Sugemalimab

Sugemalimab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Klasse Immunglobulin G4 (IgG4), der gegen den Liganden 1 des programmierten Zelltods (PD-L1) gerichtet ist und mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor: Er hebt die PD-L1-Bremse auf, mit der Tumoren T-Zellen unterdrücken.

Wirkmechanismus

• PD-L1-Blockade: Sugemalimab bindet an PD-L1 und verhindert dessen Bindung an PD-1. PD-L1 auf Tumorzellen und tumorinfiltrierenden Immunzellen kann zur Hemmung der Antitumor-Immunantwort beitragen.
• CD80-Interaktion: Die Bindung von PD-L1 an PD-1 und CD80 (B7.1) auf T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unterdrückt die Aktivität zytotoxischer T-Zellen, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion. Die Blockade beider Interaktionen hebt diese Hemmung auf.
• Keine ADCC: Laut Fachinformation geschieht dies, ohne eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität auszulösen. DrugBank beschreibt zusätzlich eine antikörperabhängige zelluläre Phagozytose von PD-L1-exprimierenden Tumorzellen durch tumorassoziierte Makrophagen.
• Immunvermittelte Wirkungen: Durch die Aufhebung der Immunbremse kann Sugemalimab in vielen Organen immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Gabe erfolgt als intravenöse Infusion, daher ist es sofort und vollständig bioverfügbar. Die Exposition (AUC und Cmax) steigt im Bereich von 3 bis 40 mg/kg, einschließlich der festen Dosis von 1.200 mg alle 3 Wochen, ungefähr dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe von 1.200 mg alle 3 Wochen akkumuliert die Exposition etwa um das 2-Fache.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State ist klein, wie bei einem monoklonalen Antikörper zu erwarten: ein geometrischer Mittelwert von 5,56 l beim NSCLC im Stadium IV und 4,74 l beim NSCLC im Stadium III.
• Metabolismus: Wie andere Antikörper wird es über unspezifische katabole Stoffwechselwege abgebaut; der Metabolismus trägt nicht zu seiner Clearance bei.
• Elimination: Die geometrisch gemittelte Gesamtclearance nach einer Einzeldosis beträgt 0,235 l/Tag im Stadium IV und 0,214 l/Tag beim NSCLC im Stadium III; im Steady State ist die Elimination aufgrund der zielstrukturvermittelten Disposition des Arzneimittels etwas geringer. DrugBank gibt eine geometrisch gemittelte Eliminationshalbwertszeit von etwa 17,9 Tagen an (Populationsanalyse beim NSCLC); maßgeblich bleibt die Fachinformation.

• Metastasiertes NSCLC, Erstlinie: in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Erwachsenen mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder genomische Tumoraberrationen von ALK, ROS1 oder RET.
• Nicht resezierbares NSCLC im Stadium III (Monotherapie): bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder genomische Tumoraberrationen von ALK oder ROS1, deren Tumoren PD-L1 auf mindestens 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Sugemalimab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheit wurde bei 1.003 Patienten untersucht, die in klinischen Studien über verschiedene Tumorarten hinweg alle 3 Wochen 1.200 mg erhielten (435 mit Chemotherapie, 568 als Monotherapie). Nebenwirkungen traten bei 95,6 % der Patienten unter der Kombination auf (Grad 3 oder höher bei 33,1 %) und bei 81,5 % unter der Monotherapie (Grad 3 oder höher bei 16,7 %). Anämie war in beiden Anwendungssituationen die häufigste Reaktion vom Grad 3 oder höher (17,5 % mit Chemotherapie, 3,2 % als Monotherapie). Die folgenden Reaktionen sind nach Häufigkeit und Behandlungssituation aufgeführt.

