Сунитиниб

Сунитиниб — пероральный низкомолекулярный ингибитор множества рецепторных тирозинкиназ (РТК), участвующих в росте опухоли, неоангиогенезе и метастатическом прогрессировании рака.

Механизм действия

• Мишени: сунитиниб идентифицирован как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста PDGFR-α и PDGFR-β, рецепторов VEGF — VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3, рецептора фактора стволовых клеток KIT, FLT3, рецептора колониестимулирующего фактора CSF-1R и рецептора нейротрофического фактора, полученного из глиальной клеточной линии, RET. По данным DrugBank, было проверено более 80 киназ.
• Подтверждение: ингибирование этих рецепторов показано в биохимических и клеточных тестах, а также в тестах клеточной пролиферации.
• Активный метаболит: основной метаболит (дезэтилсунитиниб) по силе действия сопоставим с сунитинибом в биохимических и клеточных тестах.

Фармакокинетика

• Всасывание: пиковые концентрации (Cmax) обычно достигаются через 6–12 часов после приёма внутрь, а пища не меняет биодоступность. В диапазоне от 25 до 100 мг AUC и Cmax растут пропорционально дозе. При ежедневном приёме сунитиниб накапливается в 3–4 раза, а его основной активный метаболит — в 7–10 раз, и равновесное состояние достигается в течение 10–14 дней. На основной активный метаболит приходится от 23 % до 37 % общей экспозиции.
• Распределение: in vitro 95 % сунитиниба и 90 % его основного метаболита связываются с белками плазмы. Кажущийся объём распределения велик — 2 230 л, что указывает на распределение в тканях.
• Метаболизм: главным образом при участии CYP3A4, который образует основной активный метаболит; тот же фермент затем метаболизирует этот метаболит дальше. In vitro сунитиниб является субстратом транспортёра оттока BCRP; небольшое исследование с ингибитором BCRP гефитинибом не выявило клинически значимого влияния на экспозицию сунитиниба.
• Выведение: преимущественно с калом (61 % дозы), при этом 16 % выводится почками в виде неизменённого препарата и метаболитов. Общий пероральный клиренс составляет 34–62 л/ч. Периоды полувыведения составляют около 40–60 часов для сунитиниба и 80–110 часов для основного метаболита.
• Особые группы пациентов: экспозиция после однократной дозы была сходной при лёгком или умеренном нарушении функции печени (Child-Pugh A и B); тяжёлое нарушение (Child-Pugh C) не изучалось. Экспозиция была сходной при тяжёлом нарушении функции почек; при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе общая экспозиция была ниже на 47 % для сунитиниба и на 31 % для его метаболита. Изменение начальной дозы в зависимости от массы тела или функционального статуса не требуется. У женщин кажущийся клиренс может быть примерно на 30 % ниже, чем у мужчин, что не требует иной начальной дозы.

• Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО): неоперабельная и/или метастатическая злокачественная ГИСО у взрослых после неэффективности лечения иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.
• Метастатический почечно-клеточный рак (мПКР): распространённый или метастатический почечно-клеточный рак у взрослых.
• Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET): неоперабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых.

• Гиперчувствительность к сунитинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее серьёзные реакции, некоторые из них с летальным исходом, — почечная недостаточность, сердечная недостаточность, тромбоэмболия лёгочной артерии, перфорация желудочно-кишечного тракта и кровотечения (из дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, опухоли, мочевыводящих путей и головного мозга). Наиболее частые реакции любой степени — снижение аппетита, нарушение вкуса, артериальная гипертензия, утомляемость, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота), изменение цвета кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; по мере продолжения лечения они могут ослабевать. Может развиться гипотиреоз, а нейтропения, тромбоцитопения и анемия относятся к наиболее частым реакциям. Таблица SmPC основана на объединённом наборе данных по 7 115 пациентам с ГИСО, мПКР и pNET и включает также постмаркетинговые реакции, выявленные в клинических исследованиях.

