Sunitinib

Le sunitinib est un inhibiteur oral à petite molécule de multiples récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse et la progression métastatique du cancer.

Mécanisme d’action

• Cibles : le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGFR-α et PDGFR-β, des récepteurs du VEGF VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3, du récepteur du facteur de cellules souches KIT, de FLT3, du récepteur du facteur de stimulation des colonies CSF-1R et du récepteur du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale RET. DrugBank note que plus de 80 kinases ont été criblées.
• Preuves : l’inhibition de ces récepteurs a été démontrée dans des tests biochimiques et cellulaires et dans des tests de prolifération cellulaire.
• Métabolite actif : le métabolite principal (désethyl-sunitinib) a une puissance similaire à celle du sunitinib dans les tests biochimiques et cellulaires.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations maximales (Cmax) sont généralement atteintes 6 à 12 heures après une dose orale, et les aliments ne modifient pas la biodisponibilité. Entre 25 et 100 mg, l’ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose. Avec une administration quotidienne, le sunitinib s’accumule de 3 à 4 fois et son métabolite actif principal de 7 à 10 fois, et l’état d’équilibre est atteint en 10 à 14 jours. Le métabolite actif principal représente 23 % à 37 % de l’exposition totale.
• Distribution : in vitro, 95 % du sunitinib et 90 % de son métabolite principal se lient aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est important, 2 230 l, ce qui indique une distribution dans les tissus.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, qui produit le métabolite actif principal ; la même enzyme métabolise ensuite ce métabolite. In vitro, le sunitinib est un substrat du transporteur d’efflux BCRP ; une petite étude avec l’inhibiteur de BCRP gefitinib n’a montré aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au sunitinib.
• Élimination : principalement dans les fèces (61 % de la dose), 16 % étant éliminés par les reins sous forme de médicament inchangé et de métabolites. La clairance orale totale est de 34–62 l/h. Les demi-vies sont d’environ 40–60 heures pour le sunitinib et de 80–110 heures pour le métabolite principal.
• Populations particulières : l’exposition après une dose unique était similaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et B) ; l’insuffisance sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée. L’exposition était similaire en cas d’insuffisance rénale sévère ; en cas d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, l’exposition totale était inférieure de 47 % pour le sunitinib et de 31 % pour son métabolite. Aucune modification de la dose initiale n’est nécessaire en fonction du poids ou de l’indice de performance. Les femmes peuvent avoir une clairance apparente inférieure d’environ 30 % à celle des hommes, ce qui ne justifie pas une dose initiale différente.

• Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) : GIST maligne non résécable et/ou métastatique chez l’adulte après échec du traitement par l’imatinib en raison d’une résistance ou d’une intolérance.
• Carcinome à cellules rénales métastatique (CCRm) : carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique chez l’adulte.
• Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEp) : tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien différenciées, non résécables ou métastatiques, avec progression de la maladie chez l’adulte.

