Atezolizumab

O atezolizumab é um inibidor do ponto de controlo imunitário. O PD-L1, expresso nas células tumorais e nas células imunitárias que infiltram o tumor, liga-se aos recetores PD-1 e B7.1 nas células T e nas células apresentadoras de antigénio e suprime assim a atividade das células T citotóxicas, a proliferação das células T e a produção de citocinas. O atezolizumab liga-se diretamente ao PD-L1 e liberta este travão da resposta imunitária antitumoral.

Mecanismo de ação

• Bloqueio duplo: ao ocupar o PD-L1, o atezolizumab impede-o de se ligar tanto ao PD-1 como ao B7.1, liberta a inibição mediada por PD-L1/PD-1 e reativa as respostas antitumorais das células T.
• Fc modificado: o anticorpo não desencadeia citotoxicidade celular dependente de anticorpos contra as células às quais se liga.
• PD-L2 preservado: a interação PD-L2/PD-1 não é bloqueada, pelo que os sinais inibitórios através do PD-L2 persistem.
• Efeitos imunomediados: a libertação do travão imunitário também pode causar inflamação em órgãos saudáveis, o que explica os efeitos secundários típicos.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa. A exposição é proporcional à dose entre 1 e 20 mg/kg, e os esquemas de 840 mg de duas em duas semanas, 1200 mg de três em três semanas e 1680 mg de quatro em quatro semanas dão uma exposição comparável. O estado estacionário é atingido após 6 a 9 semanas, com uma acumulação de 1,91 vezes na AUC e de 2,75 vezes na concentração mínima.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de 6,91 l (compartimento central 3,28 l).
• Metabolismo: eliminado por catabolismo em pequenos péptidos e aminoácidos, e não pelas enzimas do citocromo P450.
• Eliminação: depuração de 0,200 l/dia; semivida terminal típica de 27 dias. Não é excretado pelos rins.
• Populações especiais: a idade (21–89 anos), a etnia, o compromisso renal, o compromisso hepático ligeiro, a expressão de PD-L1 e o estado ECOG não tiveram efeito na exposição; o peso corporal, o sexo, os anticorpos anti-fármaco, a albumina e a carga tumoral não tiveram um efeito clinicamente relevante. Não se recomendam ajustes da dose.

O atezolizumab é utilizado em adultos. Quando uma indicação estabelece um limiar de PD-L1, este tem de ser confirmado por um teste validado. A solução injetável subcutânea tem as mesmas indicações.

• Carcinoma urotelial (monoterapia): doença localmente avançada ou metastática após quimioterapia prévia com platina, ou em doentes considerados inelegíveis para cisplatina cujos tumores têm expressão de PD-L1 ≥5%.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) em fase precoce (monoterapia): tratamento adjuvante após ressecção completa e quimioterapia à base de platina, no CPCNP com elevado risco de recidiva com PD-L1 em ≥50% das células tumorais e sem doença com mutação de EGFR ou ALK positiva.
• CPCNP não escamoso metastático, primeira linha: com bevacizumab, paclitaxel e carboplatina (no CPCNP com mutação de EGFR ou ALK positivo apenas após falência das terapêuticas dirigidas adequadas), ou com nab-paclitaxel e carboplatina em doentes sem CPCNP com mutação de EGFR ou ALK positivo.
• CPCNP metastático, primeira linha, monoterapia: PD-L1 em ≥50% das células tumorais ou ≥10% das células imunitárias que infiltram o tumor, sem CPCNP com mutação de EGFR ou ALK positivo.
• CPCNP avançado, primeira linha, monoterapia: doentes inelegíveis para terapêutica à base de platina.
• CPCNP previamente tratado (monoterapia): doença localmente avançada ou metastática após quimioterapia prévia; os doentes com CPCNP com mutação de EGFR ou ALK positivo devem também ter recebido terapêuticas dirigidas.
• Cancro do pulmão de pequenas células em estádio extenso (CPPC-EE): tratamento de primeira linha com carboplatina e etoposido.
• Cancro da mama triplo negativo (CMTN): com nab-paclitaxel, no CMTN localmente avançado não ressecável ou metastático com expressão de PD-L1 ≥1%, em doentes que não receberam quimioterapia para a doença metastática.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): com bevacizumab, no CHC avançado ou não ressecável em doentes sem terapêutica sistémica prévia.

