Сугемалімаб

Сугемалімаб — повністю людське моноклональне антитіло класу імуноглобуліну G4 (IgG4), спрямоване проти ліганду запрограмованої клітинної загибелі 1 (PD-L1), яке виробляють у клітинах яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Це інгібітор контрольних точок імунної відповіді: він знімає «гальмо» PD-L1, за допомогою якого пухлини пригнічують Т-клітини.

Механізм дії

• Блокада PD-L1: сугемалімаб зв’язується з PD-L1 і не дає йому взаємодіяти з PD-1. PD-L1 на пухлинних клітинах та імунних клітинах, що інфільтрують пухлину, може сприяти пригніченню протипухлинної імунної відповіді.
• Взаємодія з CD80: зв’язування PD-L1 з PD-1 та CD80 (B7.1) на Т-клітинах і антигенпрезентувальних клітинах пригнічує цитотоксичну активність Т-клітин, їхню проліферацію та вироблення цитокінів. Блокада обох взаємодій знімає це пригнічення.
• Відсутність ADCC: згідно з SmPC, це відбувається без індукції антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності. DrugBank додатково описує антитілозалежний клітинний фагоцитоз пухлинних клітин, що експресують PD-L1, пухлинно-асоційованими макрофагами.
• Імуноопосередковані ефекти: знімаючи імунне стримування, сугемалімаб може спричиняти імуноопосередковані побічні реакції в багатьох органах (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенною інфузією, тому він одразу й повністю біодоступний. Експозиція (AUC і Cmax) зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 3 до 40 мг/кг, зокрема для фіксованої дози 1 200 мг кожні 3 тижні. Під час повторного введення 1 200 мг кожні 3 тижні експозиція накопичується приблизно у 2 рази.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані невеликий, як і очікується для моноклонального антитіла: середнє геометричне становить 5,56 л при НДРЛ IV стадії та 4,74 л при НДРЛ III стадії.
• Метаболізм: як і інші антитіла, він розщеплюється неспецифічними катаболічними шляхами; метаболізм не впливає на його кліренс.
• Виведення: середнє геометричне загального кліренсу після одноразової дози становить 0,235 л/добу при IV стадії та 0,214 л/добу при НДРЛ III стадії; у рівноважному стані елімінація дещо нижча через мішень-опосередковану диспозицію препарату. DrugBank наводить середнє геометричне періоду напіввиведення близько 17,9 доби (популяційний аналіз при НДРЛ); основним джерелом залишається SmPC.

• Метастатичний НДРЛ, перша лінія: у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини в дорослих із метастатичним недрібноклітинним раком легені без сенсибілізуючих мутацій EGFR та без геномних аберацій пухлини ALK, ROS1 або RET.
• Неоперабельний НДРЛ III стадії (монотерапія): у дорослих із неоперабельним НДРЛ III стадії без сенсибілізуючих мутацій EGFR та без геномних аберацій пухлини ALK або ROS1, пухлини яких експресують PD-L1 щонайменше на 1 % пухлинних клітин і захворювання яких не прогресувало після хіміопроменевої терапії на основі препаратів платини.

• Підвищена чутливість до сугемалімабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку оцінювали в 1 003 пацієнтів, які отримували 1 200 мг кожні 3 тижні в клінічних дослідженнях при різних типах пухлин (435 — з хіміотерапією, 568 — у монотерапії). Побічні реакції виникали в 95,6 % пацієнтів, які отримували комбінацію (ступеня 3 і вище — у 33,1 %), та в 81,5 % пацієнтів у монотерапії (ступеня 3 і вище — у 16,7 %). Анемія була найчастішою реакцією ступеня 3 і вище в обох режимах (17,5 % з хіміотерапією, 3,2 % у монотерапії). Наведені нижче реакції перелічено за частотою та режимом лікування.

