Сугемалимаб

Сугемалимаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулина G4 (IgG4), направленное против лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и полученное в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Это ингибитор контрольных точек иммунного ответа: он снимает «тормоз» PD-L1, с помощью которого опухоли подавляют Т-клетки.

Механизм действия

• Блокада PD-L1: сугемалимаб связывается с PD-L1 и не позволяет ему взаимодействовать с PD-1. PD-L1 на опухолевых клетках и на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль, может способствовать подавлению противоопухолевого иммунного ответа.
• Взаимодействие с CD80: связывание PD-L1 с PD-1 и CD80 (B7.1) на Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках подавляет цитотоксическую активность Т-клеток, их пролиферацию и выработку цитокинов. Блокада обоих взаимодействий снимает это подавление.
• Отсутствие ADCC: согласно SmPC, это происходит без индукции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. DrugBank дополнительно описывает антителозависимый клеточный фагоцитоз опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, опухоль-ассоциированными макрофагами.
• Иммуноопосредованные эффекты: снимая иммунное сдерживание, сугемалимаб может вызывать иммуноопосредованные нежелательные реакции во многих органах (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенной инфузией, поэтому он сразу и полностью биодоступен. Экспозиция (AUC и Cmax) растёт примерно пропорционально дозе в диапазоне от 3 до 40 мг/кг, включая фиксированную дозу 1 200 мг каждые 3 недели. При повторном введении 1 200 мг каждые 3 недели экспозиция накапливается примерно в 2 раза.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии невелик, как и ожидается для моноклонального антитела: среднее геометрическое составляет 5,56 л при НМРЛ IV стадии и 4,74 л при НМРЛ III стадии.
• Метаболизм: как и другие антитела, он расщепляется неспецифическими катаболическими путями; метаболизм не вносит вклада в его клиренс.
• Выведение: среднее геометрическое общего клиренса после однократной дозы составляет 0,235 л/сут при IV стадии и 0,214 л/сут при НМРЛ III стадии; в равновесном состоянии элиминация несколько ниже из-за мишень-опосредованной диспозиции препарата. DrugBank приводит среднее геометрическое периода полувыведения около 17,9 суток (популяционный анализ при НМРЛ); основным источником остаётся SmPC.

• Метастатический НМРЛ, первая линия: в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины у взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого без сенсибилизирующих мутаций EGFR и без геномных аберраций опухоли ALK, ROS1 или RET.
• Неоперабельный НМРЛ III стадии (монотерапия): у взрослых с неоперабельным НМРЛ III стадии без сенсибилизирующих мутаций EGFR и без геномных аберраций опухоли ALK или ROS1, опухоли которых экспрессируют PD-L1 минимум на 1 % опухолевых клеток и у которых заболевание не прогрессировало после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

• Гиперчувствительность к сугемалимабу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность оценивали у 1 003 пациентов, получавших 1 200 мг каждые 3 недели в клинических исследованиях при разных типах опухолей (435 — с химиотерапией, 568 — в монотерапии). Нежелательные реакции возникали у 95,6 % пациентов, получавших комбинацию (степени 3 и выше — у 33,1 %), и у 81,5 % пациентов в монотерапии (степени 3 и выше — у 16,7 %). Анемия была наиболее частой реакцией степени 3 и выше в обоих режимах (17,5 % с химиотерапией, 3,2 % в монотерапии). Реакции ниже перечислены по частоте и режиму лечения.

Очень частые (≥1/10): с химиотерапией: анемия, гипотиреоз, гипертиреоз, гиперлипидемия, гипергликемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипестезия, боль в животе, повышение активности печёночных ферментов, сыпь, артралгия, протеинурия, утомляемость. В монотерапии: анемия, гипотиреоз, гипертиреоз, гиперлипидемия, гипергликемия, повышение активности печёночных ферментов, повышение билирубина в крови, сыпь, протеинурия, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): с химиотерапией: гиперурикемия, гипохлоремия, гипомагниемия, сахарный диабет, периферическая нейропатия, конъюнктивит, сухость глаз, тахикардия, артериальная гипертензия, пневмонит, стоматит, сухость во рту, нарушение функции печени, повышение билирубина в крови, гепатит, гипопигментация кожи, миалгия, боль в костях, повышение креатинина в крови, нефрит, повышение креатинфосфокиназы, амилазы и липазы, инфузионная реакция. В монотерапии: гипокальциемия, гипонатриемия, тахикардия, артериальная гипертензия, пневмонит, диарея, стоматит, нарушение функции печени, артралгия, миалгия, повышение креатинина в крови, нефрит, утомляемость, повышение креатинфосфокиназы и амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): с химиотерапией: иммуноопосредованная панцитопения или бицитопения, анафилактическая реакция, иммуноопосредованный гипофизит, надпочечниковая недостаточность, иммуноопосредованный тиреоидит, дислипидемия, иммуноопосредованный энцефалит, синдром Гийена-Барре или иммуноопосредованная демиелинизация, иммуноопосредованный миокардит, панкреатит, проктит, иммуноопосредованный артрит, повышение тропонина Т, снижение кортизола. В монотерапии: гемолитическая анемия, гиперчувствительность, васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, иммуноопосредованный гипофизит, сахарный диабет, конъюнктивит, миокардит, колит, гепатит, миозит, иммуноопосредованный артрит, повышение тропонина Т, инфузионная реакция.