• Hipersensibilidade ao atezolizumab ou a qualquer um dos excipientes.

Com atezolizumab em monoterapia (dados agrupados, 5039 doentes), os efeitos indesejáveis mais frequentes foram fadiga (29,3%), diminuição do apetite (20,1%), erupção cutânea (19,7%) e náuseas (18,8%). Frequências com a monoterapia:

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, anemia, diminuição do apetite, cefaleias, dispneia, tosse, náuseas, vómitos, diarreia, erupção cutânea, prurido, artralgia, dorsalgia, pirexia, fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, reação relacionada com a perfusão, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipocaliemia, hiponatremia, hiperglicemia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, neuropatia periférica, doenças do pericárdio, hipotensão, pneumonite, hipoxia, nasofaringite, colite, dor abdominal, disfagia, dor orofaríngea, boca seca, hepatite, aumento da AST e da ALT, pele seca, dor musculoesquelética, artrite, aumento da creatinina no sangue, doença do tipo gripal, arrepios, aumento da gama-glutamiltransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): diabetes mellitus, insuficiência suprarrenal, hipofisite, síndrome de Guillain-Barré, meningoencefalite, uveíte, pancreatite, reações adversas cutâneas graves, psoríase, doenças liquenoides, miosite, tenossinovite, nefrite, aumento da creatina fosfoquinase no sangue.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): infeção por citomegalovírus, linfo-histiocitose hemofagocítica, anemia hemolítica autoimune, sarcoidose, síndrome miasténica, paresia facial, mielite, miocardite, doença celíaca, penfigoide.

Desconhecido: cistite não infecciosa.

Com a monoterapia, o hipotiroidismo ocorreu em 8,5% dos doentes, a pneumonite em 3,0% e a hepatite em 1,7% (três casos fatais em cada uma), o hipertiroidismo em 2,4% e a colite em 1,2%.

Na terapêutica combinada (4535 doentes), os efeitos indesejáveis mais frequentes (20% ou mais) foram anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), náuseas, fadiga, alopecia, erupção cutânea, diarreia, trombocitopenia, obstipação, diminuição do apetite e neuropatia periférica; também podem ocorrer reações dos medicamentos associados. No CPCNP em primeira linha, a adição de bevacizumab ao atezolizumab, paclitaxel e carboplatina aumentou os acontecimentos de grau 3–4 (63,6% em comparação com 57,5%) e os acontecimentos fatais (6,1% em comparação com 2,5%), com mais epistaxe, hemoptise e acidente vascular cerebral. As reações imunomediadas foram mais frequentes no estudo do CPCNP adjuvante (51,7%) do que na doença avançada (38,4%).

• Não se preveem interações metabólicas: não foram realizados estudos formais; o atezolizumab é eliminado por catabolismo, pelo que não se preveem interações medicamentosas metabólicas.
• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores: evitar antes de iniciar o tratamento, pois podem interferir com a atividade farmacodinâmica e a eficácia do atezolizumab. Depois de iniciado o tratamento, podem ser utilizados para tratar reações imunomediadas.
• Medicamentos associados: aplicam-se também as interações e advertências do bevacizumab, do paclitaxel, do nab-paclitaxel, da carboplatina e do etoposido (ver os respetivos RCM).

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro, e as perfusões são administradas por profissionais de saúde.

