Durvalumab

O durvalumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano da imunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) que bloqueia seletivamente o ligando de morte programada 1 (PD-L1). Muitos tumores utilizam o PD-L1 para escapar ao sistema imunitário; ao bloqueá-lo, o durvalumab restaura a atividade dos linfócitos T contra o tumor.

Mecanismo de ação

• Fuga imunitária através do PD-L1: a expressão de PD-L1 é uma resposta imunitária adaptativa. Sinais inflamatórios como o interferão gama induzem-na nas células tumorais e nas células imunitárias associadas ao tumor.
• Sinalização do ponto de controlo: o PD-L1 liga-se ao PD-1 e ao CD80 (B7.1) nos linfócitos T, o que diminui a atividade citotóxica dos linfócitos T, a proliferação e a produção de citocinas.
• Bloqueio: o durvalumab bloqueia a interação do PD-L1 com o PD-1 e com o CD80, o que potencia as respostas imunitárias antitumorais e aumenta a ativação dos linfócitos T. Atua seletivamente no PD-L1 e não tem como alvo o PD-L2.
• Sem destruição celular pelo anticorpo: o durvalumab não induz citotoxicidade celular dependente de anticorpos.
• Com tremelimumab: o tremelimumab, um inibidor do CTLA-4, acrescenta-se ao efeito numa fase diferente da resposta imunitária; o bloqueio duplo do PD-L1 e do CTLA-4 potenciou a atividade antitumoral em modelos tumorais em ratinhos.
• Esquemas posológicos: a modelação da exposição, da segurança e da eficácia não encontrou nenhuma diferença clinicamente significativa esperada entre 10 mg/kg a cada 2 semanas, 1120 mg a cada 3 semanas e 1500 mg a cada 4 semanas.

Farmacocinética

• Absorção e exposição: administrado por via intravenosa. No intervalo de 0,1–20 mg/kg, a exposição aumenta mais do que proporcionalmente à dose abaixo de 3 mg/kg e proporcionalmente à dose a partir de 3 mg/kg. O estado estacionário é atingido ao fim de cerca de 16 semanas.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 5,64 l.
• Metabolismo e eliminação: removido principalmente por degradação proteica no sistema reticuloendotelial e por disposição mediada pelo alvo. A depuração diminui ao longo do tempo até cerca de 8,16 ml/h no dia 365, uma alteração sem relevância clínica. A semivida terminal é de cerca de 18 dias.
• Associações: a farmacocinética não foi clinicamente diferente quando administrado isolado ou com quimioterapia, tremelimumab ou olaparib.
• Populações especiais: a idade (19–96 anos), o peso corporal (31–149 kg), o sexo, os anticorpos anti-fármaco, a albumina, a LDH, a creatinina, o PD-L1 solúvel, o tipo de tumor, a raça e o estado funcional ECOG não tiveram efeito clinicamente significativo. O compromisso renal ligeiro e moderado não alterou a exposição; o compromisso grave não foi estudado, mas não se espera que uma alteração da função renal afete a exposição, porque os anticorpos IgG não são depurados principalmente pelo rim.

O durvalumab está indicado em adultos:

• Cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC):
  • em associação com quimioterapia à base de platina como tratamento neoadjuvante, seguido de durvalumab em monoterapia como tratamento adjuvante, no CPNPC ressecável com elevado risco de recorrência sem mutações do EGFR nem rearranjos do ALK;
  • em monoterapia no CPNPC localmente avançado e não ressecável cujos tumores expressam PD-L1 em, pelo menos, 1 % das células tumorais e cuja doença não progrediu após quimiorradioterapia à base de platina;
  • em associação com tremelimumab e quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha do CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR nem mutações ALK positivas.
• Cancro do pulmão de pequenas células (CPPC):
  • em monoterapia no CPPC em estádio limitado (CPPC-EL) cuja doença não progrediu após quimiorradioterapia à base de platina;
  • em associação com etoposido e carboplatina ou cisplatina como tratamento de primeira linha do CPPC em estádio extenso (CPPC-EE).
• Cancro do trato biliar (CTB): em associação com gencitabina e cisplatina como tratamento de primeira linha da doença não ressecável ou metastática.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): como tratamento de primeira linha do CHC avançado ou não ressecável, em monoterapia ou em associação com tremelimumab.
• Cancro do endométrio: em associação com carboplatina e paclitaxel como tratamento de primeira linha do cancro do endométrio primário avançado ou recorrente em doentes candidatas a terapêutica sistémica, seguido de tratamento de manutenção com durvalumab isolado na doença com deficiência na reparação de erros de emparelhamento (dMMR) ou com durvalumab mais olaparib na doença com reparação de erros de emparelhamento proficiente (pMMR).
• Cancro da bexiga com invasão muscular (CBIM): em associação com gencitabina e cisplatina como tratamento neoadjuvante, seguido de durvalumab isolado como tratamento adjuvante após cistectomia radical, no CBIM ressecável.
• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (AG/AJGE): em associação com quimioterapia FLOT como tratamento neoadjuvante e adjuvante, seguido de durvalumab adjuvante isolado, na doença ressecável.

