Sunitinib

Sunitinib è un inibitore orale a piccola molecola di molteplici recettori tirosin-chinasici (RTK) implicati nella crescita tumorale, nella neoangiogenesi e nella progressione metastatica del cancro.

Meccanismo d’azione

• Bersagli: sunitinib è stato identificato come inibitore dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica PDGFR-α e PDGFR-β, dei recettori del VEGF VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3, del recettore del fattore delle cellule staminali KIT, di FLT3, del recettore del fattore stimolante le colonie CSF-1R e del recettore del fattore neurotrofico di derivazione dalla linea cellulare gliale RET. DrugBank osserva che sono state analizzate più di 80 chinasi.
• Evidenze: l’inibizione di questi recettori è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari e in saggi di proliferazione cellulare.
• Metabolita attivo: il metabolita principale (desetil-sunitinib) ha una potenza simile a quella di sunitinib nei saggi biochimici e cellulari.

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni di picco (Cmax) vengono generalmente raggiunte da 6 a 12 ore dopo una dose orale e il cibo non modifica la biodisponibilità. Tra 25 e 100 mg, AUC e Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Con la somministrazione giornaliera sunitinib si accumula da 3 a 4 volte e il suo metabolita attivo principale da 7 a 10 volte, e lo stato stazionario viene raggiunto entro 10-14 giorni. Il metabolita attivo principale rappresenta dal 23% al 37% dell’esposizione totale.
• Distribuzione: in vitro, il 95% di sunitinib e il 90% del suo metabolita principale si legano alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente è ampio, 2.230 l, a indicare una distribuzione nei tessuti.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4, che produce il metabolita attivo principale; lo stesso enzima metabolizza poi ulteriormente tale metabolita. In vitro, sunitinib è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP; un piccolo studio con l’inibitore di BCRP gefitinib non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a sunitinib.
• Eliminazione: principalmente con le feci (61% della dose), mentre il 16% viene eliminato per via renale come farmaco immodificato e metaboliti. La clearance orale totale è di 34–62 l/h. Le emivite sono di circa 40–60 ore per sunitinib e 80–110 ore per il metabolita principale.
• Popolazioni speciali: l’esposizione dopo dose singola è risultata simile nella compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A e B); la compromissione grave (Child-Pugh C) non è stata studiata. L’esposizione è risultata simile nella compromissione renale grave; nella malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, l’esposizione totale è risultata inferiore del 47% per sunitinib e del 31% per il suo metabolita. Non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale in base al peso o allo stato di performance. Le donne possono avere una clearance apparente inferiore di circa il 30% rispetto agli uomini, il che non richiede una dose iniziale diversa.

• Tumore stromale gastrointestinale (GIST): GIST maligno non resecabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento del trattamento con imatinib per resistenza o intolleranza.
• Carcinoma a cellule renali metastatico (MRCC): carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico negli adulti.
• Tumori neuroendocrini del pancreas (pNET): tumori neuroendocrini del pancreas ben differenziati, non resecabili o metastatici, con progressione della malattia negli adulti.

