Sugemalimab

O sugemalimab é um anticorpo monoclonal totalmente humano da imunoglobulina G4 (IgG4) dirigido contra o ligando de morte programada 1 (PD-L1), produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. É um inibidor do ponto de controlo imunitário: liberta o travão do PD-L1 que os tumores utilizam para suprimir as células T.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do PD-L1: o sugemalimab liga-se ao PD-L1 e impede-o de interagir com o PD-1. O PD-L1 nas células tumorais e nas células imunitárias que infiltram o tumor pode contribuir para a inibição da resposta imunitária antitumoral.
• Interação com o CD80: a ligação do PD-L1 ao PD-1 e ao CD80 (B7.1) nas células T e nas células apresentadoras de antigénios suprime a atividade citotóxica das células T, a sua proliferação e a produção de citocinas. O bloqueio de ambas as interações elimina esta inibição.
• Sem ADCC: o RCM refere que isto ocorre sem induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpos. O DrugBank descreve adicionalmente a fagocitose celular dependente de anticorpos das células tumorais que expressam PD-L1 por macrófagos associados ao tumor.
• Efeitos imunomediados: ao libertar o controlo imunitário, o sugemalimab pode causar reações adversas imunomediadas em muitos órgãos (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: administrado por perfusão intravenosa, pelo que é imediata e totalmente biodisponível. A exposição (AUC e Cmax) aumenta aproximadamente em proporção com a dose de 3 a 40 mg/kg, incluindo a dose fixa de 1200 mg a cada 3 semanas. Com doses repetidas de 1200 mg a cada 3 semanas, a exposição acumula-se cerca de 2 vezes.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário é pequeno, como esperado para um anticorpo monoclonal: uma média geométrica de 5,56 l no CPCNP em estádio IV e de 4,74 l no CPCNP em estádio III.
• Metabolismo: tal como outros anticorpos, é degradado por vias catabólicas não específicas; o metabolismo não contribui para a sua depuração.
• Eliminação: a média geométrica da depuração total após uma dose única é de 0,235 l/dia no estádio IV e de 0,214 l/dia no CPCNP em estádio III; no estado estacionário, a eliminação é ligeiramente inferior devido à disposição do fármaco mediada pelo alvo. O DrugBank indica uma semivida de eliminação média geométrica de cerca de 17,9 dias (análise populacional no CPCNP); o RCM continua a ser a referência.

• CPCNP metastático, primeira linha: em associação com quimioterapia à base de platina, em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR nem aberrações genómicas tumorais de ALK, ROS1 ou RET.
• CPCNP não ressecável em estádio III (monoterapia): em adultos com CPCNP não ressecável em estádio III sem mutações sensibilizantes do EGFR nem aberrações genómicas tumorais de ALK ou ROS1, cujos tumores expressam PD-L1 em, pelo menos, 1% das células tumorais e cuja doença não progrediu após quimiorradioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade ao sugemalimab ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança foi avaliada em 1003 doentes tratados com 1200 mg a cada 3 semanas em estudos clínicos em vários tipos de tumor (435 com quimioterapia, 568 em monoterapia). Ocorreram reações adversas em 95,6% dos doentes tratados com a associação (de grau 3 ou superior em 33,1%) e em 81,5% dos tratados em monoterapia (de grau 3 ou superior em 16,7%). A anemia foi a reação de grau 3 ou superior mais frequente em ambos os contextos (17,5% com quimioterapia, 3,2% em monoterapia). As reações abaixo estão listadas por frequência e contexto de tratamento.

Muito frequentes (≥1/10): com quimioterapia: anemia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiponatremia, hipocaliemia, hipocalcemia, hipostesia, dor abdominal, enzimas hepáticas aumentadas, erupção cutânea, artralgia, proteinúria, fadiga. Em monoterapia: anemia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperlipidemia, hiperglicemia, enzimas hepáticas aumentadas, bilirrubina sanguínea aumentada, erupção cutânea, proteinúria, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): com quimioterapia: hiperuricemia, hipocloremia, hipomagnesemia, diabetes mellitus, neuropatia periférica, conjuntivite, olho seco, taquicardia, hipertensão, pneumonite, estomatite, boca seca, função hepática anormal, bilirrubina sanguínea aumentada, hepatite, hipopigmentação da pele, mialgia, dor óssea, creatinina sanguínea aumentada, nefrite, creatina fosfoquinase, amilase e lipase aumentadas, reação relacionada com a perfusão. Em monoterapia: hipocalcemia, hiponatremia, taquicardia, hipertensão, pneumonite, diarreia, estomatite, função hepática anormal, artralgia, mialgia, creatinina sanguínea aumentada, nefrite, fadiga, creatina fosfoquinase e amilase aumentadas.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): com quimioterapia: pancitopenia ou bicitopenia imunomediada, reação anafilática, hipofisite imunomediada, insuficiência suprarrenal, tiroidite imunomediada, dislipidemia, encefalite imunomediada, síndrome de Guillain-Barré ou desmielinização imunomediada, miocardite imunomediada, pancreatite, proctite, artrite imunomediada, troponina T aumentada, cortisol diminuído. Em monoterapia: anemia hemolítica, hipersensibilidade, vasculite associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, hipofisite imunomediada, diabetes mellitus, conjuntivite, miocardite, colite, hepatite, miosite, artrite imunomediada, troponina T aumentada, reação relacionada com a perfusão.

