Sugemalimab

Sugemalimab è un anticorpo monoclonale completamente umano di tipo immunoglobulina G4 (IgG4) diretto contro il ligando di morte programmata 1 (PD-L1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante. È un inibitore del checkpoint immunitario: rimuove il freno PD-L1 che i tumori usano per sopprimere le cellule T.

Meccanismo d’azione

• Blocco di PD-L1: sugemalimab si lega a PD-L1 e gli impedisce di interagire con PD-1. PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore può contribuire all’inibizione della risposta immunitaria antitumorale.
• Interazione con CD80: il legame di PD-L1 a PD-1 e a CD80 (B7.1) sulle cellule T e sulle cellule presentanti l’antigene sopprime l’attività citotossica delle cellule T, la loro proliferazione e la produzione di citochine. Il blocco di entrambe le interazioni rimuove questa inibizione.
• Nessuna ADCC: il RCP afferma che ciò avviene senza indurre citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. DrugBank descrive inoltre una fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente delle cellule tumorali che esprimono PD-L1 da parte dei macrofagi associati al tumore.
• Effetti immuno-correlati: rimuovendo il freno immunitario, sugemalimab può causare reazioni avverse immuno-correlate in molti organi (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per infusione endovenosa, è quindi immediatamente e completamente biodisponibile. L’esposizione (AUC e Cmax) aumenta approssimativamente in proporzione alla dose da 3 a 40 mg/kg, compresa la dose fissa di 1.200 mg ogni 3 settimane. Con dosi ripetute di 1.200 mg ogni 3 settimane, l’esposizione si accumula di circa 2 volte.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è ridotto, come atteso per un anticorpo monoclonale: una media geometrica di 5,56 l nell’NSCLC di stadio IV e di 4,74 l nell’NSCLC di stadio III.
• Metabolismo: come gli altri anticorpi, viene degradato attraverso vie cataboliche non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.
• Eliminazione: la media geometrica della clearance totale dopo una singola dose è di 0,235 l/giorno nello stadio IV e di 0,214 l/giorno nell’NSCLC di stadio III; allo stato stazionario l’eliminazione è leggermente inferiore a causa della disposizione del farmaco mediata dal bersaglio. DrugBank riporta un’emivita di eliminazione media geometrica di circa 17,9 giorni (analisi di popolazione nell’NSCLC); il RCP resta il riferimento.

• NSCLC metastatico, prima linea: in associazione a chemioterapia a base di platino, negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico senza mutazioni sensibilizzanti di EGFR né aberrazioni genomiche tumorali di ALK, ROS1 o RET.
• NSCLC non resecabile in stadio III (monoterapia): negli adulti con NSCLC non resecabile in stadio III senza mutazioni sensibilizzanti di EGFR né aberrazioni genomiche tumorali di ALK o ROS1, i cui tumori esprimono PD-L1 in almeno l’1% delle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita dopo chemioradioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità a sugemalimab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza è stata valutata in 1.003 pazienti trattati con 1.200 mg ogni 3 settimane in studi clinici su diversi tipi di tumore (435 con chemioterapia, 568 in monoterapia). Si sono verificate reazioni avverse nel 95,6% dei pazienti trattati con l’associazione (di grado 3 o superiore nel 33,1%) e nell’81,5% di quelli trattati in monoterapia (di grado 3 o superiore nel 16,7%). L’anemia è stata la reazione di grado 3 o superiore più comune in entrambi i contesti (17,5% con chemioterapia, 3,2% in monoterapia). Le reazioni riportate di seguito sono elencate per frequenza e contesto di trattamento.

Molto comuni (≥1/10): con chemioterapia: anemia, ipotiroidismo, ipertiroidismo, iperlipidemia, iperglicemia, iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia, ipoestesia, dolore addominale, aumento degli enzimi epatici, eruzione cutanea, artralgia, proteinuria, affaticamento. In monoterapia: anemia, ipotiroidismo, ipertiroidismo, iperlipidemia, iperglicemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica, eruzione cutanea, proteinuria, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): con chemioterapia: iperuricemia, ipocloremia, ipomagnesiemia, diabete mellito, neuropatia periferica, congiuntivite, occhio secco, tachicardia, ipertensione, pneumonite, stomatite, secchezza della bocca, funzionalità epatica anomala, aumento della bilirubina ematica, epatite, ipopigmentazione cutanea, mialgia, dolore osseo, aumento della creatinina ematica, nefrite, aumento della creatinfosfochinasi, dell’amilasi e della lipasi, reazione correlata all’infusione. In monoterapia: ipocalcemia, iponatriemia, tachicardia, ipertensione, pneumonite, diarrea, stomatite, funzionalità epatica anomala, artralgia, mialgia, aumento della creatinina ematica, nefrite, affaticamento, aumento della creatinfosfochinasi e dell’amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): con chemioterapia: pancitopenia o bicitopenia immuno-correlata, reazione anafilattica, ipofisite immuno-correlata, insufficienza surrenalica, tiroidite immuno-mediata, dislipidemia, encefalite immuno-mediata, sindrome di Guillain-Barré o demielinizzazione immuno-correlata, miocardite immuno-mediata, pancreatite, proctite, artrite immuno-mediata, aumento della troponina T, diminuzione del cortisolo. In monoterapia: anemia emolitica, ipersensibilità, vasculite associata ad anticorpi anticitoplasma dei neutrofili, ipofisite immuno-correlata, diabete mellito, congiuntivite, miocardite, colite, epatite, miosite, artrite immuno-mediata, aumento della troponina T, reazione correlata all’infusione.