Дуже часті (≥1/10): з хіміотерапією: анемія, гіпотиреоз, гіпертиреоз, гіперліпідемія, гіперглікемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпестезія, біль у животі, підвищення активності печінкових ферментів, висип, артралгія, протеїнурія, втома. У монотерапії: анемія, гіпотиреоз, гіпертиреоз, гіперліпідемія, гіперглікемія, підвищення активності печінкових ферментів, підвищення білірубіну в крові, висип, протеїнурія, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): з хіміотерапією: гіперурикемія, гіпохлоремія, гіпомагніємія, цукровий діабет, периферична нейропатія, кон’юнктивіт, сухість очей, тахікардія, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, стоматит, сухість у роті, порушення функції печінки, підвищення білірубіну в крові, гепатит, гіпопігментація шкіри, міалгія, біль у кістках, підвищення креатиніну в крові, нефрит, підвищення креатинфосфокінази, амілази та ліпази, інфузійна реакція. У монотерапії: гіпокальціємія, гіпонатріємія, тахікардія, артеріальна гіпертензія, пневмоніт, діарея, стоматит, порушення функції печінки, артралгія, міалгія, підвищення креатиніну в крові, нефрит, втома, підвищення креатинфосфокінази та амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): з хіміотерапією: імуноопосередкована панцитопенія або біцитопенія, анафілактична реакція, імуноопосередкований гіпофізит, недостатність надниркових залоз, імуноопосередкований тиреоїдит, дисліпідемія, імуноопосередкований енцефаліт, синдром Гієна-Барре або імуноопосередкована демієлінізація, імуноопосередкований міокардит, панкреатит, проктит, імуноопосередкований артрит, підвищення тропоніну Т, зниження кортизолу. У монотерапії: гемолітична анемія, підвищена чутливість, васкуліт, асоційований з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, імуноопосередкований гіпофізит, цукровий діабет, кон’юнктивіт, міокардит, коліт, гепатит, міозит, імуноопосередкований артрит, підвищення тропоніну Т, інфузійна реакція.

Імуноопосередковані реакції (пневмоніт, коліт, гепатит, нефрит, ендокринні порушення, міокардит та інші) можуть бути серйозними або летальними й можуть виникати після припинення лікування. Повідомлялося про інфузійні реакції, зокрема анафілаксію.

• Фармакокінетичні взаємодії: формальних досліджень взаємодій не проводили. Оскільки сугемалімаб виводиться шляхом катаболізму, метаболічних взаємодій з іншими лікарськими засобами не очікується.
• Системні кортикостероїди та імуносупресанти: їх слід уникати до початку застосування сугемалімабу, оскільки вони можуть впливати на його фармакодинамічну активність та ефективність. Після початку лікування їх можна застосовувати для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій.
• Партнери з хіміотерапії: про взаємодії з карбоплатином, паклітакселом або пеметрекседом див. SmPC цих препаратів.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Cejemly призначений лише для внутрішньовенного застосування. Після розведення його вводять у вигляді інфузії протягом 60 хвилин і ніколи не вводять внутрішньовенно струминно чи болюсно. У разі поєднання з хіміотерапією спочатку вводять розведений сугемалімаб, а хіміотерапію можна розпочинати через 30 хвилин після завершення інфузії.

Тестування PD-L1 при захворюванні III стадії

Щоб визначити придатність до лікування неоперабельного НДРЛ III стадії, експресію PD-L1 на пухлинних клітинах слід оцінювати за допомогою діагностичного тесту in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети. Якщо такого тесту немає, слід використовувати альтернативний валідований тест.

Рекомендована доза

Доза залежить від маси тіла: 1 200 мг для пацієнтів із масою тіла не більше 115 кг та 1 500 мг для пацієнтів із масою тіла понад 115 кг. Вводиться кожні 3 тижні у вигляді 60-хвилинної інфузії. Лікування триває до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

• Неоперабельний НДРЛ III стадії (монотерапія, консолідація): 1 200 мг або 1 500 мг кожні 3 тижні.
• Метастатичний плоскоклітинний НДРЛ, перша лінія: сугемалімаб, потім карбоплатин і паклітаксел у 1-й день, до 4 циклів кожні 3 тижні. Після хіміотерапії на основі препаратів платини — сугемалімаб окремо кожні 3 тижні протягом усього періоду терапії.
• Метастатичний неплоскоклітинний НДРЛ, перша лінія: сугемалімаб, потім карбоплатин і пеметрексед у 1-й день, до 4 циклів кожні 3 тижні. Після хіміотерапії на основі препаратів платини — сугемалімаб і пеметрексед кожні 3 тижні протягом усього періоду терапії.

