Sugemalimab

Sugemalimab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano de inmunoglobulina G4 (IgG4) dirigido contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Es un inhibidor del punto de control inmunitario: libera el freno de PD-L1 que los tumores utilizan para suprimir los linfocitos T.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de PD-L1: sugemalimab se une a PD-L1 e impide que interactúe con PD-1. PD-L1 en las células tumorales y en las células inmunitarias que infiltran el tumor puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmunitaria antitumoral.
• Interacción con CD80: la unión de PD-L1 a PD-1 y a CD80 (B7.1) en los linfocitos T y en las células presentadoras de antígenos suprime la actividad citotóxica de los linfocitos T, su proliferación y la producción de citocinas. El bloqueo de ambas interacciones elimina esta inhibición.
• Sin ADCC: la ficha técnica indica que esto ocurre sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. DrugBank describe además fagocitosis celular dependiente de anticuerpos de las células tumorales que expresan PD-L1 por parte de macrófagos asociados al tumor.
• Efectos inmunomediados: al liberar la contención inmunitaria, sugemalimab puede causar reacciones adversas inmunomediadas en muchos órganos (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: se administra por perfusión intravenosa, por lo que es biodisponible de forma inmediata y completa. La exposición (AUC y Cmax) aumenta aproximadamente en proporción a la dosis de 3 a 40 mg/kg, incluida la dosis fija de 1.200 mg cada 3 semanas. Con dosis repetidas de 1.200 mg cada 3 semanas, la exposición se acumula aproximadamente 2 veces.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario es pequeño, como cabe esperar de un anticuerpo monoclonal: una media geométrica de 5,56 l en el CPNM de estadio IV y de 4,74 l en el CPNM de estadio III.
• Metabolismo: como otros anticuerpos, se degrada por vías catabólicas inespecíficas; el metabolismo no contribuye a su aclaramiento.
• Eliminación: la media geométrica del aclaramiento total tras una dosis única es de 0,235 l/día en el estadio IV y de 0,214 l/día en el CPNM de estadio III; en estado estacionario la eliminación es ligeramente menor debido a la disposición del fármaco mediada por la diana. DrugBank indica una semivida de eliminación media geométrica de unos 17,9 días (análisis poblacional en el CPNM); la ficha técnica sigue siendo la referencia.

• CPNM metastásico, primera línea: en combinación con quimioterapia basada en platino, en adultos con cáncer de pulmón no microcítico metastásico sin mutaciones sensibilizantes de EGFR ni aberraciones genómicas tumorales de ALK, ROS1 o RET.
• CPNM de estadio III no resecable (monoterapia): en adultos con CPNM de estadio III no resecable sin mutaciones sensibilizantes de EGFR ni aberraciones genómicas tumorales de ALK o ROS1, cuyos tumores expresan PD-L1 en al menos el 1 % de las células tumorales y cuya enfermedad no ha progresado tras quimiorradioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad a sugemalimab o a alguno de los excipientes.

La seguridad se evaluó en 1.003 pacientes que recibieron 1.200 mg cada 3 semanas en estudios clínicos de distintos tipos de tumor (435 con quimioterapia y 568 en monoterapia). Se produjeron reacciones adversas en el 95,6 % de los pacientes con la combinación (de grado 3 o superior en el 33,1 %) y en el 81,5 % de los que recibieron monoterapia (de grado 3 o superior en el 16,7 %). La anemia fue la reacción de grado 3 o superior más frecuente en ambos contextos (17,5 % con quimioterapia y 3,2 % en monoterapia). Las reacciones que se indican a continuación se enumeran por frecuencia y contexto de tratamiento.

Muy frecuentes (≥1/10): con quimioterapia: anemia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipoestesia, dolor abdominal, aumento de las enzimas hepáticas, erupción cutánea, artralgia, proteinuria, fatiga. En monoterapia: anemia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperlipidemia, hiperglucemia, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en sangre, erupción cutánea, proteinuria, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): con quimioterapia: hiperuricemia, hipocloremia, hipomagnesemia, diabetes mellitus, neuropatía periférica, conjuntivitis, ojo seco, taquicardia, hipertensión, neumonitis, estomatitis, sequedad de boca, función hepática anormal, aumento de la bilirrubina en sangre, hepatitis, hipopigmentación de la piel, mialgia, dolor óseo, aumento de la creatinina en sangre, nefritis, aumento de la creatina fosfocinasa, de la amilasa y de la lipasa, reacción relacionada con la perfusión. En monoterapia: hipocalcemia, hiponatremia, taquicardia, hipertensión, neumonitis, diarrea, estomatitis, función hepática anormal, artralgia, mialgia, aumento de la creatinina en sangre, nefritis, fatiga, aumento de la creatina fosfocinasa y de la amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): con quimioterapia: pancitopenia o bicitopenia inmunomediada, reacción anafiláctica, hipofisitis inmunomediada, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis inmunomediada, dislipidemia, encefalitis inmunomediada, síndrome de Guillain-Barré o desmielinización inmunomediada, miocarditis inmunomediada, pancreatitis, proctitis, artritis inmunomediada, aumento de la troponina T, disminución del cortisol. En monoterapia: anemia hemolítica, hipersensibilidad, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, hipofisitis inmunomediada, diabetes mellitus, conjuntivitis, miocarditis, colitis, hepatitis, miositis, artritis inmunomediada, aumento de la troponina T, reacción relacionada con la perfusión.