As reações imunomediadas (pneumonite, colite, hepatite, nefrite, doenças endócrinas, miocardite e outras) podem ser graves ou fatais e podem ocorrer após a interrupção do tratamento. Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão, incluindo anafilaxia.

• Interações farmacocinéticas: não foram realizados estudos formais de interação. Dado que o sugemalimab é eliminado por catabolismo, não são esperadas interações metabólicas com outros medicamentos.
• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores: devem ser evitados antes de iniciar o sugemalimab, porque podem interferir com a sua atividade farmacodinâmica e eficácia. Depois de iniciado o tratamento, podem ser utilizados para tratar as reações adversas imunomediadas.
• Quimioterapia associada: para as interações com carboplatina, paclitaxel ou pemetrexedo, consultar os RCM desses medicamentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos contra o cancro. O Cejemly destina-se apenas a administração intravenosa. Após a diluição, é perfundido durante 60 minutos e nunca é administrado como injeção intravenosa rápida ou em bólus. Quando é associado a quimioterapia, o sugemalimab diluído é administrado primeiro e a quimioterapia pode começar 30 minutos após o fim da perfusão.

Teste de PD-L1 na doença em estádio III

Para decidir a elegibilidade no CPCNP não ressecável em estádio III, a expressão de PD-L1 nas células tumorais deve ser avaliada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE destinado a este fim. Se não houver nenhum disponível, deve ser utilizado um teste alternativo validado.

Dose recomendada

A dose depende do peso corporal: 1200 mg para pessoas com 115 kg ou menos e 1500 mg para pessoas com mais de 115 kg. É administrada a cada 3 semanas em perfusão de 60 minutos. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

• CPCNP não ressecável em estádio III (monoterapia, consolidação): 1200 mg ou 1500 mg a cada 3 semanas.
• CPCNP escamoso metastático, primeira linha: sugemalimab seguido de carboplatina e paclitaxel no dia 1, durante um máximo de 4 ciclos a cada 3 semanas. Após a quimioterapia à base de platina, sugemalimab isolado a cada 3 semanas durante o tempo da terapêutica.
• CPCNP não escamoso metastático, primeira linha: sugemalimab seguido de carboplatina e pemetrexedo no dia 1, durante um máximo de 4 ciclos a cada 3 semanas. Após a quimioterapia à base de platina, sugemalimab e pemetrexedo a cada 3 semanas durante o tempo da terapêutica.

Modificação do tratamento

A dose nunca é aumentada nem reduzida. O tratamento é suspenso ou interrompido de acordo com a segurança e a tolerabilidade individuais. As principais regras do RCM (tabela 2) são:

• Pneumonite imunomediada: grau 2, suspender até grau 0–1; grau 3 ou 4, ou grau 2 recorrente, interromper definitivamente.
• Colite imunomediada: grau 2 ou 3, suspender; grau 4 ou grau 3 recorrente, interromper definitivamente.
• Nefrite imunomediada: aumento da creatinina de grau 2, suspender; grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Hepatite imunomediada: grau 2 (AST ou ALT acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal, ou bilirrubina acima de 1,5 e até 3 vezes), suspender; grau 3 ou 4 (AST ou ALT acima de 5 vezes, ou bilirrubina acima de 3 vezes), interromper definitivamente.
• Reações cutâneas imunomediadas: grau 3 ou suspeita de síndrome de Stevens-Johnson ou de necrólise epidérmica tóxica, suspender; grau 4 ou síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica confirmadas, interromper definitivamente.
• Miocardite (grau 2, 3 ou 4), encefalite de grau 3 ou 4 e miosite de grau 4: interromper definitivamente.
• Reações relacionadas com a perfusão: grau 2, interromper e retomar a 50% da velocidade anterior depois de resolvida ou de grau 1 ou inferior; grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Reações não imunomediadas: grau 2 e 3, suspender até grau 0–1; grau 4, interromper definitivamente.