Le reazioni immuno-correlate (pneumonite, colite, epatite, nefrite, disturbi endocrini, miocardite e altre) possono essere gravi o fatali e possono verificarsi dopo la sospensione del trattamento. Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione, compresa l’anafilassi.

• Interazioni farmacocinetiche: non sono stati condotti studi formali di interazione. Poiché sugemalimab viene eliminato mediante catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche con altri medicinali.
• Corticosteroidi sistemici e immunosoppressori: da evitare prima di iniziare sugemalimab, perché possono interferire con la sua attività farmacodinamica e con l’efficacia. Dopo l’inizio del trattamento, possono essere usati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Chemioterapia associata: per le interazioni con carboplatino, paclitaxel o pemetrexed, vedere i RCP di tali medicinali.

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Cejemly è solo per uso endovenoso. Dopo la diluizione viene infuso in 60 minuti e non viene mai somministrato come iniezione endovenosa rapida o bolo. Quando è associato alla chemioterapia, viene somministrato per primo sugemalimab diluito e la chemioterapia può iniziare 30 minuti dopo la fine dell’infusione.

Test di PD-L1 nella malattia in stadio III

Per stabilire l’idoneità nell’NSCLC non resecabile in stadio III, l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali deve essere valutata con un test diagnostico in vitro marcato CE destinato a questo scopo. Se non ne è disponibile alcuno, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato.

Dose raccomandata

La dose dipende dal peso corporeo: 1.200 mg per le persone di peso pari o inferiore a 115 kg e 1.500 mg per quelle di peso superiore a 115 kg. Viene somministrata ogni 3 settimane come infusione di 60 minuti. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

• NSCLC non resecabile in stadio III (monoterapia, consolidamento): 1.200 mg o 1.500 mg ogni 3 settimane.
• NSCLC squamoso metastatico, prima linea: sugemalimab seguito da carboplatino e paclitaxel al giorno 1 per un massimo di 4 cicli ogni 3 settimane. Dopo la chemioterapia a base di platino, sugemalimab da solo ogni 3 settimane per la durata della terapia.
• NSCLC non squamoso metastatico, prima linea: sugemalimab seguito da carboplatino e pemetrexed al giorno 1 per un massimo di 4 cicli ogni 3 settimane. Dopo la chemioterapia a base di platino, sugemalimab e pemetrexed ogni 3 settimane per la durata della terapia.

Modifica del trattamento

La dose non viene mai aumentata né ridotta. Il trattamento viene sospeso o interrotto in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. Le regole principali del RCP (tabella 2) sono:

• Pneumonite immuno-correlata: grado 2, sospendere fino a grado 0–1; grado 3 o 4, oppure grado 2 ricorrente, interrompere definitivamente.
• Colite immuno-correlata: grado 2 o 3, sospendere; grado 4 oppure grado 3 ricorrente, interrompere definitivamente.
• Nefrite immuno-correlata: aumento della creatinina di grado 2, sospendere; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Epatite immuno-correlata: grado 2 (AST o ALT superiori a 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma, oppure bilirubina superiore a 1,5 e fino a 3 volte), sospendere; grado 3 o 4 (AST o ALT superiori a 5 volte, oppure bilirubina superiore a 3 volte), interrompere definitivamente.
• Reazioni cutanee immuno-correlate: grado 3 o sospetta sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, sospendere; grado 4 o sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica confermata, interrompere definitivamente.
• Miocardite (grado 2, 3 o 4), encefalite di grado 3 o 4 e miosite di grado 4: interrompere definitivamente.
• Reazioni correlate all’infusione: grado 2, interrompere e riprendere al 50% della velocità precedente una volta risolta la reazione o ridotta a grado 1 o inferiore; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Reazioni non immuno-mediate: grado 2 e 3, sospendere fino a grado 0–1; grado 4, interrompere definitivamente.

