Sugemalimab

Sugemalimab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy immunoglobuliny G4 (IgG4), skierowanym przeciwko ligandowi programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego: znosi hamulec PD-L1, którego nowotwory używają do tłumienia limfocytów T.

Mechanizm działania

• Blokada PD-L1: sugemalimab wiąże się z PD-L1 i uniemożliwia mu interakcję z PD-1. PD-L1 na komórkach nowotworowych i na komórkach odpornościowych naciekających guz może przyczyniać się do hamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.
• Interakcja z CD80: wiązanie PD-L1 z PD-1 i CD80 (B7.1) na limfocytach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczną aktywność limfocytów T, ich proliferację i produkcję cytokin. Zablokowanie obu interakcji znosi to hamowanie.
• Brak ADCC: według SmPC dzieje się to bez wywoływania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. DrugBank opisuje dodatkowo fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PD-L1 przez makrofagi związane z nowotworem.
• Działania o podłożu immunologicznym: znosząc hamowanie odpowiedzi odpornościowej, sugemalimab może powodować działania niepożądane o podłożu immunologicznym w wielu narządach (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym, dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny. Ekspozycja (AUC i Cmax) rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki od 3 do 40 mg/kg, w tym dla stałej dawki 1200 mg co 3 tygodnie. Przy wielokrotnym podawaniu 1200 mg co 3 tygodnie ekspozycja kumuluje się około 2-krotnie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest mała, zgodnie z oczekiwaniami dla przeciwciała monoklonalnego: średnia geometryczna wynosi 5,56 l w NDRP w stopniu IV i 4,74 l w NDRP w stopniu III.
• Metabolizm: podobnie jak inne przeciwciała, ulega rozkładowi na drodze niespecyficznych szlaków katabolicznych; metabolizm nie wpływa na jego klirens.
• Eliminacja: średnia geometryczna całkowitego klirensu po pojedynczej dawce wynosi 0,235 l/dobę w stopniu IV i 0,214 l/dobę w NDRP w stopniu III; w stanie stacjonarnym eliminacja jest nieco mniejsza z powodu dyspozycji leku zależnej od celu molekularnego. DrugBank podaje średnią geometryczną okresu półtrwania w fazie eliminacji wynoszącą około 17,9 dnia (analiza populacyjna w NDRP); odniesieniem pozostaje SmPC.

• NDRP z przerzutami, pierwszy rzut: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, u dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, bez mutacji aktywujących EGFR ani aberracji genomowych w guzie dotyczących ALK, ROS1 lub RET.
• Nieresekcyjny NDRP w stopniu III (monoterapia): u dorosłych z nieresekcyjnym NDRP w stopniu III, bez mutacji aktywujących EGFR ani aberracji genomowych w guzie dotyczących ALK lub ROS1, u których guzy wykazują ekspresję PD-L1 na co najmniej 1% komórek nowotworowych, a choroba nie postępowała po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny.

• Nadwrażliwość na sugemalimab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo oceniano u 1003 pacjentów otrzymujących 1200 mg co 3 tygodnie w badaniach klinicznych obejmujących różne typy nowotworów (435 z chemioterapią, 568 w monoterapii). Działania niepożądane wystąpiły u 95,6% pacjentów otrzymujących skojarzenie (stopnia 3 lub wyższego u 33,1%) oraz u 81,5% pacjentów w monoterapii (stopnia 3 lub wyższego u 16,7%). Niedokrwistość była najczęstszym działaniem stopnia 3 lub wyższego w obu sytuacjach (17,5% z chemioterapią, 3,2% w monoterapii). Poniższe działania wymieniono według częstości i sytuacji leczenia.