Очень частые (≥1/10): нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, гипотиреоз, снижение аппетита, бессонница, головокружение, головная боль, нарушение вкуса, артериальная гипертензия, одышка, носовое кровотечение, кашель, стоматит, боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор, изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, изменение цвета волос, сухость кожи, боль в конечностях, артралгия, боль в спине, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, отёки, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): вирусные инфекции (например, назофарингит и герпес полости рта), инфекции дыхательных путей (например, бронхит, инфекция нижних дыхательных путей и пневмония), абсцессы, грибковые инфекции, инфекция мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис, лимфопения, обезвоживание, гипогликемия, депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, периорбитальный отёк и отёк век, повышенное слезотечение, ишемия миокарда, снижение фракции выброса, тромбоз глубоких вен, приливы жара, покраснение лица, тромбоэмболия лёгочной артерии, плевральный выпот, кровохарканье, одышка при физической нагрузке, боль в ротоглотке, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, вздутие живота или дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровоточивость дёсен, изъязвление слизистой оболочки рта, прокталгия, хейлит, геморрой, глоссодиния, боль или дискомфорт в полости рта, сухость во рту, метеоризм, отрыжка, шелушение кожи, кожная реакция, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, кожный зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, нарушение со стороны ногтей, скелетно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия, боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное состояние, озноб, а также изменения лабораторных показателей (снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение гемоглобина, повышение липазы, амилазы, АСТ, АЛТ, креатинина в крови, артериального давления и мочевой кислоты).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): некротизирующий фасциит, бактериальные инфекции, панцитопения, гиперчувствительность, гипертиреоз, кровоизлияние в головной мозг, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT, кровотечение из опухоли, лёгочное кровотечение, дыхательная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта, панкреатит, анальный свищ, колит, печёночная недостаточность, холецистит, нарушение функции печени, остеонекроз челюсти, свищ, кровотечение из мочевыводящих путей, нарушение заживления ран, повышение креатинфосфокиназы, повышение тиреотропного гормона.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботическая микроангиопатия, ангионевротический отёк, тиреоидит, синдром лизиса опухоли, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, левожелудочковая недостаточность, тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), гепатит, многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз, рабдомиолиз, миопатия, нефротический синдром.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, аневризмы и расслоения артерий.

Несколько из этих реакций закончились летальным исходом, среди них инфекции дыхательных путей, абсцессы, сепсис, некротизирующий фасциит, тромбоэмболия лёгочной артерии, кровотечения (церебральные, желудочно-кишечные, лёгочные, опухолевые), инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, перфорация желудочно-кишечного тракта, печёночная и почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли и тяжёлые кожные реакции. Другими событиями с летальным исходом, которые сочли возможно связанными с сунитинибом, были полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, надпочечниковая недостаточность, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Сунитиниб метаболизируется главным образом при участии CYP3A4, поэтому сильные модуляторы этого фермента изменяют его экспозицию. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок): кетоконазол повышал суммарную Cmax сунитиниба и метаболита на 49 %, а AUC — на 51 %. Следует избегать комбинации или выбрать другой препарат; если это невозможно, снизить дозу сунитиниба (см. раздел «Применение и дозировка»).
• Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): рифампицин снижал суммарную Cmax на 23 %, а AUC — на 46 %. Следует избегать комбинации; если это невозможно, может потребоваться повышение дозы сунитиниба при тщательном наблюдении.
• Ингибиторы BCRP: клинические данные ограничены, и взаимодействие исключить нельзя.
• Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол): периодический контроль общего анализа крови (тромбоциты), ПВ/МНО и физикальное обследование.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические препараты: применять сунитиниб с осторожностью.
• Внутривенные бисфосфонаты: применять с осторожностью, так как сообщалось об остеонекрозе челюсти, преимущественно у пациентов, получавших их.
• Противодиабетические препараты: поскольку сунитиниб может снижать уровень глюкозы в крови, у пациентов с диабетом следует регулярно контролировать глюкозу, чтобы определить, нужна ли коррекция доз.
• Пища: сунитиниб можно принимать с пищей или без неё. Следует избегать продуктов из грейпфрута и зверобоя (DrugBank).

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Sutent принимают внутрь, с пищей или без неё.

Рекомендуемая доза

• ГИСО и метастатический почечно-клеточный рак: 50 мг один раз в день в течение 4 недель подряд, затем перерыв 2 недели (схема 4/2), что составляет полный 6-недельный цикл.
• Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: 37,5 мг один раз в день без запланированного перерыва.

