Sugemalimab

Sugemalimab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam van het immunoglobuline G4-type (IgG4) dat is gericht tegen ligand 1 van geprogrammeerde celdood (PD-L1) en dat met recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het is een immuuncheckpointremmer: het heft de PD-L1-rem op die tumoren gebruiken om T-cellen te onderdrukken.

Werkingsmechanisme

• PD-L1-blokkade: sugemalimab bindt aan PD-L1 en voorkomt dat het een interactie aangaat met PD-1. PD-L1 op tumorcellen en op immuuncellen die de tumor infiltreren kan bijdragen aan de remming van de antitumorimmuunrespons.
• CD80-interactie: de binding van PD-L1 aan PD-1 en CD80 (B7.1) op T-cellen en antigeenpresenterende cellen onderdrukt de cytotoxische T-celactiviteit, de T-celproliferatie en de cytokineproductie. Blokkade van beide interacties heft deze remming op.
• Geen ADCC: volgens de SmPC gebeurt dit zonder antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit te induceren. DrugBank beschrijft aanvullend antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose van PD-L1-expresserende tumorcellen door tumorgeassocieerde macrofagen.
• Immuungerelateerde effecten: door het opheffen van de immuunremming kan sugemalimab in veel organen immuungerelateerde bijwerkingen veroorzaken (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt gegeven als intraveneus infuus en is daarom onmiddellijk en volledig biologisch beschikbaar. De blootstelling (AUC en Cmax) neemt ongeveer evenredig met de dosis toe van 3 tot 40 mg/kg, inclusief de vaste dosis van 1.200 mg elke 3 weken. Bij herhaalde doses van 1.200 mg elke 3 weken stapelt de blootstelling zich ongeveer 2 maal op.
• Distributie: het verdelingsvolume bij steady-state is klein, zoals verwacht bij een monoklonaal antilichaam: een geometrisch gemiddelde van 5,56 l bij NSCLC in stadium IV en 4,74 l bij NSCLC in stadium III.
• Metabolisme: net als andere antilichamen wordt het afgebroken via niet-specifieke katabole routes; het metabolisme draagt niet bij aan de klaring ervan.
• Eliminatie: de geometrisch gemiddelde totale klaring na een enkelvoudige dosis is 0,235 l/dag bij stadium IV en 0,214 l/dag bij NSCLC in stadium III; bij steady-state is de eliminatie iets lager door doelwitgemedieerde dispositie van het geneesmiddel. DrugBank geeft een geometrisch gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 17,9 dagen (populatieanalyse bij NSCLC); de SmPC blijft de referentie.

• Gemetastaseerde NSCLC, eerste lijn: in combinatie met chemotherapie op basis van platina, voor volwassenen met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker zonder sensibiliserende EGFR-mutaties of genomische tumoraberraties van ALK, ROS1 of RET.
• Inoperabele NSCLC in stadium III (monotherapie): voor volwassenen met inoperabele NSCLC in stadium III zonder sensibiliserende EGFR-mutaties of genomische tumoraberraties van ALK of ROS1, waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen op ten minste 1% van de tumorcellen en waarvan de ziekte niet is voortgeschreden na chemoradiotherapie op basis van platina.

• Overgevoeligheid voor sugemalimab of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid werd beoordeeld bij 1.003 patiënten die in klinische studies bij verschillende tumortypen elke 3 weken 1.200 mg kregen (435 met chemotherapie, 568 als monotherapie). Bijwerkingen traden op bij 95,6% van de patiënten die de combinatie kregen (graad 3 of hoger bij 33,1%) en bij 81,5% van degenen die monotherapie kregen (graad 3 of hoger bij 16,7%). Anemie was in beide situaties de meest voorkomende reactie van graad 3 of hoger (17,5% met chemotherapie, 3,2% als monotherapie). De onderstaande reacties zijn gerangschikt naar frequentie en behandelsituatie.