Bardzo częste (≥1/10): z chemioterapią: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperlipidemia, hiperglikemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia, niedoczulica, ból brzucha, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, wysypka, bóle stawów, białkomocz, zmęczenie. W monoterapii: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperlipidemia, hiperglikemia, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, wysypka, białkomocz, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): z chemioterapią: hiperurykemia, hipochloremia, hipomagnezemia, cukrzyca, neuropatia obwodowa, zapalenie spojówek, suchość oka, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, pneumonitis, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zapalenie wątroby, hipopigmentacja skóry, bóle mięśni, bóle kości, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zapalenie nerek, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, amylazy i lipazy, reakcja związana z wlewem. W monoterapii: hipokalcemia, hiponatremia, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, pneumonitis, biegunka, zapalenie jamy ustnej, nieprawidłowa czynność wątroby, bóle stawów, bóle mięśni, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zapalenie nerek, zmęczenie, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej i amylazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): z chemioterapią: pancytopenia lub bicytopenia o podłożu immunologicznym, reakcja anafilaktyczna, zapalenie przysadki o podłożu immunologicznym, niewydolność nadnerczy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, dyslipidemia, zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym, zespół Guillaina-Barrégo lub demielinizacja o podłożu immunologicznym, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, zapalenie trzustki, zapalenie odbytnicy, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zwiększone stężenie troponiny T, zmniejszone stężenie kortyzolu. W monoterapii: niedokrwistość hemolityczna, nadwrażliwość, zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwcytoplazmatycznymi neutrofilów, zapalenie przysadki o podłożu immunologicznym, cukrzyca, zapalenie spojówek, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie mięśni, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym, zwiększone stężenie troponiny T, reakcja związana z wlewem.

Reakcje o podłożu immunologicznym (pneumonitis, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia endokrynologiczne, zapalenie mięśnia sercowego i inne) mogą być ciężkie lub śmiertelne i mogą wystąpić po zakończeniu leczenia. Zgłaszano reakcje związane z wlewem, w tym anafilaksję.

• Interakcje farmakokinetyczne: nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Ponieważ sugemalimab jest usuwany na drodze katabolizmu, nie oczekuje się metabolicznych interakcji z innymi lekami.
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy i leki immunosupresyjne: należy ich unikać przed rozpoczęciem stosowania sugemalimabu, ponieważ mogą zakłócać jego aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia można je stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.
• Chemioterapia stosowana w skojarzeniu: interakcje z karboplatyną, paklitakselem lub pemetreksedem opisano w SmPC tych leków.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Cejemly jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Po rozcieńczeniu podaje się go we wlewie trwającym 60 minut i nigdy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. W przypadku skojarzenia z chemioterapią najpierw podaje się rozcieńczony sugemalimab, a chemioterapię można rozpocząć 30 minut po zakończeniu wlewu.

Badanie PD-L1 w chorobie w stopniu III

Aby określić kwalifikowalność do leczenia nieresekcyjnego NDRP w stopniu III, ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych należy oceniać za pomocą diagnostycznego testu in vitro ze znakiem CE, przeznaczonego do tego celu. Jeśli taki test nie jest dostępny, należy użyć alternatywnego zwalidowanego testu.

Zalecana dawka

Dawka zależy od masy ciała: 1200 mg dla osób ważących 115 kg lub mniej i 1500 mg dla osób ważących więcej niż 115 kg. Podaje się ją co 3 tygodnie w postaci 60-minutowego wlewu. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

• Nieresekcyjny NDRP w stopniu III (monoterapia, konsolidacja): 1200 mg lub 1500 mg co 3 tygodnie.
• NDRP płaskonabłonkowy z przerzutami, pierwszy rzut: sugemalimab, a następnie karboplatyna i paklitaksel w dniu 1., przez maksymalnie 4 cykle co 3 tygodnie. Po chemioterapii opartej na pochodnych platyny sugemalimab samodzielnie co 3 tygodnie przez cały czas leczenia.
• NDRP niepłaskonabłonkowy z przerzutami, pierwszy rzut: sugemalimab, a następnie karboplatyna i pemetreksed w dniu 1., przez maksymalnie 4 cykle co 3 tygodnie. Po chemioterapii opartej na pochodnych platyny sugemalimab i pemetreksed co 3 tygodnie przez cały czas leczenia.