• Hypersensibilité au sunitinib ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus graves, dont certaines d’issue fatale, sont l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque, l’embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et les hémorragies (voies respiratoires, tube digestif, tumeur, voies urinaires et cerveau). Les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, sont la diminution de l’appétit, l’altération du goût, l’hypertension, la fatigue, les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, stomatite, dyspepsie, vomissements), la décoloration de la peau et le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ; elles peuvent diminuer au fur et à mesure du traitement. Une hypothyroïdie peut apparaître, et la neutropénie, la thrombopénie et l’anémie figurent parmi les réactions les plus fréquentes. Le tableau du RCP repose sur un ensemble de données regroupées de 7 115 patients atteints de GIST, de CCRm et de TNEp et inclut également des réactions postcommercialisation identifiées dans des études cliniques.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie, hypothyroïdie, diminution de l’appétit, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, altération du goût, hypertension, dyspnée, épistaxis, toux, stomatite, douleur abdominale, vomissements, diarrhée, dyspepsie, nausées, constipation, décoloration de la peau, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée, changement de couleur des cheveux, sécheresse cutanée, douleur dans un membre, arthralgie, dorsalgie, inflammation des muqueuses, fatigue, œdème, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections virales (par exemple rhinopharyngite et herpès buccal), infections respiratoires (par exemple bronchite, infection des voies respiratoires basses et pneumonie), abcès, infections fongiques, infection des voies urinaires, infections cutanées, sepsis, lymphopénie, déshydratation, hypoglycémie, dépression, neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, œdème périorbitaire et palpébral, augmentation de la sécrétion lacrymale, ischémie myocardique, diminution de la fraction d’éjection, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices, embolie pulmonaire, épanchement pleural, hémoptysie, dyspnée d’effort, douleur oropharyngée, congestion nasale, sécheresse nasale, reflux gastro-œsophagien, dysphagie, hémorragie gastro-intestinale, œsophagite, distension ou gêne abdominale, hémorragie rectale, saignement gingival, ulcération buccale, proctalgie, chéilite, hémorroïdes, glossodynie, douleur ou gêne buccale, bouche sèche, flatulences, éructations, exfoliation cutanée, réaction cutanée, eczéma, cloques, érythème, alopécie, acné, prurit, hyperpigmentation cutanée, lésion cutanée, hyperkératose, dermatite, affection unguéale, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires, myalgie, faiblesse musculaire, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, chromaturie, protéinurie, douleur thoracique, douleur, syndrome pseudo-grippal, frissons, et anomalies biologiques (perte de poids, diminution du nombre de globules blancs et de plaquettes, diminution de l’hémoglobine, augmentation de la lipase, de l’amylase, des ASAT, des ALAT, de la créatinine sanguine, de la pression artérielle et de l’acide urique).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : fasciite nécrosante, infections bactériennes, pancytopénie, hypersensibilité, hyperthyroïdie, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, épanchement péricardique, allongement de l’intervalle QT, hémorragie tumorale, hémorragie pulmonaire, insuffisance respiratoire, perforation gastro-intestinale, pancréatite, fistule anale, colite, insuffisance hépatique, cholécystite, anomalie de la fonction hépatique, ostéonécrose de la mâchoire, fistule, hémorragie des voies urinaires, retard de cicatrisation, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la thyréostimuline.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : microangiopathie thrombotique, angio-œdème, thyroïdite, syndrome de lyse tumorale, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, insuffisance ventriculaire gauche, torsades de pointes, hépatite, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, pyoderma gangrenosum, nécrolyse épidermique toxique, rhabdomyolyse, myopathie, syndrome néphrotique.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique, anévrismes et dissections artérielles.

Plusieurs de ces réactions ont eu une issue fatale, parmi lesquelles les infections respiratoires, les abcès, le sepsis, la fasciite nécrosante, l’embolie pulmonaire, les hémorragies (cérébrales, gastro-intestinales, pulmonaires, tumorales), l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque, la perforation gastro-intestinale, l’insuffisance hépatique et rénale, le syndrome de lyse tumorale et les réactions cutanées sévères. Parmi les autres événements d’issue fatale considérés comme possiblement liés au sunitinib figurent la défaillance multiviscérale, la coagulation intravasculaire disséminée, l’hémorragie péritonéale, l’insuffisance surrénale, le pneumothorax, le choc et la mort subite.

Le sunitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; les modulateurs puissants de cette enzyme modifient donc son exposition. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse) : le kétoconazole a augmenté la Cmax combinée du sunitinib et de son métabolite de 49 % et l’ASC de 51 %. Éviter l’association ou choisir un autre médicament ; si ce n’est pas possible, réduire la dose de sunitinib (voir Administration et posologie).
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : la rifampicine a diminué la Cmax combinée de 23 % et l’ASC de 46 %. Éviter l’association ; si ce n’est pas possible, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de sunitinib avec une surveillance attentive.
• Inhibiteurs de BCRP : les données cliniques sont limitées et une interaction ne peut pas être exclue.
• Anticoagulants (warfarine, acénocoumarol) : numérations sanguines périodiques (plaquettes), TP/INR et examen clinique.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et antiarythmiques : utiliser le sunitinib avec prudence.
• Bisphosphonates par voie intraveineuse : utiliser avec prudence, car des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées, le plus souvent chez des patients ayant reçu ces médicaments.
• Antidiabétiques : le sunitinib pouvant abaisser la glycémie, celle-ci doit être contrôlée régulièrement chez les patients diabétiques afin de déterminer si les doses doivent être ajustées.
• Aliments : le sunitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les produits à base de pamplemousse et le millepertuis doivent être évités (DrugBank).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux. Sutent se prend par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• GIST et carcinome à cellules rénales métastatique : 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, suivies d’une période d’arrêt de 2 semaines (schéma 4/2), soit un cycle complet de 6 semaines.
• Tumeurs neuroendocrines pancréatiques : 37,5 mg une fois par jour sans période d’arrêt programmée.