Sehr häufig (≥1/10): mit Chemotherapie: Anämie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypästhesie, Bauchschmerzen, erhöhte Leberenzyme, Hautausschlag, Arthralgie, Proteinurie, Müdigkeit. Als Monotherapie: Anämie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, erhöhte Leberenzyme, erhöhtes Bilirubin im Blut, Hautausschlag, Proteinurie, Pyrexie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): mit Chemotherapie: Hyperurikämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Diabetes mellitus, periphere Neuropathie, Konjunktivitis, trockenes Auge, Tachykardie, Hypertonie, Pneumonitis, Stomatitis, Mundtrockenheit, abnorme Leberfunktion, erhöhtes Bilirubin im Blut, Hepatitis, Hypopigmentierung der Haut, Myalgie, Knochenschmerzen, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nephritis, erhöhte Kreatinphosphokinase, Amylase und Lipase, infusionsbedingte Reaktion. Als Monotherapie: Hypokalzämie, Hyponatriämie, Tachykardie, Hypertonie, Pneumonitis, Diarrhö, Stomatitis, abnorme Leberfunktion, Arthralgie, Myalgie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Nephritis, Müdigkeit, erhöhte Kreatinphosphokinase und Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): mit Chemotherapie: immunvermittelte Panzytopenie oder Bizytopenie, anaphylaktische Reaktion, immunvermittelte Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, immunvermittelte Thyreoiditis, Dyslipidämie, immunvermittelte Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom oder immunvermittelte Demyelinisierung, immunvermittelte Myokarditis, Pankreatitis, Proktitis, immunvermittelte Arthritis, erhöhtes Troponin T, erniedrigtes Cortisol. Als Monotherapie: hämolytische Anämie, Überempfindlichkeit, Vaskulitis in Verbindung mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern, immunvermittelte Hypophysitis, Diabetes mellitus, Konjunktivitis, Myokarditis, Kolitis, Hepatitis, Myositis, immunvermittelte Arthritis, erhöhtes Troponin T, infusionsbedingte Reaktion.

Immunvermittelte Reaktionen (Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis, endokrine Erkrankungen, Myokarditis und andere) können schwerwiegend oder tödlich sein und auch nach Beendigung der Behandlung auftreten. Es wurden infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet.

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da Sugemalimab durch Katabolismus eliminiert wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
• Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva: Sie sind vor Beginn der Behandlung mit Sugemalimab zu vermeiden, da sie dessen pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit beeinträchtigen können. Nach Behandlungsbeginn können sie zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Chemotherapie-Partner: Zu Wechselwirkungen mit Carboplatin, Paclitaxel oder Pemetrexed siehe die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Die Therapie sollte von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Cejemly ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Nach der Verdünnung wird es über 60 Minuten infundiert und niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolus gegeben. Bei der Kombination mit einer Chemotherapie wird zuerst das verdünnte Sugemalimab gegeben, und die Chemotherapie kann 30 Minuten nach dem Ende der Infusion beginnen.

PD-L1-Testung bei Erkrankung im Stadium III

Um die Eignung für ein nicht resezierbares NSCLC im Stadium III festzustellen, sollte die PD-L1-Expression auf Tumorzellen mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum bestimmt werden, das für diesen Zweck vorgesehen ist. Steht keines zur Verfügung, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Empfohlene Dosis

Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht: 1.200 mg für Personen mit einem Gewicht von 115 kg oder weniger und 1.500 mg für Personen mit einem Gewicht von mehr als 115 kg. Sie wird alle 3 Wochen als 60-minütige Infusion gegeben. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt.

• Nicht resezierbares NSCLC im Stadium III (Monotherapie, Konsolidierung): 1.200 mg oder 1.500 mg alle 3 Wochen.
• Metastasiertes plattenepitheliales NSCLC, Erstlinie: Sugemalimab, gefolgt von Carboplatin und Paclitaxel an Tag 1 für bis zu 4 Zyklen alle 3 Wochen. Nach der platinbasierten Chemotherapie Sugemalimab allein alle 3 Wochen für die Dauer der Therapie.
• Metastasiertes nicht plattenepitheliales NSCLC, Erstlinie: Sugemalimab, gefolgt von Carboplatin und Pemetrexed an Tag 1 für bis zu 4 Zyklen alle 3 Wochen. Nach der platinbasierten Chemotherapie Sugemalimab und Pemetrexed alle 3 Wochen für die Dauer der Therapie.