Las reacciones inmunomediadas (neumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, trastornos endocrinos, miocarditis y otras) pueden ser graves o mortales y pueden aparecer después de interrumpir el tratamiento. Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia.

• Interacciones farmacocinéticas: no se han realizado estudios formales de interacción. Dado que sugemalimab se elimina por catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas con otros medicamentos.
• Corticosteroides sistémicos e inmunosupresores: deben evitarse antes de iniciar sugemalimab, porque pueden interferir en su actividad farmacodinámica y en su eficacia. Una vez iniciado el tratamiento, pueden utilizarse para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.
• Quimioterapia asociada: para las interacciones con carboplatino, paclitaxel o pemetrexed, consúltense las fichas técnicas de esos medicamentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Cejemly es solo para uso intravenoso. Tras la dilución se perfunde durante 60 minutos y nunca se administra como inyección intravenosa rápida ni en bolo. Cuando se combina con quimioterapia, primero se administra el sugemalimab diluido y la quimioterapia puede comenzar 30 minutos después de terminar la perfusión.

Prueba de PD-L1 en la enfermedad en estadio III

Para decidir la idoneidad en el CPNM de estadio III no resecable, debe evaluarse la expresión de PD-L1 en las células tumorales con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE destinado a este fin. Si no hay ninguno disponible, debe utilizarse una prueba alternativa validada.

Dosis recomendada

La dosis depende del peso corporal: 1.200 mg para las personas que pesan 115 kg o menos y 1.500 mg para las que pesan más de 115 kg. Se administra cada 3 semanas en una perfusión de 60 minutos. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

• CPNM de estadio III no resecable (monoterapia, consolidación): 1.200 mg o 1.500 mg cada 3 semanas.
• CPNM escamoso metastásico, primera línea: sugemalimab seguido de carboplatino y paclitaxel el día 1 durante un máximo de 4 ciclos cada 3 semanas. Después de la quimioterapia basada en platino, sugemalimab solo cada 3 semanas mientras dure el tratamiento.
• CPNM no escamoso metastásico, primera línea: sugemalimab seguido de carboplatino y pemetrexed el día 1 durante un máximo de 4 ciclos cada 3 semanas. Después de la quimioterapia basada en platino, sugemalimab y pemetrexed cada 3 semanas mientras dure el tratamiento.

Modificación del tratamiento

Nunca se aumenta ni se reduce la dosis. El tratamiento se suspende o se interrumpe según la seguridad y la tolerabilidad individuales. Las principales reglas de la ficha técnica (tabla 2) son:

• Neumonitis inmunomediada: grado 2, suspender hasta grado 0–1; grado 3 o 4, o grado 2 recurrente, suspender definitivamente.
• Colitis inmunomediada: grado 2 o 3, suspender; grado 4 o grado 3 recurrente, suspender definitivamente.
• Nefritis inmunomediada: aumento de creatinina de grado 2, suspender; grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Hepatitis inmunomediada: grado 2 (AST o ALT por encima de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad, o bilirrubina por encima de 1,5 y hasta 3 veces), suspender; grado 3 o 4 (AST o ALT por encima de 5 veces, o bilirrubina por encima de 3 veces), suspender definitivamente.
• Reacciones cutáneas inmunomediadas: grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, suspender; grado 4 o síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica confirmados, suspender definitivamente.
• Miocarditis (grado 2, 3 o 4), encefalitis de grado 3 o 4 y miositis de grado 4: suspender definitivamente.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: grado 2, interrumpir y reanudar al 50 % de la velocidad anterior una vez resueltas o en grado 1 o inferior; grado 3 o 4, suspender definitivamente.
• Reacciones no inmunomediadas: grado 2 y 3, suspender hasta grado 0–1; grado 4, suspender definitivamente.