Ajustements de dose

• Sécurité et tolérance, GIST et CCRm : ajuster par paliers de 12,5 mg. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 75 mg ni être inférieure à 25 mg.
• Sécurité et tolérance, TNEp : ajuster par paliers de 12,5 mg. La dose maximale administrée dans l’étude de phase 3 portant sur les TNEp était de 50 mg par jour.
• Interruptions : des interruptions de dose peuvent être nécessaires selon la sécurité et la tolérance individuelles.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (comme la rifampicine) : à éviter. Si ce n’est pas possible, il peut être nécessaire d’augmenter la dose par paliers de 12,5 mg, jusqu’à 87,5 mg par jour pour la GIST et le CCRm ou 62,5 mg par jour pour les TNEp, avec une surveillance attentive de la tolérance.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le kétoconazole) : à éviter. Si ce n’est pas possible, il peut être nécessaire de réduire la dose jusqu’à un minimum de 37,5 mg par jour pour la GIST et le CCRm ou 25 mg par jour pour les TNEp. Le choix d’un traitement concomitant sans effet ou à effet minimal sur le CYP3A4 doit être envisagé.

Populations particulières

• Sujets âgés : environ un tiers des patients des études avaient 65 ans ou plus ; aucune différence significative de sécurité ou d’efficacité n’a été observée.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A et B). Le sunitinib n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C) et son utilisation dans ce cas ne peut pas être recommandée.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère à sévère ni d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ; les ajustements ultérieurs reposent sur la sécurité et la tolérance individuelles.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sont décrites dans le RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, aucune dose supplémentaire n’est administrée. Le patient prend la dose habituelle prescrite le lendemain.

Hémorragie et saignement tumoral

Des hémorragies, dont certaines d’issue fatale, ont touché le tube digestif, les voies respiratoires, les voies urinaires et le cerveau ; l’épistaxis était la plus fréquente. Une hémorragie tumorale, parfois avec nécrose tumorale, peut survenir brutalement. Dans les tumeurs pulmonaires, elle peut se manifester par une hémoptysie sévère mettant la vie en danger ou par une hémorragie pulmonaire (le sunitinib n’est pas autorisé dans le cancer du poumon). L’évaluation de routine comprend des numérations sanguines complètes et un examen clinique.

Troubles gastro-intestinaux

La diarrhée, les nausées et vomissements, les douleurs abdominales, la dyspepsie et la stomatite ou les douleurs buccales sont les plus fréquents ; une œsophagite a également été rapportée. Les soins de support peuvent comprendre des médicaments antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides. Des complications gastro-intestinales graves, parfois fatales, dont des perforations, ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs malignes intra-abdominales.

Cœur et circulation

• Événements cardiaques : des cas d’insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie, de baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, de myocardite, d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde, certains d’issue fatale, ont été rapportés. Utiliser avec prudence chez les patients à risque ou ayant de tels antécédents. Les patients ayant présenté des événements cardiaques dans les 12 mois précédant le début du traitement ont été exclus de toutes les études. Surveiller les signes d’insuffisance cardiaque et envisager des contrôles de la fraction d’éjection à l’état initial puis périodiquement. Arrêter le sunitinib en cas d’insuffisance cardiaque clinique ; interrompre et/ou réduire la dose si la fraction d’éjection est inférieure à 50 % et inférieure de plus de 20 % à la valeur initiale sans insuffisance cardiaque clinique.
• Allongement de l’intervalle QT : un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés. Utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, recevant des antiarythmiques ou des médicaments allongeant l’intervalle QT, ou présentant une cardiopathie significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Limiter l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• Hypertension : une hypertension sévère a été rapportée. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage et la pression artérielle doit être contrôlée. Une suspension temporaire est recommandée en cas d’hypertension sévère non contrôlée par un traitement médical, et le traitement peut être repris une fois la pression artérielle contrôlée.
• Thromboembolie : des événements veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, certains d’issue fatale) et artériels (le plus souvent accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus cérébral, parfois d’issue fatale) ont été rapportés. Les facteurs de risque d’événements artériels comprennent l’hypertension, le diabète sucré, une maladie thromboembolique antérieure et l’âge avancé.
• Anévrismes et dissections artérielles : les inhibiteurs de la voie du VEGF peuvent les favoriser, avec ou sans hypertension. Envisager ce risque avant de commencer le traitement chez les patients hypertendus ou ayant des antécédents d’anévrisme.
• Microangiopathie thrombotique : à envisager en cas d’anémie hémolytique, de thrombopénie, de fatigue, de signes neurologiques fluctuants, d’insuffisance rénale et de fièvre. Arrêter le sunitinib et traiter rapidement.

Troubles sanguins

Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues ; elles n’étaient pas cumulatives et généralement réversibles. Des événements fatals rares, notamment des hémorragies avec thrombopénie et des infections neutropéniques, ont été rapportés après la commercialisation. L’anémie peut survenir précocement ou tardivement. Des numérations sanguines complètes doivent être réalisées au début de chaque cycle de traitement.

