat het op klinische beoordeling van het herstel.
• Osteonecrose van de kaak: meestal gemeld bij patiënten die intraveneuze bisfosfonaten hadden gekregen of kregen; invasieve tandheelkundige ingrepen zijn ook een risicofactor. Overweeg een tandheelkundig onderzoek en preventieve tandheelkunde vóór de behandeling en vermijd waar mogelijk invasieve tandheelkundige ingrepen bij patiënten die intraveneuze bisfosfonaten gebruiken.
• Overgevoeligheid en angio-oedeem: onderbreek de behandeling en geef standaard medische zorg.
• Convulsies en posterieure reversibele leuko-encefalopathie: convulsies zijn gemeld. Patiënten met convulsies en verschijnselen zoals hypertensie, hoofdpijn, verminderde alertheid, veranderde mentale functie of visusverlies (inclusief corticale blindheid) hebben medische behandeling nodig, waaronder bloeddrukcontrole, en tijdelijke onderbreking van sunitinib.
• Tumorlysissyndroom: zelden waargenomen, sommige fataal. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Controleer nauwlettend en overweeg profylactische hydratatie.
• Infecties: ernstige infecties, met of zonder neutropenie, sommige fataal, zijn gemeld. Necrotiserende fasciitis, ook van het perineum, komt soms voor en is soms fataal; stop sunitinib en behandel onmiddellijk.
• Hypoglykemie: de bloedglucose kan dalen, soms met bewustzijnsverlies en ziekenhuisopname. Onderbreek sunitinib bij symptomatische hypoglykemie en controleer regelmatig de glucose bij patiënten met diabetes.
• Hyperammoniëmische encefalopathie: meet ammoniak bij patiënten met onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale toestand.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken en zwangerschap vermijden.
• Zwangerschap: er zijn geen studies bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit, waaronder foetale misvormingen. Sunitinib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Een patiënte die tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: sunitinib en/of de metabolieten ervan gaan over in rattenmelk; het is niet bekend of zij in de moedermelk overgaan. Vrouwen mogen tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: niet-klinische bevindingen wijzen erop dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan zijn aangetast.

Natrium

Elke capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het geneesmiddel is in wezen natriumvrij.

Effect op het rijden

Sutent heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen tijdens de behandeling duizelig zijn.

Sutent-capsules vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in HDPE-flessen met een polypropyleen sluiting met 30 harde capsules en in transparante geperforeerde eenheidsdosisblisters met 28 × 1 harde capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B); de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankermiddelen. Sunitinib-capsules worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.