La tabella del RCP comprende anche pancreatite, tossicità oculari, disturbi endocrini e altre reazioni immuno-correlate, comprese le reazioni ricorrenti di grado 3 o 4.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessuna modifica del trattamento.
• Compromissione renale: nessuna modifica nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave, in cui deve essere usato con cautela.
• Compromissione epatica: nessuna modifica raccomandata nella compromissione lieve; non studiato nella compromissione moderata o grave, in cui deve essere usato con cautela.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Reazioni avverse immuno-correlate

Si sono verificate reazioni avverse immuno-correlate gravi e fatali, che possono comparire anche dopo la sospensione del trattamento. La maggior parte era reversibile ed è stata gestita sospendendo sugemalimab, con corticosteroidi e con terapia di supporto. Possono essere colpiti più sistemi dell’organismo contemporaneamente. Le reazioni sospette devono essere valutate per confermarne la causa o escluderne altre; a seconda della gravità, sugemalimab viene sospeso o interrotto definitivamente e si prendono in considerazione i corticosteroidi. Dopo il miglioramento a grado 1 o 0, i corticosteroidi vengono ridotti gradualmente nell’arco di almeno 1 mese e sugemalimab può essere ripreso se la reazione rimane a grado 1 o 0. In caso di un altro episodio grave, viene interrotto definitivamente. Le reazioni descritte nel RCP sono:

• Pneumonite: monitorare segni e sintomi e confermarla con l’imaging. La pneumonite da radiazioni è molto simile; sono state segnalate pneumonite o pneumonite da radiazioni in pazienti che avevano completato di recente la chemioradioterapia.
• Reazioni cutanee: reazioni cutanee gravi immuno-correlate, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, segnalate con gli inibitori di PD-1/PD-L1. Nei casi sospetti sospendere sugemalimab e inviare il paziente a un’unità specializzata. Usare cautela nei pazienti che hanno avuto una reazione cutanea grave o potenzialmente letale con altri antitumorali immunostimolanti.
• Colite: segnalata con la monoterapia; monitorare segni e sintomi ed escludere altre cause.
• Epatite e nefrite: controllare gli esami epatici e la funzionalità renale prima e durante il trattamento.
• Disturbi endocrini: disturbi tiroidei (ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite), diabete mellito di tipo 1, insufficienza surrenalica e ipofisite. Monitorare la funzionalità tiroidea all’inizio e periodicamente, prestare attenzione all’iperglicemia e monitorare la funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali. La terapia sostitutiva viene somministrata secondo indicazione clinica.
• Miosite, miocardite, pancreatite e tossicità oculari: monitorare i segni; inviare senza ritardo a uno specialista in caso di sospetta miosite; la sospetta miocardite richiede corticosteroidi tempestivi e una valutazione cardiologica; monitorare amilasi e lipasi per la pancreatite.
• Altre reazioni: disturbi gastrointestinali superiori, artrite, pancitopenia o bicitopenia, meningoencefalite o encefalite, sindrome di Guillain-Barré o demielinizzazione, rabdomiolisi o miopatia, anemia emolitica e vasculite.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione, tra cui reazione anafilattica, sudorazione eccessiva, febbre, brividi, eritema ed eruzione cutanea. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione e gestiti come descritto in Modifica del trattamento.

Pazienti non studiati

I pazienti con quanto segue sono stati esclusi dagli studi clinici: malattia autoimmune attiva, trattamento immunosoppressivo, vaccino a virus vivi nei 28 giorni precedenti l’inizio, HIV, infezione da epatite B o da epatite C e anamnesi di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare idiopatica.

Scheda di allerta per il paziente

Tutti i medici che somministrano sugemalimab devono conoscere le informazioni per i medici e le linee guida di gestione. Il medico deve discutere i rischi del trattamento con il paziente, al quale viene consegnata una scheda di allerta per il paziente da portare sempre con sé.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono essere informate di evitare la gravidanza e di usare una contraccezione affidabile durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza né studi di riproduzione sugli animali. Nei modelli murini, il blocco di PD-L1 ha compromesso la tolleranza al feto e aumentato la perdita fetale. Sugemalimab non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se sugemalimab passi nel latte materno. Gli anticorpi possono passare, quindi non si può escludere un rischio per il lattante; si decide se interrompere l’allattamento o il trattamento.
• Fertilità: nessun dato clinico. I dati sugli animali non hanno mostrato effetti rilevanti sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Sodio e polisorbato 80

Ogni flaconcino contiene 25,8 mg di sodio; una dose da 1.200 mg ne contiene 51,6 mg e una dose da 1.500 mg 64,5 mg (il 2,58% e il 3,23% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g raccomandata dall’OMS per un adulto). La diluizione in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) si aggiunge a tale quantità. Ogni flaconcino contiene 2,04 mg di polisorbato 80 (4,08 mg per dose da 1.200 mg e 5,10 mg per dose da 1.500 mg); i polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Sugemalimab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento; i pazienti con affaticamento non devono guidare né usare macchinari finché non si è risolto.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Cejemly è un prodotto refrigerato e richiede una catena del freddo ininterrotta a 2–8 °C fino alla preparazione per l’infusione in ospedale.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a 2–8 °C e un massimo di 4 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) dalla preparazione. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

È fornito come 20 ml di concentrato in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo in elastomero e sigillo di alluminio blu con linguetta a strappo, in confezioni da 2 flaconcini.

36 mesi per il flaconcino non aperto. Per la soluzione diluita, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); la terapia è iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Sugemalimab è un’infusione ospedaliera, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, come consegna in catena del freddo a 2–8 °C.