A tabela do RCM abrange também a pancreatite, as toxicidades oculares, as doenças endócrinas e outras reações imunomediadas, incluindo as reações recorrentes de grau 3 ou 4.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem modificação do tratamento.
• Compromisso renal: sem modificação no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave, em que deve ser utilizado com precaução.
• Compromisso hepático: não se recomenda qualquer modificação no compromisso ligeiro; não estudado no compromisso moderado ou grave, em que deve ser utilizado com precaução.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Reações adversas imunomediadas

Ocorreram reações adversas imunomediadas graves e fatais, que podem surgir após a interrupção do tratamento. A maioria foi reversível e foi controlada com a suspensão do sugemalimab, corticosteroides e cuidados de suporte. Podem ser afetados vários sistemas do organismo ao mesmo tempo. As reações suspeitas devem ser avaliadas para confirmar a causa ou excluir outras; consoante a gravidade, o sugemalimab é suspenso ou interrompido definitivamente e consideram-se corticosteroides. Após melhoria para grau 1 ou 0, os corticosteroides são reduzidos gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês, e o sugemalimab pode ser reiniciado se a reação se mantiver em grau 1 ou 0. Se ocorrer outro episódio grave, é interrompido definitivamente. As reações descritas no RCM são:

• Pneumonite: vigiar os sinais e sintomas e confirmar com imagiologia. A pneumonite rádica é muito semelhante; foi notificada pneumonite ou pneumonite rádica em doentes que tinham concluído recentemente a quimiorradioterapia.
• Reações cutâneas: reações cutâneas graves imunomediadas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, que foram notificadas com inibidores de PD-1/PD-L1. Nos casos suspeitos, suspender o sugemalimab e encaminhar o doente para uma unidade especializada. Ter precaução em doentes que tiveram uma reação cutânea grave ou potencialmente fatal com outros antineoplásicos imunoestimuladores.
• Colite: notificada com a monoterapia; vigiar os sinais e sintomas e excluir outras causas.
• Hepatite e nefrite: verificar as provas da função hepática e a função renal antes e durante o tratamento.
• Doenças endócrinas: doenças da tiroide (hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroidite), diabetes mellitus de tipo 1, insuficiência suprarrenal e hipofisite. Monitorizar a função tiroideia no início e periodicamente, estar atento à hiperglicemia e monitorizar a função hipofisária e os níveis hormonais. A terapêutica de substituição é administrada conforme clinicamente indicado.
• Miosite, miocardite, pancreatite e toxicidades oculares: vigiar os sinais; encaminhar sem demora para um especialista em caso de suspeita de miosite; a suspeita de miocardite requer corticosteroides imediatos e avaliação cardiológica; monitorizar a amilase e a lipase na pancreatite.
• Outras reações: doenças do trato gastrointestinal superior, artrite, pancitopenia ou bicitopenia, meningoencefalite ou encefalite, síndrome de Guillain-Barré ou desmielinização, rabdomiólise ou miopatia, anemia hemolítica e vasculite.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão, incluindo reação anafilática, sudação excessiva, febre, arrepios, eritema e erupção cutânea. Os doentes devem ser monitorizados de perto durante a perfusão e tratados conforme descrito em Modificação do tratamento.

Doentes não estudados

Os doentes com o seguinte foram excluídos dos estudos clínicos: doença autoimune ativa, tratamento imunossupressor, vacina de vírus vivos nos 28 dias anteriores ao início, VIH, infeção por hepatite B ou hepatite C e antecedentes de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar idiopática.

Cartão do doente

Todos os médicos que administram sugemalimab devem estar familiarizados com a informação para médicos e as orientações de gestão. O médico tem de discutir os riscos do tratamento com o doente, ao qual é entregue um cartão do doente para trazer consigo em todos os momentos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a utilizar contraceção fiável durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução animal. Em modelos murinos, o bloqueio de PD-L1 perturbou a tolerância ao feto e aumentou a perda fetal. O sugemalimab não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o sugemalimab passa para o leite humano. Os anticorpos podem passar, pelo que não se pode excluir um risco para o lactente; decide-se se se deve interromper a amamentação ou o tratamento.
• Fertilidade: sem dados clínicos. Os dados em animais não mostraram efeitos notáveis nos órgãos reprodutores masculinos e femininos.

Sódio e polissorbato 80

Cada frasco para injetáveis contém 25,8 mg de sódio; uma dose de 1200 mg contém 51,6 mg e uma dose de 1500 mg contém 64,5 mg (2,58% e 3,23% da ingestão diária máxima de 2 g recomendada pela OMS para um adulto). A diluição em solução de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) acrescenta sódio. Cada frasco para injetáveis contém 2,04 mg de polissorbato 80 (4,08 mg por dose de 1200 mg e 5,10 mg por dose de 1500 mg); os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

O sugemalimab tem uma influência pequena na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga; os doentes com fadiga não devem conduzir nem utilizar máquinas até esta desaparecer.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. O Cejemly é um produto refrigerado e requer uma cadeia de frio ininterrupta a 2–8 °C até ser preparado para perfusão no hospital.

Após diluição, foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante um máximo de 24 horas a 2–8 °C e um máximo de 4 horas à temperatura ambiente (até 25 °C) desde a preparação. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento diluído deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições asséticas controladas e validadas.

É fornecido como 20 ml de concentrado num frasco para injetáveis de vidro do tipo 1 com rolha de elastómero e selo de alumínio azul de abertura fácil, em embalagens de 2 frascos para injetáveis.

36 meses para o frasco para injetáveis fechado. Para a solução diluída, ver Condições de conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B); o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência em medicamentos contra o cancro. O sugemalimab é uma perfusão hospitalar, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, como entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.