Zeer vaak (≥1/10): met chemotherapie: anemie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hyperlipidemie, hyperglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypo-esthesie, buikpijn, verhoogde leverenzymen, huiduitslag, artralgie, proteïnurie, vermoeidheid. Als monotherapie: anemie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hyperlipidemie, hyperglykemie, verhoogde leverenzymen, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, proteïnurie, pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): met chemotherapie: hyperurikemie, hypochloremie, hypomagnesiëmie, diabetes mellitus, perifere neuropathie, conjunctivitis, droog oog, tachycardie, hypertensie, pneumonitis, stomatitis, droge mond, abnormale leverfunctie, verhoogd bilirubine in het bloed, hepatitis, huidhypopigmentatie, myalgie, botpijn, verhoogd creatinine in het bloed, nefritis, verhoogd creatinefosfokinase, amylase en lipase, infusiegerelateerde reactie. Als monotherapie: hypocalciëmie, hyponatriëmie, tachycardie, hypertensie, pneumonitis, diarree, stomatitis, abnormale leverfunctie, artralgie, myalgie, verhoogd creatinine in het bloed, nefritis, vermoeidheid, verhoogd creatinefosfokinase en amylase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): met chemotherapie: immuungerelateerde pancytopenie of bicytopenie, anafylactische reactie, immuungerelateerde hypofysitis, bijnierinsufficiëntie, immuungemedieerde thyreoïditis, dyslipidemie, immuungemedieerde encefalitis, syndroom van Guillain-Barré of immuungerelateerde demyelinisatie, immuungemedieerde myocarditis, pancreatitis, proctitis, immuungemedieerde artritis, verhoogd troponine T, verlaagd cortisol. Als monotherapie: hemolytische anemie, overgevoeligheid, vasculitis geassocieerd met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen, immuungerelateerde hypofysitis, diabetes mellitus, conjunctivitis, myocarditis, colitis, hepatitis, myositis, immuungemedieerde artritis, verhoogd troponine T, infusiegerelateerde reactie.

Immuungerelateerde reacties (pneumonitis, colitis, hepatitis, nefritis, endocriene aandoeningen, myocarditis en andere) kunnen ernstig of fataal zijn en kunnen optreden nadat de behandeling is gestopt. Infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld.

• Farmacokinetische interacties: er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. Omdat sugemalimab door katabolisme wordt geklaard, worden geen metabole interacties met andere geneesmiddelen verwacht.
• Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva: vermijd ze vóór de start van sugemalimab, omdat ze de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid ervan kunnen verstoren. Nadat de behandeling is gestart, kunnen ze worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
• Chemotherapiepartners: zie voor interacties met carboplatine, paclitaxel of pemetrexed de SmPC’s van die geneesmiddelen.

De therapie moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker. Cejemly is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik. Na verdunning wordt het in 60 minuten toegediend en nooit gegeven als snelle intraveneuze injectie of bolus. Bij combinatie met chemotherapie wordt eerst het verdunde sugemalimab gegeven en kan de chemotherapie 30 minuten na het einde van de infusie beginnen.

PD-L1-testen bij ziekte in stadium III

Om te bepalen of een patiënt in aanmerking komt voor behandeling van inoperabele NSCLC in stadium III, moet de PD-L1-expressie op tumorcellen worden beoordeeld met een CE-gemarkeerde in-vitrodiagnostische test die voor dit doel is bedoeld. Als er geen beschikbaar is, moet een alternatieve gevalideerde test worden gebruikt.

Aanbevolen dosis

De dosis hangt af van het lichaamsgewicht: 1.200 mg voor personen die 115 kg of minder wegen en 1.500 mg voor personen die meer dan 115 kg wegen. Het wordt elke 3 weken gegeven als infuus van 60 minuten. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

• Inoperabele NSCLC in stadium III (monotherapie, consolidatie): 1.200 mg of 1.500 mg elke 3 weken.
• Gemetastaseerde plaveiselcel-NSCLC, eerste lijn: sugemalimab gevolgd door carboplatine en paclitaxel op dag 1 gedurende maximaal 4 cycli elke 3 weken. Na de chemotherapie op basis van platina sugemalimab alleen elke 3 weken zolang de therapie duurt.
• Gemetastaseerde niet-plaveiselcel-NSCLC, eerste lijn: sugemalimab gevolgd door carboplatine en pemetrexed op dag 1 gedurende maximaal 4 cycli elke 3 weken. Na de chemotherapie op basis van platina sugemalimab en pemetrexed elke 3 weken zolang de therapie duurt.