Behandlungsanpassung

Die Dosis wird nie erhöht oder reduziert. Die Behandlung wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ausgesetzt oder beendet. Die wichtigsten Regeln der Fachinformation (Tabelle 2) lauten:

• Immunvermittelte Pneumonitis: Grad 2: aussetzen bis Grad 0–1; Grad 3 oder 4 oder wiederkehrender Grad 2: dauerhaft absetzen.
• Immunvermittelte Kolitis: Grad 2 oder 3: aussetzen; Grad 4 oder wiederkehrender Grad 3: dauerhaft absetzen.
• Immunvermittelte Nephritis: Kreatininanstieg Grad 2: aussetzen; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Immunvermittelte Hepatitis: Grad 2 (AST oder ALT über dem 3- bis 5-Fachen der oberen Normgrenze oder Bilirubin über dem 1,5- bis 3-Fachen): aussetzen; Grad 3 oder 4 (AST oder ALT über dem 5-Fachen oder Bilirubin über dem 3-Fachen): dauerhaft absetzen.
• Immunvermittelte Hautreaktionen: Grad 3 oder vermutetes Stevens-Johnson-Syndrom oder vermutete toxische epidermale Nekrolyse: aussetzen; Grad 4 oder bestätigtes Stevens-Johnson-Syndrom oder bestätigte toxische epidermale Nekrolyse: dauerhaft absetzen.
• Myokarditis (Grad 2, 3 oder 4), Enzephalitis Grad 3 oder 4 und Myositis Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Grad 2: unterbrechen und nach Abklingen oder bei Grad 1 oder niedriger mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit fortsetzen; Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Nicht immunvermittelte Reaktionen: Grad 2 und 3: aussetzen bis Grad 0–1; Grad 4: dauerhaft absetzen.

Die Tabelle der Fachinformation behandelt außerdem Pankreatitis, okuläre Toxizitäten, endokrine Erkrankungen und andere immunvermittelte Reaktionen, einschließlich wiederkehrender Reaktionen vom Grad 3 oder 4.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Behandlungsanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht, hier ist es mit Vorsicht anzuwenden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung empfohlen; bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung nicht untersucht, hier ist es mit Vorsicht anzuwenden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Es sind schwerwiegende und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen aufgetreten, die auch nach Beendigung der Behandlung auftreten können. Die meisten waren reversibel und wurden durch Aussetzen von Sugemalimab, Kortikosteroide und unterstützende Behandlung beherrscht. Es können mehrere Organsysteme gleichzeitig betroffen sein. Vermutete Reaktionen sollten abgeklärt werden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschließen; je nach Schweregrad wird Sugemalimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt, und Kortikosteroide werden in Betracht gezogen. Nach Besserung auf Grad 1 oder 0 werden die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen, und Sugemalimab kann wieder angesetzt werden, wenn die Reaktion auf Grad 1 oder 0 bleibt. Tritt eine weitere schwere Episode auf, wird es dauerhaft abgesetzt. Die in der Fachinformation beschriebenen Reaktionen sind:

• Pneumonitis: auf Anzeichen und Symptome achten und mittels Bildgebung bestätigen. Eine Strahlenpneumonitis sieht sehr ähnlich aus; Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die kürzlich eine Radiochemotherapie abgeschlossen hatten.
• Hautreaktionen: schwere immunvermittelte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, die unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren berichtet wurden. Bei Verdacht ist Sugemalimab auszusetzen und der Patient an eine spezialisierte Einheit zu überweisen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die unter anderen immunstimulierenden Krebsmitteln eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion hatten.
• Kolitis: unter Monotherapie berichtet; auf Anzeichen und Symptome achten und andere Ursachen ausschließen.
• Hepatitis und Nephritis: Leberwerte und Nierenfunktion vor und während der Behandlung kontrollieren.
• Endokrine Erkrankungen: Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose, Hypothyreose, Thyreoiditis), Typ-1-Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis. Die Schilddrüsenfunktion zu Beginn und danach regelmäßig überwachen, auf Hyperglykämie achten sowie Hypophysenfunktion und Hormonspiegel überwachen. Eine Ersatztherapie wird nach klinischer Indikation gegeben.
• Myositis, Myokarditis, Pankreatitis und okuläre Toxizitäten: auf Anzeichen achten; bei Verdacht auf Myositis unverzüglich an einen Spezialisten überweisen; bei Verdacht auf Myokarditis sind umgehend Kortikosteroide und eine kardiologische Beurteilung erforderlich; bei Pankreatitis Amylase und Lipase überwachen.
• Andere Reaktionen: Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts, Arthritis, Panzytopenie oder Bizytopenie, Meningoenzephalitis oder Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom oder Demyelinisierung, Rhabdomyolyse oder Myopathie, hämolytische Anämie und Vaskulitis.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet, darunter anaphylaktische Reaktion, übermäßiges Schwitzen, Fieber, Schüttelfrost, Erythem und Hautausschlag. Die Patienten sollten während der Infusion engmaschig überwacht und wie unter Behandlungsanpassung beschrieben behandelt werden.

Nicht untersuchte Patienten

Patienten mit den folgenden Merkmalen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktive Autoimmunerkrankung, immunsuppressive Behandlung, ein Lebendvirusimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn, HIV, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion sowie interstitielle Lungenerkrankung oder idiopathische Lungenfibrose in der Vorgeschichte.

Patientenkarte

Alle Ärzte, die Sugemalimab verabreichen, müssen mit den Informationen für Ärzte und den Leitlinien zum Management vertraut sein. Der Arzt muss die Risiken der Behandlung mit dem Patienten besprechen; dieser erhält eine Patientenkarte, die er jederzeit bei sich tragen muss.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung sowie für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeption anzuwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. In Mausmodellen störte die PD-L1-Blockade die Toleranz gegenüber dem Fötus und erhöhte den fetalen Verlust. Sugemalimab wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Sugemalimab in die Muttermilch übergeht. Antikörper können übergehen, daher kann ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden; es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen wird.
• Fertilität: Keine klinischen Daten. Tierdaten zeigten keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.

Natrium und Polysorbat 80

Jede Durchstechflasche enthält 25,8 mg Natrium; eine Dosis von 1.200 mg enthält 51,6 mg und eine Dosis von 1.500 mg 64,5 mg (2,58 % bzw. 3,23 % der von der WHO für Erwachsene empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g). Die Verdünnung in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) erhöht diese Menge zusätzlich. Jede Durchstechflasche enthält 2,04 mg Polysorbat 80 (4,08 mg pro Dosis von 1.200 mg und 5,10 mg pro Dosis von 1.500 mg); Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Sugemalimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Müdigkeit berichtet; Patienten mit Müdigkeit sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese abgeklungen ist.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Cejemly ist ein gekühltes Produkt und benötigt bis zur Zubereitung für die Infusion im Krankenhaus eine lückenlose Kühlkette bei 2–8 °C.

Nach der Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs für bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) ab der Zubereitung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Es wird als 20 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Glas vom Typ 1 mit Elastomerstopfen und blauer Aluminium-Abreißkappe geliefert, in Packungen zu 2 Durchstechflaschen.

36 Monate für die ungeöffnete Durchstechflasche. Für die verdünnte Lösung siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B); die Therapie wird von in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht. Sugemalimab wird als Infusion im Krankenhaus gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, als Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.