Dose recomendada

• 840 mg a cada 2 semanas, 1200 mg a cada 3 semanas ou 1680 mg a cada 4 semanas por perfusão intravenosa, isolado ou em qualquer uma das associações. Quando os medicamentos são administrados no mesmo dia, o atezolizumab é administrado em primeiro lugar; os medicamentos associados são doseados de acordo com os respetivos RCM.
• Solução injetável (subcutânea): 1875 mg a cada 3 semanas por injeção subcutânea, para as mesmas indicações e isolada ou com os mesmos medicamentos associados. Tal como na perfusão, o atezolizumab é administrado em primeiro lugar quando os medicamentos são administrados no mesmo dia.
• Com bevacizumab, paclitaxel e carboplatina (CPCNP): bevacizumab, paclitaxel e depois carboplatina a cada 3 semanas durante quatro ou seis ciclos de indução, seguidos de manutenção com bevacizumab a cada 3 semanas.
• Com nab-paclitaxel e carboplatina (CPCNP): ambos no dia 1, com nab-paclitaxel também nos dias 8 e 15 de cada ciclo de 3 semanas, durante quatro ou seis ciclos de indução.
• Com carboplatina e etoposido (CPPC-EE): ambos no dia 1, com etoposido também nos dias 2 e 3 de cada ciclo de 3 semanas, durante quatro ciclos de indução.
• Com nab-paclitaxel (CMTN): nab-paclitaxel 100 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
• Com bevacizumab (CHC): bevacizumab 15 mg/kg de peso corporal a cada 3 semanas.

Duração do tratamento

• Até à progressão da doença ou toxicidade ingerível: carcinoma urotelial em primeira linha, monoterapia do CPCNP em primeira linha (incluindo doentes inelegíveis para platina), as associações no CPCNP e no CPPC-EE e o CMTN.
• Até à perda de benefício clínico ou toxicidade ingerível: carcinoma urotelial e CPCNP previamente tratados, e CHC.
• CPCNP adjuvante em fase precoce: 1 ano, a menos que a doença recidive ou a toxicidade seja inaceitável; não foi estudado um tratamento mais prolongado.
• Nas associações no CPCNP e no CPPC-EE, foram observadas respostas atípicas (progressão inicial, seguida de redução do tumor), pelo que o tratamento para além da progressão pode ser considerado a critério do médico.

Modificações da dose e doses em falta

• Não se recomendam reduções da dose. Consoante o tipo e a gravidade de uma reação adversa, o tratamento é suspenso ou interrompido definitivamente (quadro 2 do RCM; ver Advertências e precauções especiais).
• Uma dose em falta deve ser administrada o mais rapidamente possível, e o esquema é ajustado para manter o intervalo correto entre as doses.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Doentes asiáticos: no esquema com bevacizumab, paclitaxel e carboplatina, a dose inicial recomendada de paclitaxel é de 175 mg/m² a cada 3 semanas, porque a toxicidade hematológica foi superior no estudo IMpower150.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave.
• Estado de desempenho ECOG ≥2: estes doentes foram excluídos dos ensaios no CMTN, no CPPC-EE, no carcinoma urotelial previamente tratado e no CHC.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

O concentrado é administrado apenas por perfusão intravenosa, após diluição até uma concentração final de 3,2–16,8 mg/ml, e nunca como injeção intravenosa rápida ou em bólus. A primeira perfusão é administrada ao longo de 60 minutos e, se bem tolerada, as perfusões seguintes ao longo de 30 minutos. O concentrado não se destina a utilização subcutânea.

A solução injetável destina-se apenas a utilização subcutânea e não pode ser administrada por via intravenosa. Um volume de 15 ml é injetado na coxa ao longo de cerca de 7 minutos, preferencialmente através de um conjunto de perfusão subcutânea (do tipo asa de borboleta); o pequeno volume que fica no tubo não é administrado ao doente. O local de injeção é alternado apenas entre a coxa esquerda e a direita, cada nova injeção é administrada a pelo menos 2,5 cm da anterior e nunca onde a pele esteja vermelha, com hematomas, sensível ou endurecida. Durante o tratamento, os outros medicamentos de utilização subcutânea devem ser preferencialmente injetados em locais diferentes.

Os doentes podem passar da perfusão para a solução injetável e vice-versa, pelo que o rótulo tem de ser verificado para garantir que é administrada a formulação prescrita.

Reações adversas imunomediadas

Podem afetar qualquer órgão, vários em simultâneo, e ocorrer após a última dose. A maioria foi reversível com a interrupção do tratamento e com corticosteroides e/ou cuidados de suporte.