Коррекция дозы

• Безопасность и переносимость, ГИСО и мПКР: коррекцию проводят шагами по 12,5 мг. Суточная доза не должна превышать 75 мг и быть ниже 25 мг.
• Безопасность и переносимость, pNET: коррекцию проводят шагами по 12,5 мг. Максимальная доза в исследовании фазы 3 при pNET составляла 50 мг в сутки.
• Перерывы: в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости могут потребоваться перерывы в приёме дозы.
• Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин): избегать. Если это невозможно, может потребоваться повышение дозы шагами по 12,5 мг — до 87,5 мг в сутки при ГИСО и мПКР или до 62,5 мг в сутки при pNET — при тщательном контроле переносимости.
• Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол): избегать. Если это невозможно, может потребоваться снижение дозы до минимум 37,5 мг в сутки при ГИСО и мПКР или 25 мг в сутки при pNET. Следует рассмотреть выбор сопутствующей терапии без влияния или с минимальным влиянием на CYP3A4.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: около трети пациентов в исследованиях были в возрасте 65 лет и старше; значимых различий в безопасности или эффективности не отмечено.
• Нарушение функции печени: коррекция начальной дозы не требуется при лёгком или умеренном (Child-Pugh A и B) нарушении. Сунитиниб не изучали при тяжёлом (Child-Pugh C) нарушении, и его применение в этом случае рекомендовать нельзя.
• Нарушение функции почек: коррекция начальной дозы не требуется при нарушении от лёгкой до тяжёлой степени и при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе; последующая коррекция зависит от индивидуальной безопасности и переносимости.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся данные описаны в SmPC, но рекомендации по дозе дать нельзя.

Пропущенная доза

При пропуске дозы дополнительную дозу не принимают. Пациент принимает обычную назначенную дозу на следующий день.

Кровотечение и кровотечение из опухоли

Кровотечения, некоторые с летальным исходом, затрагивали желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, мочевыводящие пути и головной мозг; чаще всего отмечалось носовое кровотечение. Кровотечение из опухоли, иногда с некрозом опухоли, может возникнуть внезапно. При опухолях лёгкого оно может проявляться тяжёлым, угрожающим жизни кровохарканьем или лёгочным кровотечением (сунитиниб не одобрен при раке лёгкого). Рутинное обследование включает общий анализ крови и физикальный осмотр.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее частыми являются диарея, тошнота и рвота, боль в животе, диспепсия и стоматит или боль во рту; сообщалось также об эзофагите. Поддерживающая терапия может включать противорвотные, противодиарейные или антацидные препараты. У пациентов со злокачественными опухолями брюшной полости сообщалось о серьёзных, иногда смертельных осложнениях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая перфорацию.

Сердце и кровообращение

• Сердечные явления: сообщалось о сердечной недостаточности, кардиомиопатии, снижении фракции выброса левого желудочка, миокардите, ишемии миокарда и инфаркте миокарда, некоторые случаи с летальным исходом. Применять с осторожностью у пациентов из группы риска или с такими явлениями в анамнезе. Пациентов с сердечными явлениями в течение 12 месяцев до начала лечения исключали из всех исследований. Следует наблюдать за признаками сердечной недостаточности и рассмотреть исходную и периодическую оценку фракции выброса. Прекратить приём сунитиниба при клинически выраженной сердечной недостаточности; прервать приём и/или снизить дозу, если фракция выброса ниже 50 % и более чем на 20 % ниже исходной без клинически выраженной сердечной недостаточности.
• Удлинение интервала QT: наблюдались удлинение интервала QT и тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes). Применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или препараты, удлиняющие интервал QT, либо со значимым заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Ограничивать одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4.
• Артериальная гипертензия: сообщалось о тяжёлой артериальной гипертензии. Пациентов следует обследовать и контролировать артериальное давление. При тяжёлой гипертензии, не контролируемой медикаментозно, рекомендуется временная приостановка лечения, которое можно возобновить после достижения контроля.
• Тромбоэмболия: сообщалось о венозных (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, некоторые с летальным исходом) и артериальных явлениях (чаще всего инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт мозга, иногда с летальным исходом). Факторы риска артериальных явлений включают артериальную гипертензию, сахарный диабет, тромбоэмболические заболевания в анамнезе и пожилой возраст.
• Аневризмы и расслоения артерий: ингибиторы пути VEGF могут способствовать их развитию, при наличии артериальной гипертензии или без неё. Следует учитывать этот риск до начала лечения у пациентов с артериальной гипертензией или аневризмой в анамнезе.
• Тромботическая микроангиопатия: следует рассматривать при гемолитической анемии, тромбоцитопении, утомляемости, нестабильных неврологических признаках, нарушении функции почек и лихорадке. Прекратить приём сунитиниба и незамедлительно лечить.

Нарушения со стороны крови

Отмечалось снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов; оно не было кумулятивным и, как правило, было обратимым. После начала продаж сообщалось о редких событиях с летальным исходом, включая кровотечение при тромбоцитопении и нейтропенические инфекции. Анемия может развиться рано или поздно. Общий анализ крови следует выполнять в начале каждого цикла лечения.