Иммуноопосредованные реакции (пневмонит, колит, гепатит, нефрит, эндокринные нарушения, миокардит и другие) могут быть серьёзными или смертельными и могут возникать после прекращения лечения. Сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию.

• Фармакокинетические взаимодействия: формальные исследования взаимодействий не проводились. Поскольку сугемалимаб выводится путём катаболизма, метаболических взаимодействий с другими лекарственными препаратами не ожидается.
• Системные кортикостероиды и иммуносупрессанты: их следует избегать до начала применения сугемалимаба, поскольку они могут влиять на его фармакодинамическую активность и эффективность. После начала лечения их можно применять для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.
• Партнёры по химиотерапии: о взаимодействиях с карбоплатином, паклитакселом или пеметрекседом см. SmPC этих препаратов.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Cejemly предназначен только для внутривенного применения. После разведения его вводят в виде инфузии в течение 60 минут и никогда не вводят внутривенно струйно или болюсно. При комбинации с химиотерапией сначала вводят разведённый сугемалимаб, а химиотерапию можно начинать через 30 минут после окончания инфузии.

Тестирование PD-L1 при заболевании III стадии

Чтобы определить пригодность для лечения неоперабельного НМРЛ III стадии, экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках следует оценивать с помощью диагностического теста in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели. Если такого теста нет, следует использовать альтернативный валидированный тест.

Рекомендуемая доза

Доза зависит от массы тела: 1 200 мг для пациентов с массой тела не более 115 кг и 1 500 мг для пациентов с массой тела более 115 кг. Вводится каждые 3 недели в виде 60-минутной инфузии. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

• Неоперабельный НМРЛ III стадии (монотерапия, консолидация): 1 200 мг или 1 500 мг каждые 3 недели.
• Метастатический плоскоклеточный НМРЛ, первая линия: сугемалимаб, затем карбоплатин и паклитаксел в 1-й день, до 4 циклов каждые 3 недели. После химиотерапии на основе препаратов платины — сугемалимаб отдельно каждые 3 недели на протяжении всего периода терапии.
• Метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, первая линия: сугемалимаб, затем карбоплатин и пеметрексед в 1-й день, до 4 циклов каждые 3 недели. После химиотерапии на основе препаратов платины — сугемалимаб и пеметрексед каждые 3 недели на протяжении всего периода терапии.

Изменение лечения

Дозу никогда не повышают и не снижают. Лечение приостанавливают или прекращают в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Основные правила SmPC (таблица 2):

• Иммуноопосредованный пневмонит: степень 2 — приостановить до степени 0–1; степень 3 или 4 либо повторная степень 2 — окончательно прекратить.
• Иммуноопосредованный колит: степень 2 или 3 — приостановить; степень 4 либо повторная степень 3 — окончательно прекратить.
• Иммуноопосредованный нефрит: повышение креатинина степени 2 — приостановить; степень 3 или 4 — окончательно прекратить.
• Иммуноопосредованный гепатит: степень 2 (АСТ или АЛТ более чем в 3, но не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы либо билирубин более чем в 1,5, но не более чем в 3 раза выше) — приостановить; степень 3 или 4 (АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше либо билирубин более чем в 3 раза выше) — окончательно прекратить.
• Иммуноопосредованные кожные реакции: степень 3 или подозрение на синдром Стивенса-Джонсона либо токсический эпидермальный некролиз — приостановить; степень 4 или подтверждённый синдром Стивенса-Джонсона либо токсический эпидермальный некролиз — окончательно прекратить.
• Миокардит (степень 2, 3 или 4), энцефалит степени 3 или 4 и миозит степени 4: окончательно прекратить.
• Инфузионные реакции: степень 2 — прервать и возобновить со скоростью 50 % от прежней после разрешения реакции или снижения до степени 1 и ниже; степень 3 или 4 — окончательно прекратить.
• Неиммуноопосредованные реакции: степень 2 и 3 — приостановить до степени 0–1; степень 4 — окончательно прекратить.

В таблице SmPC также рассматриваются панкреатит, токсическое поражение глаз, эндокринные нарушения и другие иммуноопосредованные реакции, включая повторные реакции степени 3 или 4.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): изменения лечения не требуется.
• Почечная недостаточность: изменения не требуются при лёгкой или умеренной недостаточности; при тяжёлой недостаточности не изучалось, применять с осторожностью.
• Печёночная недостаточность: изменения не рекомендуются при лёгкой недостаточности; при умеренной или тяжёлой недостаточности не изучалось, применять с осторожностью.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены; данных нет.