• Ipersensibilità a sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più gravi, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (delle vie respiratorie, gastrointestinali, tumorali, delle vie urinarie e cerebrali). Le reazioni più comuni di qualsiasi grado sono appetito ridotto, alterazione del gusto, ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, stomatite, dispepsia, vomito), decolorazione della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; queste possono attenuarsi con il proseguire del trattamento. Può svilupparsi ipotiroidismo, e neutropenia, trombocitopenia e anemia sono tra le reazioni più comuni. La tabella del RCP si basa su un insieme di dati aggregati di 7.115 pazienti con GIST, MRCC e pNET e comprende anche reazioni successive alla commercializzazione identificate negli studi clinici.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, ipotiroidismo, appetito ridotto, insonnia, capogiro, cefalea, alterazione del gusto, ipertensione, dispnea, epistassi, tosse, stomatite, dolore addominale, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stipsi, decolorazione della cute, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, alterazione del colore dei capelli, cute secca, dolore a un arto, artralgia, dolore dorsale, infiammazione delle mucose, affaticamento, edema, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni virali (ad esempio rinofaringite ed herpes orale), infezioni respiratorie (ad esempio bronchite, infezione delle basse vie respiratorie e polmonite), ascessi, infezioni fungine, infezione delle vie urinarie, infezioni cutanee, sepsi, linfopenia, disidratazione, ipoglicemia, depressione, neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia, edema periorbitale e palpebrale, aumento della lacrimazione, ischemia miocardica, frazione di eiezione ridotta, trombosi venosa profonda, vampate di calore, rossore, embolia polmonare, versamento pleurico, emottisi, dispnea da sforzo, dolore orofaringeo, congestione nasale, secchezza nasale, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale, esofagite, distensione o fastidio addominale, emorragia rettale, sanguinamento gengivale, ulcerazione della bocca, proctalgia, cheilite, emorroidi, glossodinia, dolore o fastidio orale, secchezza della bocca, flatulenza, eruttazione, esfoliazione cutanea, reazione cutanea, eczema, vescicole, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesione cutanea, ipercheratosi, dermatite, disturbo ungueale, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, mialgia, debolezza muscolare, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, cromaturia, proteinuria, dolore toracico, dolore, malattia simil-influenzale, brividi e alterazioni di laboratorio (diminuzione del peso, riduzione della conta dei globuli bianchi e delle piastrine, riduzione dell’emoglobina, aumento di lipasi, amilasi, AST, ALT, creatinina ematica, pressione arteriosa e acido urico).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): fascite necrotizzante, infezioni batteriche, pancitopenia, ipersensibilità, ipertiroidismo, emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, versamento pericardico, prolungamento dell’intervallo QT, emorragia tumorale, emorragia polmonare, insufficienza respiratoria, perforazione gastrointestinale, pancreatite, fistola anale, colite, insufficienza epatica, colecistite, funzionalità epatica anormale, osteonecrosi della mandibola, fistola, emorragia delle vie urinarie, compromissione della guarigione delle ferite, aumento della creatinfosfochinasi, aumento dell’ormone tireostimolante.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): microangiopatia trombotica, angioedema, tiroidite, sindrome da lisi tumorale, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, insufficienza ventricolare sinistra, torsione di punta, epatite, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica, rabdomiolisi, miopatia, sindrome nefrosica.

Non nota: encefalopatia iperammoniemica, aneurismi e dissezioni arteriose.

Diverse di queste reazioni hanno avuto esito fatale, tra cui infezioni respiratorie, ascessi, sepsi, fascite necrotizzante, embolia polmonare, emorragie (cerebrali, gastrointestinali, polmonari, tumorali), infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica e renale, sindrome da lisi tumorale e reazioni cutanee gravi. Altri eventi fatali considerati possibilmente correlati a sunitinib sono stati insufficienza multiorgano, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenalica, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Sunitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, quindi i modulatori forti di questo enzima ne modificano l’esposizione. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

• Inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo): ketoconazolo ha aumentato la Cmax combinata di sunitinib e del metabolita del 49% e l’AUC del 51%. Evitare l’associazione o scegliere un altro medicinale; se ciò non è possibile, ridurre la dose di sunitinib (vedere Somministrazione e posologia).
• Induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): rifampicina ha ridotto la Cmax combinata del 23% e l’AUC del 46%. Evitare l’associazione; se ciò non è possibile, potrebbe essere necessario aumentare la dose di sunitinib con un attento monitoraggio.
• Inibitori di BCRP: i dati clinici sono limitati e non si può escludere un’interazione.
• Anticoagulanti (warfarin, acenocumarolo): emocromo periodico (piastrine), PT/INR ed esame obiettivo.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT e antiaritmici: usare sunitinib con cautela.
• Bifosfonati per via endovenosa: usare con cautela, poiché è stata segnalata osteonecrosi della mandibola, soprattutto in pazienti che li avevano ricevuti.
• Medicinali antidiabetici: poiché sunitinib può abbassare la glicemia, la glicemia deve essere controllata regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se le dosi debbano essere modificate.
• Cibo: sunitinib può essere assunto con o senza cibo. I prodotti a base di pompelmo e l’erba di San Giovanni devono essere evitati (DrugBank).

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nell’uso di agenti antitumorali. Sutent si assume per via orale, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• GIST e carcinoma a cellule renali metastatico: 50 mg una volta al giorno per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di pausa (schema 4/2), per un ciclo completo di 6 settimane.
• Tumori neuroendocrini del pancreas: 37,5 mg una volta al giorno senza periodo di pausa programmato.