• As reações suspeitas requerem avaliação para confirmar a causa ou excluir outras. Consoante a gravidade, o atezolizumab é suspenso e são administrados corticosteroides (geralmente prednisona 1–2 mg/kg por dia ou equivalente), com redução gradual ao longo de pelo menos 1 mês quando a reação tiver melhorado para grau 1 ou inferior; podem ser considerados outros imunossupressores se os corticosteroides falharem.
• O tratamento pode geralmente ser retomado se a reação melhorar para grau 1 ou inferior no prazo de 12 semanas e a dose de corticosteroide se situar em 10 mg de prednisona (ou equivalente) por dia ou menos.
• O tratamento é interrompido definitivamente numa reação de grau 3 que recorra e em qualquer reação de grau 4, exceto endocrinopatias controladas com hormonas de substituição.
• Os doentes recebem um cartão do doente para trazer sempre consigo e devem comunicar prontamente novos sintomas, como tosse, falta de ar, diarreia, dor abdominal, amarelecimento da pele, cansaço invulgar, cefaleias, fraqueza muscular, dor torácica ou erupção cutânea.

Pneumonite, hepatite e colite

• Pneumonite (incluindo casos fatais): suspender no grau 2; interromper definitivamente no grau 3 ou 4.
• Hepatite (alguns fatais): a AST, a ALT e a bilirrubina são verificadas antes do tratamento e periodicamente. Sem CHC, suspender se um acontecimento de grau 2 (ALT ou AST superior a 3 a 5 vezes o limite superior do normal, ou bilirrubina superior a 1,5 a 3 vezes) durar mais de 5 a 7 dias, e interromper definitivamente no grau 3 ou 4 (ALT ou AST superior a 5 vezes, ou bilirrubina superior a 3 vezes o limite superior). No CHC, os limiares de suspensão dependem dos valores basais, e o tratamento é interrompido se a ALT ou a AST excederem 10 vezes o limite superior ou a bilirrubina 3 vezes.
• Colite: suspender na diarreia de grau 2 ou 3 (4 ou mais dejeções por dia acima do valor basal) ou colite sintomática, com corticosteroides (por via intravenosa no grau 3); interromper definitivamente no grau 4. A perfuração gastrointestinal é uma possível complicação.

Doenças endócrinas

A função da tiroide é verificada antes e periodicamente durante o tratamento; análises anormais sem sintomas não impedem o tratamento. O hipotiroidismo ou hipertiroidismo sintomáticos são tratados com terapêutica hormonal de substituição ou com um medicamento antitiroideu enquanto o atezolizumab está suspenso. A insuficiência suprarrenal e a hipofisite de grau 2 ou 3 são geridas suspendendo o tratamento e administrando corticosteroides por via intravenosa e terapêutica hormonal de substituição, se necessário; a hipofisite de grau 4 exige a interrupção definitiva. Na diabetes de tipo 1, inicia-se insulina e o atezolizumab é suspenso na hiperglicemia de grau 3 ou superior (glicemia em jejum superior a 13,9 mmol/l) até se obter controlo metabólico.

Outras reações imunomediadas

• Interrupção definitiva: meningoencefalite, síndrome miasténica ou síndrome de Guillain-Barré de qualquer grau; mielite de grau 2–4; miocardite ou doenças do pericárdio de grau 2 ou superior; suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica; síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica confirmadas.
• Suspensão em primeiro lugar: nefrite de grau 2, miosite de grau 2 ou 3, pancreatite de grau 2 ou 3 (ou amílase ou lipase acima de 2 vezes o limite superior do normal), reações cutâneas de grau 3 e paresia facial de grau 1 ou 2; graus mais elevados ou recorrência levam à interrupção definitiva.
• Síndrome de sobreposição: a miocardite, a miosite e a miastenia gravis podem ocorrer em conjunto, por vezes com desfecho fatal, pelo que um doente com uma delas é vigiado quanto às outras duas.
• Podem também ocorrer uveíte, cistite não infecciosa e anemia hemolítica autoimune.