Зміна лікування

Дозу ніколи не підвищують і не знижують. Лікування призупиняють або припиняють залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Основні правила SmPC (таблиця 2):

• Імуноопосередкований пневмоніт: ступінь 2 — призупинити до ступеня 0–1; ступінь 3 або 4 чи повторний ступінь 2 — остаточно припинити.
• Імуноопосередкований коліт: ступінь 2 або 3 — призупинити; ступінь 4 чи повторний ступінь 3 — остаточно припинити.
• Імуноопосередкований нефрит: підвищення креатиніну ступеня 2 — призупинити; ступінь 3 або 4 — остаточно припинити.
• Імуноопосередкований гепатит: ступінь 2 (АСТ або АЛТ більш ніж у 3, але не більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми або білірубін більш ніж у 1,5, але не більш ніж у 3 рази вище) — призупинити; ступінь 3 або 4 (АСТ або АЛТ більш ніж у 5 разів вище або білірубін більш ніж у 3 рази вище) — остаточно припинити.
• Імуноопосередковані шкірні реакції: ступінь 3 або підозра на синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз — призупинити; ступінь 4 або підтверджений синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз — остаточно припинити.
• Міокардит (ступінь 2, 3 або 4), енцефаліт ступеня 3 або 4 та міозит ступеня 4: остаточно припинити.
• Інфузійні реакції: ступінь 2 — перервати й відновити зі швидкістю 50 % від попередньої після розв’язання реакції або зниження до ступеня 1 і нижче; ступінь 3 або 4 — остаточно припинити.
• Неімуноопосередковані реакції: ступінь 2 і 3 — призупинити до ступеня 0–1; ступінь 4 — остаточно припинити.

У таблиці SmPC також розглянуто панкреатит, токсичне ураження очей, ендокринні порушення та інші імуноопосередковані реакції, зокрема повторні реакції ступеня 3 або 4.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): зміни лікування не потрібні.
• Порушення функції нирок: зміни не потрібні при порушенні легкого або середнього ступеня; при тяжкому порушенні не вивчалося, застосовувати з обережністю.
• Порушення функції печінки: зміни не рекомендовані при легкому порушенні; при помірному або тяжкому порушенні не вивчалося, застосовувати з обережністю.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені; даних немає.

Простежуваність

Для забезпечення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко фіксувати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Імуноопосередковані побічні реакції

Спостерігалися серйозні та летальні імуноопосередковані побічні реакції, які можуть виникати й після припинення лікування. Більшість із них були оборотними та контролювалися призупиненням сугемалімабу, кортикостероїдами й підтримувальною терапією. Одночасно можуть уражатися кілька систем органів. У разі підозри на такі реакції слід провести обстеження, щоб підтвердити причину або виключити інші; залежно від тяжкості сугемалімаб призупиняють або остаточно скасовують і розглядають призначення кортикостероїдів. Після покращення до ступеня 1 або 0 кортикостероїди поступово знижують протягом щонайменше 1 місяця, а сугемалімаб можна відновити, якщо реакція залишається на ступені 1 або 0. Якщо виникає новий тяжкий епізод, препарат остаточно скасовують. У SmPC описано такі реакції:

• Пневмоніт: стежити за ознаками та симптомами й підтверджувати візуалізацією. Променевий пневмоніт виглядає дуже схоже; про пневмоніт або променевий пневмоніт повідомлялося в пацієнтів, які нещодавно завершили хіміопроменеву терапію.
• Шкірні реакції: тяжкі імуноопосередковані шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, про які повідомлялося при застосуванні інгібіторів PD-1/PD-L1. У разі підозри сугемалімаб призупиняють, а пацієнта направляють до спеціалізованого відділення. Дотримуватися обережності в пацієнтів, у яких були тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції на інші імуностимулювальні протипухлинні засоби.
• Коліт: відзначався при монотерапії; стежити за ознаками та симптомами й виключати інші причини.
• Гепатит і нефрит: контролювати печінкові проби та функцію нирок до початку й під час лікування.
• Ендокринні порушення: захворювання щитоподібної залози (гіпертиреоз, гіпотиреоз, тиреоїдит), цукровий діабет 1 типу, недостатність надниркових залоз і гіпофізит. Контролювати функцію щитоподібної залози на початку та періодично, стежити за гіперглікемією, контролювати функцію гіпофіза та рівні гормонів. Замісна терапія проводиться за клінічними показаннями.
• Міозит, міокардит, панкреатит і токсичне ураження очей: стежити за ознаками; у разі підозри на міозит без зволікань направляти до спеціаліста; за підозри на міокардит необхідні негайне призначення кортикостероїдів і консультація кардіолога; при панкреатиті контролювати амілазу та ліпазу.
• Інші реакції: порушення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, артрит, панцитопенія або біцитопенія, менінгоенцефаліт або енцефаліт, синдром Гієна-Барре або демієлінізація, рабдоміоліз або міопатія, гемолітична анемія та васкуліт.

Інфузійні реакції

Повідомлялося про інфузійні реакції, зокрема анафілактичну реакцію, надмірне потовиділення, гарячку, озноб, еритему та висип. За пацієнтами слід уважно спостерігати під час інфузії та діяти так, як описано в розділі «Зміна лікування».

Пацієнти, у яких препарат не вивчався

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із такими станами: активне автоімунне захворювання, імуносупресивна терапія, жива вірусна вакцина протягом 28 днів до початку лікування, ВІЛ, інфекція вірусом гепатиту B або гепатиту C, а також інтерстиційне захворювання легень або ідіопатичний легеневий фіброз в анамнезі.

Картка пацієнта

Усі лікарі, які призначають сугемалімаб, повинні бути обізнані з інформацією для лікарів і настановою щодо ведення пацієнтів. Лікар має обговорити з пацієнтом ризики лікування; пацієнту видають картку пацієнта, яку необхідно завжди носити з собою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності та застосовувати надійну контрацепцію під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, досліджень репродуктивної токсичності на тваринах не проводилося. На мишачих моделях блокада PD-L1 порушувала толерантність до плода та збільшувала втрату плода. Сугемалімаб не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає сугемалімаб у грудне молоко. Антитіла проникають, тому ризик для немовляти виключити не можна; ухвалюють рішення, припинити годування груддю чи лікування.
• Фертильність: клінічних даних немає. Дані на тваринах не виявили помітного впливу на чоловічі та жіночі репродуктивні органи.

Натрій і полісорбат 80

Кожен флакон містить 25,8 мг натрію; доза 1 200 мг містить 51,6 мг, а доза 1 500 мг — 64,5 мг (2,58 % і 3,23 % від максимальної добової норми споживання 2 г, рекомендованої ВООЗ для дорослого). Розведення в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) збільшує цю кількість. Кожен флакон містить 2,04 мг полісорбату 80 (4,08 мг на дозу 1 200 мг і 5,10 мг на дозу 1 500 мг); полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Сугемалімаб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому; пацієнтам із втомою не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки вона не мине.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Cejemly — охолоджуваний препарат, йому необхідний безперервний холодовий ланцюг при 2–8 °C до підготовки до інфузії в лікарні.

Після розведення хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом не більше 24 годин при 2–8 °C і не більше 4 годин при кімнатній температурі (до 25 °C) з моменту приготування. З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно. Якщо цього не зроблено, строки та умови зберігання в процесі використання є відповідальністю користувача і, як правило, не мають перевищувати 24 годин при 2–8 °C, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Постачається у вигляді 20 мл концентрату у флаконі зі скла типу 1 з еластомерною пробкою та синім алюмінієвим ковпачком з відривною кришкою, в упаковках по 2 флакони.

36 місяців для невідкритого флакона. Для розведеного розчину див. розділ «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним призначенням (додаток II B); лікування розпочинають та контролюють лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Сугемалімаб вводять у вигляді інфузії в лікарні, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.