Réactions cutanées

Une dépigmentation des cheveux ou de la peau, une sécheresse, un épaississement ou des fissures de la peau, des cloques et une éruption cutanée sur les paumes et la plante des pieds peuvent survenir ; ces réactions n’étaient pas cumulatives et généralement réversibles. Un pyoderma gangrenosum a été rapporté. Les réactions cutanées sévères, notamment l’érythème polymorphe et des cas évocateurs d’un syndrome de Stevens-Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique, certaines d’issue fatale, imposent l’arrêt du sunitinib. Si un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique est confirmé, le traitement ne doit pas être repris.

Thyroïde, pancréas, foie et rein

• Thyroïde : mesurer la fonction thyroïdienne à l’état initial chez tous les patients et traiter toute maladie thyroïdienne existante avant de commencer. Pendant le traitement, contrôler la fonction thyroïdienne tous les 3 mois et la tester si des symptômes évoquent un dysfonctionnement. Une hypothyroïdie peut survenir précocement ou tardivement.
• Pancréas : les élévations de la lipase et de l’amylase sont généralement transitoires et asymptomatiques. Des événements pancréatiques graves, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés ; arrêter le sunitinib en cas de symptômes de pancréatite.
• Foie : une hépatotoxicité survient, et une insuffisance hépatique, dont certains cas d’issue fatale, a été observée chez moins de 1 % des patients atteints de tumeurs solides. Contrôler les ALAT, les ASAT et la bilirubine avant le traitement, à chaque cycle et selon les indications cliniques. Arrêter le sunitinib en cas de signes d’insuffisance hépatique.
• Rein : une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale et une insuffisance rénale aiguë, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Les facteurs de risque comprennent un carcinome à cellules rénales sous-jacent, l’âge avancé, le diabète sucré, une insuffisance rénale sous-jacente, l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, le sepsis, la déshydratation ou l’hypovolémie et la rhabdomyolyse. Une analyse d’urine initiale est recommandée et la protéinurie doit être surveillée. Arrêter le sunitinib en cas de syndrome néphrotique.

Autres précautions

• Fistule : interrompre le traitement en cas de formation d’une fistule.
• Cicatrisation : un retard de cicatrisation a été rapporté. Par précaution, interrompre le sunitinib autour d’une intervention chirurgicale majeure et le reprendre selon l’appréciation clinique de la récupération.
• Ostéonécrose de la mâchoire : rapportée le plus souvent chez des patients ayant reçu ou recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse ; les actes dentaires invasifs constituent également un facteur de risque. Envisager un examen dentaire et des soins dentaires préventifs avant le traitement, et éviter si possible les actes dentaires invasifs chez les patients recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse.
• Hypersensibilité et angio-œdème : interrompre le traitement et instaurer une prise en charge médicale standard.
• Convulsions et leucoencéphalopathie postérieure réversible : des convulsions ont été rapportées. Les patients présentant des convulsions et des signes tels qu’hypertension, céphalées, baisse de la vigilance, altération des fonctions mentales ou perte de la vue (y compris cécité corticale) nécessitent une prise en charge médicale, comprenant le contrôle de la pression artérielle, et une suspension temporaire du sunitinib.
• Syndrome de lyse tumorale : rarement observé, certains cas d’issue fatale. Les facteurs de risque sont une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Surveiller étroitement et envisager une hydratation prophylactique.
• Infections : des infections graves, avec ou sans neutropénie, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées. La fasciite nécrosante, y compris du périnée, est peu fréquente et parfois d’issue fatale ; arrêter le sunitinib et traiter rapidement.
• Hypoglycémie : la glycémie peut baisser, parfois avec perte de connaissance et hospitalisation. Interrompre le sunitinib en cas d’hypoglycémie symptomatique et contrôler régulièrement la glycémie chez les patients diabétiques.
• Encéphalopathie hyperammoniémique : doser l’ammoniémie chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou des modifications de l’état mental.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.
• Grossesse : il n’existe pas d’études chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations fœtales. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Une patiente qui débute une grossesse pendant le traitement doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : le sunitinib et/ou ses métabolites passent dans le lait de rat ; on ne sait pas s’ils passent dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : les données non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée.

Sodium

Chaque gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, ce qui signifie que le médicament est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Sutent a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent ressentir des sensations vertigineuses pendant le traitement.

Les gélules de Sutent ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Elles sont présentées en flacons en PEHD avec fermeture en polypropylène contenant 30 gélules, et en plaquettes unitaires perforées transparentes contenant 28 × 1 gélules ; il se peut que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux. Les gélules de sunitinib se prennent à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.