Aggiustamenti della dose

• Sicurezza e tollerabilità, GIST e MRCC: aggiustare a passi di 12,5 mg. La dose giornaliera non deve superare 75 mg né scendere al di sotto di 25 mg.
• Sicurezza e tollerabilità, pNET: aggiustare a passi di 12,5 mg. La dose massima somministrata nello studio di fase 3 sui pNET era di 50 mg al giorno.
• Interruzioni: possono essere necessarie interruzioni della dose in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali.
• Induttori potenti del CYP3A4 (come rifampicina): evitare. Se ciò non è possibile, potrebbe essere necessario aumentare la dose a passi di 12,5 mg, fino a 87,5 mg al giorno per GIST e MRCC o 62,5 mg al giorno per pNET, con attento monitoraggio della tollerabilità.
• Inibitori potenti del CYP3A4 (come ketoconazolo): evitare. Se ciò non è possibile, potrebbe essere necessario ridurre la dose fino a un minimo di 37,5 mg al giorno per GIST e MRCC o 25 mg al giorno per pNET. Si deve considerare la scelta di una terapia concomitante senza effetto o con effetto minimo sul CYP3A4.

Popolazioni speciali

• Anziani: circa un terzo dei pazienti degli studi aveva 65 anni o più; non sono state osservate differenze significative di sicurezza o efficacia.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A e B). Sunitinib non è stato studiato nella compromissione grave (Child-Pugh C) e il suo uso in tale condizione non può essere raccomandato.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione da lieve a grave né nella malattia renale allo stadio terminale in emodialisi; gli aggiustamenti successivi si basano sulla sicurezza e sulla tollerabilità individuali.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nel RCP, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, non viene somministrata alcuna dose aggiuntiva. Il paziente assume la normale dose prescritta il giorno successivo.

Emorragia e sanguinamento tumorale

Le emorragie, alcune fatali, hanno interessato il tratto gastrointestinale, le vie respiratorie, le vie urinarie e il cervello; l’epistassi è stata la più comune. L’emorragia tumorale, talvolta con necrosi tumorale, può verificarsi improvvisamente. Nei tumori polmonari può manifestarsi come emottisi grave e potenzialmente letale o emorragia polmonare (sunitinib non è approvato per il cancro del polmone). La valutazione di routine comprende emocromi completi ed esame obiettivo.

Disturbi gastrointestinali

Diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite o dolore orale sono i più comuni; è stata segnalata anche esofagite. La terapia di supporto può comprendere medicinali antiemetici, antidiarroici o antiacidi. Sono state segnalate complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali, inclusa la perforazione, in pazienti con neoplasie maligne intra-addominali.

Cuore e circolazione

• Eventi cardiaci: sono stati segnalati insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, miocardite, ischemia miocardica e infarto del miocardio, alcuni fatali. Usare con cautela nei pazienti a rischio o con tali precedenti. I pazienti con eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento sono stati esclusi da tutti gli studi. Monitorare i segni di insufficienza cardiaca e considerare controlli della frazione di eiezione al basale e periodici. Sospendere sunitinib in caso di insufficienza cardiaca clinica; interrompere e/o ridurre la dose se la frazione di eiezione è inferiore al 50% e inferiore di oltre il 20% al basale in assenza di insufficienza cardiaca clinica.
• Prolungamento dell’intervallo QT: sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta. Usare con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, in trattamento con antiaritmici o medicinali che prolungano l’intervallo QT, o con cardiopatia rilevante, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. Limitare la somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4.
• Ipertensione: è stata segnalata ipertensione grave. I pazienti devono essere sottoposti a screening e la pressione arteriosa deve essere controllata. Si raccomanda la sospensione temporanea in caso di ipertensione grave non controllata con la gestione medica, e il trattamento può essere ripreso una volta ottenuto il controllo.
• Tromboembolia: sono stati segnalati eventi venosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, alcuni fatali) e arteriosi (più spesso ictus, attacco ischemico transitorio e infarto cerebrale, talvolta fatali). I fattori di rischio per gli eventi arteriosi comprendono ipertensione, diabete mellito, precedente malattia tromboembolica ed età avanzata.
• Aneurismi e dissezioni arteriose: gli inibitori della via del VEGF possono favorirli, con o senza ipertensione. Considerare questo rischio prima di iniziare il trattamento nei pazienti con ipertensione o anamnesi di aneurisma.
• Microangiopatia trombotica: da considerare in presenza di anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, segni neurologici fluttuanti, compromissione renale e febbre. Sospendere sunitinib e trattare tempestivamente.

Disturbi del sangue

Si sono verificate riduzioni della conta dei neutrofili e delle piastrine; non erano cumulative e di norma reversibili. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati rari eventi fatali, tra cui emorragia con trombocitopenia e infezioni neutropeniche. L’anemia può comparire precocemente o tardivamente. Gli emocromi completi devono essere eseguiti all’inizio di ogni ciclo di trattamento.