Modyfikacja leczenia

Dawki nigdy nie zwiększa się ani nie zmniejsza. Leczenie wstrzymuje się lub przerywa zależnie od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Najważniejsze zasady z SmPC (tabela 2) są następujące:

• Pneumonitis o podłożu immunologicznym: stopień 2 — wstrzymać do stopnia 0–1; stopień 3 lub 4 albo nawracający stopień 2 — trwale odstawić.
• Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym: stopień 2 lub 3 — wstrzymać; stopień 4 albo nawracający stopień 3 — trwale odstawić.
• Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym: zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2 — wstrzymać; stopień 3 lub 4 — trwale odstawić.
• Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym: stopień 2 (AspAT lub AlAT powyżej 3 i do 5-krotności górnej granicy normy albo bilirubina powyżej 1,5 i do 3-krotności) — wstrzymać; stopień 3 lub 4 (AspAT lub AlAT powyżej 5-krotności albo bilirubina powyżej 3-krotności) — trwale odstawić.
• Reakcje skórne o podłożu immunologicznym: stopień 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona albo toksycznej rozpływnej martwicy naskórka — wstrzymać; stopień 4 lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona albo toksyczna rozpływna martwica naskórka — trwale odstawić.
• Zapalenie mięśnia sercowego (stopień 2, 3 lub 4), zapalenie mózgu stopnia 3 lub 4 i zapalenie mięśni stopnia 4: trwale odstawić.
• Reakcje związane z wlewem: stopień 2 — przerwać i wznowić z szybkością równą 50% poprzedniej po ustąpieniu reakcji lub zmniejszeniu do stopnia 1 lub niższego; stopień 3 lub 4 — trwale odstawić.
• Reakcje niemające podłoża immunologicznego: stopień 2 i 3 — wstrzymać do stopnia 0–1; stopień 4 — trwale odstawić.

Tabela w SmPC obejmuje także zapalenie trzustki, toksyczność oczną, zaburzenia endokrynologiczne i inne reakcje o podłożu immunologicznym, w tym nawracające reakcje stopnia 3 lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji leczenia.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie badano w ciężkich zaburzeniach, w których należy stosować go ostrożnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się modyfikacji w zaburzeniach łagodnych; nie badano w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich, w których należy stosować go ostrożnie.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Wystąpiły ciężkie i śmiertelne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, które mogą pojawić się także po zakończeniu leczenia. Większość z nich była odwracalna i opanowano je przez wstrzymanie sugemalimabu, kortykosteroidy i leczenie wspomagające. Jednocześnie może być zajętych kilka układów narządów. Podejrzewane reakcje należy ocenić, aby potwierdzić przyczynę lub wykluczyć inne; zależnie od ciężkości sugemalimab wstrzymuje się lub trwale odstawia i rozważa się kortykosteroidy. Po poprawie do stopnia 1 lub 0 kortykosteroidy zmniejsza się stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc, a sugemalimab można wznowić, jeśli reakcja utrzymuje się na stopniu 1 lub 0. Jeśli wystąpi kolejny ciężki epizod, odstawia się go trwale. Reakcje opisane w SmPC to:

• Pneumonitis: monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe oraz potwierdzić badaniem obrazowym. Popromienne zapalenie płuc wygląda bardzo podobnie; pneumonitis lub popromienne zapalenie płuc zgłaszano u pacjentów, którzy niedawno zakończyli chemioradioterapię.
• Reakcje skórne: ciężkie reakcje skórne o podłożu immunologicznym, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, zgłaszane podczas stosowania inhibitorów PD-1/PD-L1. W przypadku podejrzenia wstrzymać sugemalimab i skierować pacjenta do wyspecjalizowanego ośrodka. Zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna po innych immunostymulujących lekach przeciwnowotworowych.
• Zapalenie jelita grubego: zgłaszane w monoterapii; monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe oraz wykluczyć inne przyczyny.
• Zapalenie wątroby i zapalenie nerek: sprawdzać wyniki badań czynności wątroby i czynność nerek przed leczeniem i w jego trakcie.
• Zaburzenia endokrynologiczne: zaburzenia czynności tarczycy (nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, zapalenie tarczycy), cukrzyca typu 1, niewydolność nadnerczy i zapalenie przysadki. Monitorować czynność tarczycy na początku i okresowo, zwracać uwagę na hiperglikemię oraz monitorować czynność przysadki i stężenia hormonów. Leczenie zastępcze stosuje się zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki i toksyczność oczna: monitorować objawy; w przypadku podejrzenia zapalenia mięśni niezwłocznie skierować do specjalisty; podejrzenie zapalenia mięśnia sercowego wymaga szybkiego podania kortykosteroidów i konsultacji kardiologicznej; w zapaleniu trzustki monitorować amylazę i lipazę.
• Inne reakcje: zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie stawów, pancytopenia lub bicytopenia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu lub zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo lub demielinizacja, rabdomioliza lub miopatia, niedokrwistość hemolityczna i zapalenie naczyń.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano reakcje związane z wlewem, w tym reakcję anafilaktyczną, nadmierne pocenie się, gorączkę, dreszcze, rumień i wysypkę. Pacjentów należy uważnie obserwować podczas wlewu i postępować zgodnie z opisem w części Modyfikacja leczenia.

Pacjenci, których nie badano

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z następującymi stanami: czynna choroba autoimmunologiczna, leczenie immunosupresyjne, szczepionka zawierająca żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, HIV, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C oraz śródmiąższowa choroba płuc lub samoistne zwłóknienie płuc w wywiadzie.

Karta ostrzeżeń dla pacjenta

Wszyscy lekarze podający sugemalimab muszą znać informacje dla lekarzy i wytyczne postępowania. Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem; pacjent otrzymuje kartę ostrzeżeń dla pacjenta, którą powinien zawsze nosić przy sobie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny unikać ciąży i stosować niezawodną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży i brak badań reprodukcji na zwierzętach. W mysich modelach blokada PD-L1 zaburzała tolerancję wobec płodu i zwiększała utratę płodu. Sugemalimab nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy sugemalimab przenika do mleka ludzkiego. Przeciwciała mogą przenikać, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia; podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy leczenie.
• Płodność: brak danych klinicznych. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały istotnego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze.

Sód i polisorbat 80

Każda fiolka zawiera 25,8 mg sodu; dawka 1200 mg zawiera 51,6 mg, a dawka 1500 mg — 64,5 mg (2,58% i 3,23% maksymalnego dziennego spożycia 2 g zalecanego przez WHO dla osoby dorosłej). Rozcieńczenie w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zwiększa tę ilość. Każda fiolka zawiera 2,04 mg polisorbatu 80 (4,08 mg na dawkę 1200 mg i 5,10 mg na dawkę 1500 mg); polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sugemalimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie; pacjenci odczuwający zmęczenie nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki ono nie ustąpi.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Cejemly jest produktem przechowywanym w lodówce i wymaga nieprzerwanego łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C do czasu przygotowania do wlewu w szpitalu.

Po rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze 2–8 °C oraz maksymalnie 4 godziny w temperaturze pokojowej (do 25 °C) od przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Dostarczany jest w postaci 20 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem elastomerowym i niebieskim aluminiowym kapslem z odrywaną nakładką, w opakowaniach po 2 fiolki.

36 miesięcy dla nieotwartej fiolki. Dla roztworu rozcieńczonego patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B); leczenie rozpoczynają i nadzorują lekarze doświadczeni w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Sugemalimab podaje się we wlewie w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają, jako dostawa w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.