La tabla de la ficha técnica abarca también la pancreatitis, las toxicidades oculares, los trastornos endocrinos y otras reacciones inmunomediadas, incluidas las reacciones recurrentes de grado 3 o 4.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin modificación del tratamiento.
• Insuficiencia renal: sin modificación en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave, en la que debe utilizarse con precaución.
• Insuficiencia hepática: no se recomienda ninguna modificación en la insuficiencia leve; no se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave, en la que debe utilizarse con precaución.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones adversas inmunomediadas

Se han producido reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales, y pueden aparecer después de interrumpir el tratamiento. La mayoría fueron reversibles y se controlaron suspendiendo sugemalimab, con corticosteroides y con tratamiento de apoyo. Pueden verse afectados varios sistemas del organismo al mismo tiempo. Las reacciones sospechadas deben evaluarse para confirmar la causa o descartar otras; según la gravedad, sugemalimab se suspende o se interrumpe definitivamente y se consideran los corticosteroides. Tras la mejoría a grado 1 o 0, los corticosteroides se reducen gradualmente durante al menos 1 mes, y sugemalimab puede reiniciarse si la reacción se mantiene en grado 1 o 0. Si se produce otro episodio grave, se interrumpe definitivamente. Las reacciones descritas en la ficha técnica son:

• Neumonitis: vigilar los signos y síntomas y confirmarla con pruebas de imagen. La neumonitis por radiación es muy similar; se notificó neumonitis o neumonitis por radiación en pacientes que habían completado recientemente la quimiorradioterapia.
• Reacciones cutáneas: reacciones cutáneas inmunomediadas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que se han notificado con los inhibidores de PD-1/PD-L1. En los casos sospechosos se suspende sugemalimab y se deriva al paciente a una unidad especializada. Debe tenerse precaución en los pacientes que hayan presentado una reacción cutánea grave o potencialmente mortal con otros antineoplásicos inmunoestimuladores.
• Colitis: notificada con la monoterapia; vigilar los signos y síntomas y descartar otras causas.
• Hepatitis y nefritis: comprobar las pruebas de función hepática y la función renal antes y durante el tratamiento.
• Trastornos endocrinos: trastornos tiroideos (hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis), diabetes mellitus de tipo 1, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Vigilar la función tiroidea al inicio y de forma periódica, estar atento a la hiperglucemia y vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales. Se administra tratamiento sustitutivo según esté clínicamente indicado.
• Miositis, miocarditis, pancreatitis y toxicidades oculares: vigilar los signos; derivar sin demora a un especialista ante la sospecha de miositis; la sospecha de miocarditis requiere corticosteroides inmediatos y evaluación cardiológica; vigilar la amilasa y la lipasa en caso de pancreatitis.
• Otras reacciones: trastornos gastrointestinales altos, artritis, pancitopenia o bicitopenia, meningoencefalitis o encefalitis, síndrome de Guillain-Barré o desmielinización, rabdomiólisis o miopatía, anemia hemolítica y vasculitis.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión, incluidas reacción anafiláctica, sudoración excesiva, fiebre, escalofríos, eritema y erupción cutánea. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante la perfusión y tratados según lo descrito en Modificación del tratamiento.

Pacientes no estudiados

Los pacientes con lo siguiente fueron excluidos de los estudios clínicos: enfermedad autoinmune activa, tratamiento inmunosupresor, una vacuna de virus vivos en los 28 días anteriores al inicio, VIH, infección por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C, y antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar idiopática.

Tarjeta del paciente

Todos los médicos que administren sugemalimab deben conocer la información para médicos y las directrices de manejo. El médico debe comentar con el paciente los riesgos del tratamiento, y se le entrega una tarjeta del paciente que debe llevar consigo en todo momento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no existen datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción en animales. En modelos murinos, el bloqueo de PD-L1 alteró la tolerancia al feto y aumentó la pérdida fetal. No se recomienda sugemalimab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si sugemalimab pasa a la leche materna. Los anticuerpos sí pueden hacerlo, por lo que no puede excluirse un riesgo para el lactante; se decide si se interrumpe la lactancia o el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos clínicos. Los datos en animales no mostraron efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos.

Sodio y polisorbato 80

Cada vial contiene 25,8 mg de sodio; una dosis de 1.200 mg contiene 51,6 mg y una dosis de 1.500 mg, 64,5 mg (el 2,58 % y el 3,23 % de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto). La dilución en solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) aumenta esta cantidad. Cada vial contiene 2,04 mg de polisorbato 80 (4,08 mg por dosis de 1.200 mg y 5,10 mg por dosis de 1.500 mg); los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Efecto sobre la conducción

Sugemalimab tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga; los pacientes con fatiga no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que se haya resuelto.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Cejemly es un producto refrigerado y requiere una cadena de frío ininterrumpida a 2–8 °C hasta que se prepara para la perfusión en el hospital.

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 24 horas a 2–8 °C y un máximo de 4 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C) desde su preparación. Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Se presenta como 20 ml de concentrado en un vial de vidrio de tipo 1 con tapón de elastómero y cápsula de aluminio azul de cierre desprendible, en envases de 2 viales.

36 meses para el vial sin abrir. Para la solución diluida, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Sugemalimab es una perfusión hospitalaria, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, como entrega en cadena de frío a 2–8 °C.