Прослеживаемость

Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко фиксировать название и номер серии вводимого препарата.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Отмечались серьёзные и смертельные иммуноопосредованные нежелательные реакции, которые могут появляться и после прекращения лечения. Большинство из них были обратимыми и контролировались приостановкой сугемалимаба, кортикостероидами и поддерживающей терапией. Одновременно могут поражаться несколько систем органов. При подозрении на такие реакции следует провести обследование, чтобы подтвердить причину или исключить другие; в зависимости от тяжести сугемалимаб приостанавливают или окончательно отменяют и рассматривают назначение кортикостероидов. После улучшения до степени 1 или 0 кортикостероиды постепенно отменяют в течение не менее 1 месяца, а сугемалимаб можно возобновить, если реакция остаётся на степени 1 или 0. Если возникает новый тяжёлый эпизод, препарат окончательно отменяют. В SmPC описаны следующие реакции:

• Пневмонит: следить за признаками и симптомами и подтверждать визуализацией. Лучевой пневмонит выглядит очень похоже; о пневмоните или лучевом пневмоните сообщалось у пациентов, недавно завершивших химиолучевую терапию.
• Кожные реакции: тяжёлые иммуноопосредованные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, о которых сообщалось при применении ингибиторов PD-1/PD-L1. При подозрении сугемалимаб приостанавливают, а пациента направляют в специализированное отделение. Соблюдать осторожность у пациентов, у которых были тяжёлые или угрожающие жизни кожные реакции на другие иммуностимулирующие противоопухолевые препараты.
• Колит: отмечался при монотерапии; следить за признаками и симптомами и исключать другие причины.
• Гепатит и нефрит: контролировать печёночные пробы и функцию почек до начала и во время лечения.
• Эндокринные нарушения: заболевания щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит), сахарный диабет 1 типа, надпочечниковая недостаточность и гипофизит. Контролировать функцию щитовидной железы в начале и периодически, следить за гипергликемией, контролировать функцию гипофиза и уровни гормонов. Заместительная терапия проводится по клиническим показаниям.
• Миозит, миокардит, панкреатит и токсическое поражение глаз: следить за признаками; при подозрении на миозит без промедления направлять к специалисту; при подозрении на миокардит необходимы незамедлительное назначение кортикостероидов и консультация кардиолога; при панкреатите контролировать амилазу и липазу.
• Другие реакции: нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, артрит, панцитопения или бицитопения, менингоэнцефалит или энцефалит, синдром Гийена-Барре или демиелинизация, рабдомиолиз или миопатия, гемолитическая анемия и васкулит.

Инфузионные реакции

Сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилактическую реакцию, чрезмерное потоотделение, лихорадку, озноб, эритему и сыпь. За пациентами следует внимательно наблюдать во время инфузии и действовать так, как описано в разделе «Изменение лечения».

Пациенты, у которых препарат не изучался

Из клинических исследований исключались пациенты со следующими состояниями: активное аутоиммунное заболевание, иммуносупрессивная терапия, живая вирусная вакцина в течение 28 дней до начала лечения, ВИЧ, инфекция вирусом гепатита B или гепатита C, а также интерстициальное заболевание лёгких или идиопатический лёгочный фиброз в анамнезе.

Карта пациента

Все врачи, назначающие сугемалимаб, должны быть знакомы с информацией для врачей и руководством по ведению пациентов. Врач должен обсудить с пациентом риски лечения; пациенту выдают карту пациента, которую необходимо всегда иметь при себе.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо рекомендовать избегать беременности и применять надёжную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследований репродуктивной токсичности на животных не проводилось. На мышиных моделях блокада PD-L1 нарушала толерантность к плоду и увеличивала потерю плода. Сугемалимаб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли сугемалимаб в грудное молоко. Антитела проникают, поэтому риск для младенца исключить нельзя; принимают решение, прекратить ли грудное вскармливание либо лечение.
• Фертильность: клинических данных нет. Данные на животных не выявили заметного влияния на мужские и женские репродуктивные органы.

Натрий и полисорбат 80

Каждый флакон содержит 25,8 мг натрия; доза 1 200 мг содержит 51,6 мг, а доза 1 500 мг — 64,5 мг (2,58 % и 3,23 % от максимальной суточной нормы потребления 2 г, рекомендованной ВОЗ для взрослого). Разведение в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) увеличивает это количество. Каждый флакон содержит 2,04 мг полисорбата 80 (4,08 мг на дозу 1 200 мг и 5,10 мг на дозу 1 500 мг); полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Сугемалимаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости; пациентам с утомляемостью не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока она не пройдёт.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон во внешней картонной пачке для защиты от света. Cejemly — охлаждаемый препарат, ему необходима непрерывная холодовая цепь при 2–8 °C до подготовки к инфузии в больнице.

После разведения химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение не более 24 часов при 2–8 °C и не более 4 часов при комнатной температуре (до 25 °C) с момента приготовления. С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно. Если этого не сделано, сроки и условия хранения в процессе использования являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Поставляется в виде 20 мл концентрата во флаконе из стекла типа 1 с эластомерной пробкой и синим алюминиевым колпачком с откидной крышкой, в упаковках по 2 флакона.

36 месяцев для невскрытого флакона. Для разведённого раствора см. раздел «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B); лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Сугемалимаб вводят в виде инфузии в больнице, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.