Aanpassing van de behandeling

De dosis wordt nooit verhoogd of verlaagd. De behandeling wordt uitgesteld of gestaakt op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid. De belangrijkste regels in de SmPC (tabel 2) zijn:

• Immuungerelateerde pneumonitis: graad 2, uitstellen tot graad 0–1; graad 3 of 4, of terugkerende graad 2, definitief staken.
• Immuungerelateerde colitis: graad 2 of 3, uitstellen; graad 4 of terugkerende graad 3, definitief staken.
• Immuungerelateerde nefritis: creatininestijging van graad 2, uitstellen; graad 3 of 4, definitief staken.
• Immuungerelateerde hepatitis: graad 2 (ASAT of ALAT boven 3 en tot 5 maal de bovengrens van normaal, of bilirubine boven 1,5 en tot 3 maal), uitstellen; graad 3 of 4 (ASAT of ALAT boven 5 maal, of bilirubine boven 3 maal), definitief staken.
• Immuungerelateerde huidreacties: graad 3 of vermoedelijk syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse, uitstellen; graad 4 of bevestigd syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse, definitief staken.
• Myocarditis (graad 2, 3 of 4), encefalitis van graad 3 of 4 en myositis van graad 4: definitief staken.
• Infusiegerelateerde reacties: graad 2, onderbreken en hervatten met 50% van de vorige snelheid zodra de reactie is verdwenen of graad 1 of lager is; graad 3 of 4, definitief staken.
• Niet-immuungemedieerde reacties: graad 2 en 3, uitstellen tot graad 0–1; graad 4, definitief staken.

De tabel in de SmPC bevat ook pancreatitis, oculaire toxiciteiten, endocriene aandoeningen en andere immuungerelateerde reacties, waaronder terugkerende reacties van graad 3 of 4.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen aanpassing van de behandeling.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis, waarbij het met voorzichtigheid moet worden gebruikt.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing aanbevolen bij lichte stoornis; niet onderzocht bij matige of ernstige stoornis, waarbij het met voorzichtigheid moet worden gebruikt.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Immuungerelateerde bijwerkingen

Er zijn ernstige en fatale immuungerelateerde bijwerkingen opgetreden, die ook na het stoppen van de behandeling kunnen optreden. De meeste waren omkeerbaar en werden behandeld door sugemalimab uit te stellen, met corticosteroïden en met ondersteunende zorg. Er kunnen meerdere lichaamssystemen tegelijk worden aangetast. Vermoede reacties moeten worden geëvalueerd om de oorzaak te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten; afhankelijk van de ernst wordt sugemalimab uitgesteld of definitief gestaakt en worden corticosteroïden overwogen. Na verbetering tot graad 1 of 0 worden de corticosteroïden over ten minste 1 maand afgebouwd en kan sugemalimab opnieuw worden gestart als de reactie op graad 1 of 0 blijft. Als er opnieuw een ernstige episode optreedt, wordt het definitief gestaakt. De in de SmPC beschreven reacties zijn:

• Pneumonitis: controleer op tekenen en symptomen en bevestig met beeldvorming. Stralingspneumonitis lijkt er sterk op; pneumonitis of stralingspneumonitis werd gemeld bij patiënten die onlangs chemoradiatie hadden voltooid.
• Huidreacties: ernstige immuungerelateerde huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, die zijn gemeld bij PD-1/PD-L1-remmers. Stel sugemalimab bij een vermoeden uit en verwijs de patiënt naar een gespecialiseerde afdeling. Wees voorzichtig bij patiënten die een ernstige of levensbedreigende huidreactie hadden bij andere immuunstimulerende middelen tegen kanker.
• Colitis: gemeld bij monotherapie; controleer op tekenen en symptomen en sluit andere oorzaken uit.
• Hepatitis en nefritis: controleer de leverwaarden en de nierfunctie vóór en tijdens de behandeling.
• Endocriene aandoeningen: schildklieraandoeningen (hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, thyreoïditis), type 1-diabetes mellitus, bijnierinsufficiëntie en hypofysitis. Controleer de schildklierfunctie bij de start en periodiek, let op hyperglykemie en controleer de hypofysefunctie en de hormoonspiegels. Substitutietherapie wordt gegeven zoals klinisch geïndiceerd.
• Myositis, myocarditis, pancreatitis en oculaire toxiciteiten: controleer op tekenen; verwijs bij een vermoeden van myositis onverwijld naar een specialist; bij een vermoeden van myocarditis zijn onmiddellijk corticosteroïden en een cardiologische beoordeling nodig; controleer amylase en lipase bij pancreatitis.
• Andere reacties: aandoeningen van het bovenste maagdarmkanaal, artritis, pancytopenie of bicytopenie, meningo-encefalitis of encefalitis, syndroom van Guillain-Barré of demyelinisatie, rabdomyolyse of myopathie, hemolytische anemie en vasculitis.

Infusiegerelateerde reacties

Er zijn infusiegerelateerde reacties gemeld, waaronder anafylactische reactie, overmatig zweten, koorts, koude rillingen, erytheem en huiduitslag. Patiënten moeten tijdens de infusie nauwlettend worden gecontroleerd en worden behandeld zoals beschreven onder Aanpassing van de behandeling.

Niet onderzochte patiënten

Patiënten met het volgende werden uitgesloten van de klinische studies: actieve auto-immuunziekte, immunosuppressieve behandeling, een levend-virusvaccin binnen 28 dagen vóór de start, hiv, hepatitis B- of hepatitis C-infectie en een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of idiopathische longfibrose.

Patiëntenkaart

Alle artsen die sugemalimab toedienen, moeten bekend zijn met de informatie voor artsen en de richtlijnen voor de behandeling. De arts moet de risico’s van de behandeling met de patiënt bespreken, die een patiëntenkaart krijgt die hij of zij altijd bij zich moet dragen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd zwangerschap te vermijden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis betrouwbare anticonceptie te gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en geen reproductieonderzoeken bij dieren. In muismodellen verstoorde PD-L1-blokkade de tolerantie voor de foetus en nam het foetale verlies toe. Sugemalimab wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of sugemalimab in de moedermelk terechtkomt. Antilichamen kunnen dat wel, dus een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten; er wordt besloten of de borstvoeding of de behandeling wordt gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen klinische gegevens. Gegevens bij dieren lieten geen noemenswaardige effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen zien.

Natrium en polysorbaat 80

Elke injectieflacon bevat 25,8 mg natrium; een dosis van 1.200 mg bevat 51,6 mg en een dosis van 1.500 mg 64,5 mg (2,58% en 3,23% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene). Verdunning in natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml (0,9%) komt daar nog bij. Elke injectieflacon bevat 2,04 mg polysorbaat 80 (4,08 mg per dosis van 1.200 mg en 5,10 mg per dosis van 1.500 mg); polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op de rijvaardigheid

Sugemalimab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld; patiënten met vermoeidheid mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat deze verdwenen is.

Bewaar ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Cejemly is een gekoeld product en heeft een ononderbroken koudeketen bij 2–8 °C nodig totdat het in het ziekenhuis wordt bereid voor infusie.

Na verdunning is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij 2–8 °C en maximaal 4 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) vanaf de bereiding. Uit microbiologisch oogpunt moet het verdunde product onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Het wordt geleverd als 20 ml concentraat in een injectieflacon van type 1-glas met een elastomeer stop en een blauwe aluminium afscheurdop, in verpakkingen van 2 injectieflacons.

36 maanden voor de ongeopende injectieflacon. Voor de verdunde oplossing, zie Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de therapie wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker. Sugemalimab is een infuus dat in het ziekenhuis wordt gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, als levering in de koudeketen bij 2–8 °C.