Кожные реакции

Могут возникать депигментация волос или кожи, сухость, утолщение или растрескивание кожи, пузыри и сыпь на ладонях и подошвах; они не были кумулятивными и, как правило, были обратимыми. Сообщалось о гангренозной пиодермии. Тяжёлые кожные реакции, включая многоформную эритему и случаи, позволяющие предполагать синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые с летальным исходом, требуют прекращения приёма сунитиниба. Если синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз подтверждён, лечение возобновлять нельзя.

Щитовидная железа, поджелудочная железа, печень и почки

• Щитовидная железа: определять функцию щитовидной железы исходно у всех пациентов и лечить имеющиеся заболевания щитовидной железы до начала терапии. Во время лечения проверять функцию щитовидной железы каждые 3 месяца и проводить исследование, если симптомы указывают на нарушение функции. Гипотиреоз может развиться рано или поздно.
• Поджелудочная железа: повышение липазы и амилазы обычно носит преходящий характер и протекает бессимптомно. Сообщалось о серьёзных событиях со стороны поджелудочной железы, некоторые с летальным исходом; прекратить приём сунитиниба при появлении симптомов панкреатита.
• Печень: развивается гепатотоксичность, а печёночная недостаточность, некоторые случаи с летальным исходом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов с солидными опухолями. Контролировать АЛТ, АСТ и билирубин до лечения, в каждом цикле и по клиническим показаниям. Прекратить приём сунитиниба при появлении признаков печёночной недостаточности.
• Почки: сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и острой почечной недостаточности, некоторые случаи с летальным исходом. Факторы риска включают имеющийся почечно-клеточный рак, пожилой возраст, сахарный диабет, имеющееся нарушение функции почек, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, сепсис, обезвоживание или гиповолемию и рабдомиолиз. Рекомендуется исходный анализ мочи, а протеинурию следует контролировать. Прекратить приём сунитиниба при нефротическом синдроме.

Другие меры предосторожности

• Свищ: прервать лечение при образовании свища.
• Заживление ран: сообщалось о нарушении заживления. В качестве меры предосторожности следует прерывать приём сунитиниба в период обширных хирургических вмешательств и возобновлять его по клинической оценке восстановления.
• Остеонекроз челюсти: сообщалось преимущественно у пациентов, получавших или получающих внутривенные бисфосфонаты; инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска. Следует рассмотреть стоматологический осмотр и профилактическую стоматологическую помощь до начала лечения и по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур у пациентов, получающих внутривенные бисфосфонаты.
• Гиперчувствительность и ангионевротический отёк: прервать лечение и оказать стандартную медицинскую помощь.
• Судороги и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии: сообщалось о судорогах. Пациентам с судорогами и такими признаками, как артериальная гипертензия, головная боль, снижение бодрствования, изменение психического состояния или потеря зрения (включая корковую слепоту), необходима медицинская помощь, включая контроль артериального давления, и временная приостановка приёма сунитиниба.
• Синдром лизиса опухоли: наблюдался редко, некоторые случаи с летальным исходом. Факторы риска: большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча. Тщательно наблюдать и рассмотреть профилактическую гидратацию.
• Инфекции: сообщалось о серьёзных инфекциях с нейтропенией или без неё, некоторые с летальным исходом. Некротизирующий фасциит, в том числе промежности, встречается нечасто и иногда заканчивается летальным исходом; прекратить приём сунитиниба и незамедлительно лечить.
• Гипогликемия: уровень глюкозы в крови может снижаться, иногда с потерей сознания и госпитализацией. При симптомной гипогликемии прервать приём сунитиниба и регулярно контролировать глюкозу у пациентов с диабетом.
• Гипераммониемическая энцефалопатия: определять уровень аммиака у пациентов с необъяснимой вялостью или изменениями психического состояния.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию и избегать наступления беременности во время лечения.
• Беременность: исследований у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития плода. Сунитиниб не следует применять во время беременности и у женщин, не использующих эффективную контрацепцию, если только потенциальная польза не оправдывает потенциальный риск для плода. Пациентку, у которой во время лечения наступила беременность, следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: сунитиниб и/или его метаболиты проникают в молоко крыс; неизвестно, проникают ли они в грудное молоко человека. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: доклинические данные позволяют предположить, что фертильность мужчин и женщин может быть нарушена.

Натрий

Каждая капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат практически не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Sutent оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения у пациентов может возникать головокружение.

Капсулы Sutent не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконах из ПЭВП с крышкой из полипропилена по 30 твёрдых капсул и в прозрачных перфорированных блистерах с единичными дозами по 28 × 1 твёрдой капсуле; возможно, не все размеры упаковок находятся в обращении.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B); терапию начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Капсулы сунитиниба принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.