Reações relacionadas com a perfusão

Podem ocorrer reações relacionadas com a perfusão, incluindo anafilaxia. Nas reações de grau 1 ou 2, a perfusão é abrandada ou interrompida, podendo ser considerada pré-medicação com um antipirético e anti-histamínicos; as reações de grau 3 ou 4 exigem a interrupção definitiva.

Precauções em situações específicas

• Com bevacizumab, paclitaxel e carboplatina: devem ser ponderados os riscos combinados do esquema de quatro medicamentos. Os doentes com infiltração tumoral evidente dos grandes vasos do tórax ou cavitação evidente das lesões pulmonares foram excluídos do ensaio principal após hemorragias pulmonares fatais.
• Com bevacizumab no CHC: o risco de hemorragia está aumentado, incluindo hemorragia gastrointestinal fatal, pelo que se pesquisam e tratam as varizes esofágicas antes de iniciar o tratamento e se monitoriza a glicemia. Os dados na doença hepática Child-Pugh B são muito limitados, e não existem na Child-Pugh C.
• Monoterapia de primeira linha no CPCNP: o efeito começa com atraso; nos primeiros 2,5 meses ocorreram mais mortes do que com a quimioterapia, seguidas de um benefício de sobrevivência a longo prazo.
• Carcinoma urotelial inelegível para cisplatina: utilizar com precaução em doentes inaptos para qualquer quimioterapia.
• Doença autoimune: os dados observacionais sugerem um risco mais elevado de reações imunomediadas com os inibidores dos pontos de controlo, e os surtos da doença subjacente foram frequentes, embora na sua maioria ligeiros e controláveis. Os doentes com doença autoimune, pneumonite prévia, metástases cerebrais ativas, infeção por VIH ou por hepatite B ou C (fora do CHC) ou doença cardiovascular significativa foram excluídos dos ensaios.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 5 meses após o mesmo.
• Gravidez: não existem dados em humanos. Em modelos de gravidez em ratinhos, o bloqueio da via PD-L1/PD-1 causou rejeição imunomediada do feto e morte fetal, e os anticorpos IgG1 atravessam a placenta. O atezolizumab poderia causar danos fetais, incluindo aborto espontâneo ou nados-mortos, e não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição da mulher o exija.
• Amamentação: sendo um anticorpo, é esperado no primeiro leite e em níveis baixos posteriormente; decide-se entre interromper a amamentação e interromper o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados clínicos disponíveis. Num estudo de toxicidade em animais de 26 semanas, o atezolizumab afetou de forma reversível os ciclos menstruais a cerca de 6 vezes a exposição humana; os órgãos reprodutores masculinos não foram afetados.

Polissorbato 20 e rastreabilidade

Cada frasco para injetáveis de 840 mg contém 5,6 mg e cada frasco para injetáveis de 1200 mg 8 mg de polissorbato 20 (0,4 mg/ml), e cada frasco para injetáveis de 1875 mg de solução injetável contém 9 mg; o polissorbato 20 pode causar reações alérgicas. Tal como para todos os medicamentos biológicos, o nome do produto e o número do lote devem ser registados.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O atezolizumab tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que se sintam cansados não devem conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas desaparecerem.

Conservar os frascos para injetáveis de Tecentriq fechados (tanto o concentrado para perfusão como a solução injetável) no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar. Os frascos para injetáveis viajam numa cadeia de frio ininterrupta até à farmácia que prepara a perfusão.

Após diluição, foi demonstrada estabilidade em utilização durante até 24 horas a temperaturas até 30 °C e até 30 dias a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, normalmente não seria conservada mais de 24 horas a 2–8 °C ou 8 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Depois de a solução injetável ter sido retirada do frasco para a seringa, é física e quimicamente estável durante até 30 dias a 2–8 °C e até 8 horas a temperaturas até 30 °C com luz do dia difusa. Uma vez que não contém conservante antimicrobiano, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, o tempo e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a seringa tenha sido preparada em condições assépticas controladas e validadas.

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos (concentrado e solução injetável). Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O atezolizumab é administrado por perfusão intravenosa por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, numa cadeia de frio refrigerada (2–8 °C). Cada embalagem do concentrado contém um frasco para injetáveis de 14 ml ou de 20 ml.