Reazioni cutanee

Possono verificarsi depigmentazione dei capelli o della cute, secchezza, ispessimento o screpolature della cute, vescicole ed eruzione cutanea su palmi e piante dei piedi; queste reazioni non erano cumulative e di norma reversibili. È stato segnalato pioderma gangrenoso. Le reazioni cutanee gravi, inclusi eritema multiforme e casi suggestivi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, alcune fatali, richiedono la sospensione di sunitinib. Se la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso.

Tiroide, pancreas, fegato e rene

• Tiroide: misurare la funzione tiroidea al basale in tutti i pazienti e trattare le patologie tiroidee esistenti prima di iniziare. Durante il trattamento, controllare la funzione tiroidea ogni 3 mesi ed eseguire test se i sintomi suggeriscono una disfunzione. L’ipotiroidismo può comparire precocemente o tardivamente.
• Pancreas: gli aumenti di lipasi e amilasi sono generalmente transitori e asintomatici. Sono stati segnalati eventi pancreatici gravi, alcuni fatali; sospendere sunitinib in caso di sintomi di pancreatite.
• Fegato: si verifica epatotossicità, e insufficienza epatica, in alcuni casi fatale, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti con tumori solidi. Controllare ALT, AST e bilirubina prima del trattamento, durante ogni ciclo e secondo indicazione clinica. Sospendere sunitinib in caso di segni di insufficienza epatica.
• Rene: sono stati segnalati compromissione renale, insufficienza renale e insufficienza renale acuta, alcune fatali. I fattori di rischio comprendono carcinoma a cellule renali sottostante, età avanzata, diabete mellito, compromissione renale sottostante, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione o ipovolemia e rabdomiolisi. Si raccomanda un’analisi delle urine al basale e la proteinuria deve essere monitorata. Sospendere sunitinib in caso di sindrome nefrosica.

Altre precauzioni

• Fistola: interrompere il trattamento se si forma una fistola.
• Guarigione delle ferite: è stata segnalata compromissione della guarigione. Per precauzione, interrompere sunitinib in occasione di interventi chirurgici maggiori e riprenderlo in base al giudizio clinico sul recupero.
• Osteonecrosi della mandibola: segnalata soprattutto in pazienti che avevano ricevuto o stavano ricevendo bifosfonati per via endovenosa; anche le procedure odontoiatriche invasive sono un fattore di rischio. Considerare una visita odontoiatrica e un’odontoiatria preventiva prima del trattamento ed evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive nei pazienti in trattamento con bifosfonati per via endovenosa.
• Ipersensibilità e angioedema: interrompere il trattamento e fornire l’assistenza medica standard.
• Convulsioni e leucoencefalopatia posteriore reversibile: sono state segnalate convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni quali ipertensione, cefalea, ridotta vigilanza, alterata funzione mentale o perdita della vista (inclusa la cecità corticale) richiedono una gestione medica, compreso il controllo della pressione arteriosa, e la sospensione temporanea di sunitinib.
• Sindrome da lisi tumorale: osservata raramente, alcuni casi fatali. I fattori di rischio sono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Monitorare attentamente e considerare l’idratazione profilattica.
• Infezioni: sono state segnalate infezioni gravi, con o senza neutropenia, alcune fatali. La fascite necrotizzante, compresa quella del perineo, è non comune e talvolta fatale; sospendere sunitinib e trattare tempestivamente.
• Ipoglicemia: la glicemia può diminuire, talvolta con perdita di coscienza e ospedalizzazione. Interrompere sunitinib in caso di ipoglicemia sintomatica e controllare regolarmente la glicemia nei pazienti diabetici.
• Encefalopatia iperammoniemica: misurare l’ammoniemia nei pazienti con letargia inspiegata o alterazioni dello stato mentale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento.
• Gravidanza: non vi sono studi nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni fetali. Sunitinib non deve essere usato in gravidanza né nelle donne che non usano una contraccezione efficace, a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto. Una paziente che inizia una gravidanza durante il trattamento deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: sunitinib e/o i suoi metaboliti passano nel latte di ratto; non è noto se passino nel latte materno. Le donne non devono allattare durante il trattamento.
• Fertilità: i dati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa.

Sodio

Ogni capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi il medicinale è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Sutent ha un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento i pazienti possono avvertire capogiro.

Le capsule di Sutent non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in flaconi di HDPE con chiusura in polipropilene contenenti 30 capsule rigide e in blister monodose perforati trasparenti contenenti 28 × 1 capsule rigide; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); la terapia viene iniziata da un medico esperto nell’uso di agenti antitumorali. Le capsule di sunitinib si assumono a casa, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.