• Hipersensibilidade ao durvalumab ou a qualquer um dos excipientes.

Com durvalumab isolado (4642 doentes com vários tipos de tumor), as reações mais frequentes (mais de 10 %) foram tosse ou tosse produtiva (18,1 %), diarreia (15,1 %), erupção cutânea (15,0 %), pirexia (12,5 %), artralgia (12,4 %), dor abdominal (11,8 %), infeções do trato respiratório superior (11,8 %), hipotiroidismo (11,6 %) e prurido (11,1 %). As reações mais frequentes de grau 3 ou superior (mais de 2 %) foram pneumonia (3,4 %) e aumento da AST ou ALT (2,5 %). O tratamento foi interrompido por reações adversas em 3,9 % dos doentes, mais frequentemente por pneumonite (1,1 %) e pneumonia (0,8 %). No carcinoma hepatocelular, o aumento da AST ou ALT (20,3 %) e a dor abdominal (17,9 %) foram as mais frequentes.

Com quimioterapia (2244 doentes), as reações mais frequentes foram neutropenia (44,6 %), náuseas (42,4 %), fadiga (41,2 %) e anemia (37,4 %), e o tratamento foi interrompido em 6,2 %. Com tremelimumab e quimioterapia à base de platina (330 doentes), foram anemia (49,7 %), náuseas (41,5 %), neutropenia (41,2 %) e fadiga (36,1 %). Com uma dose única de tremelimumab 300 mg no cancro do fígado (462 doentes), foram erupção cutânea (32,5 %), prurido (25,5 %), diarreia (25,3 %) e dor abdominal (19,7 %). Com a manutenção com olaparib no cancro do endométrio, foram anemia (61,8 %), náuseas (54,6 %), fadiga (54,2 %) e neuropatia periférica (51,7 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato respiratório superior, hipotiroidismo, tosse ou tosse produtiva, diarreia, dor abdominal, erupção cutânea, prurido, artralgia, pirexia. Nos esquemas em associação, também anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, diminuição do apetite, neuropatia periférica, náuseas, vómitos, obstipação, aumento da AST ou ALT, alopecia, fadiga e edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, gripe, candidíase oral, infeções dentárias e dos tecidos moles da boca, hipertiroidismo, pneumonite, disfonia, hepatite, aumento da AST ou ALT (isolado), suores noturnos, mialgia, aumento da creatinina no sangue, disúria, edema periférico, reação relacionada com a perfusão. Nos esquemas em associação, também neutropenia febril, estomatite, colite, dermatite, insuficiência suprarrenal, tiroidite, aumento da amilase e da lipase e pancreatite.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): trombocitopenia imune, tiroidite, insuficiência suprarrenal, hipofisite ou hipopituitarismo, diabetes mellitus tipo 1, miastenia gravis, encefalite, miocardite, doença pulmonar intersticial, colite, pancreatite, dermatite, psoríase, penfigoide, miosite, artrite imunomediada, nefrite, cistite não infecciosa. Com as associações, também pancitopenia, enfarte agudo do miocárdio e embolia pulmonar.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): diabetes insípida, uveíte, meningite, doença celíaca, insuficiência pancreática exócrina, polimiosite, polimialgia reumática; com quimioterapia, também trombose venosa profunda e síndrome de Guillain-Barré.

Desconhecido: síndrome de Guillain-Barré e mielite transversa (pós-comercialização); com tremelimumab, também perfuração intestinal e do intestino grosso.

Reações imunomediadas com durvalumab isolado (dados agrupados): pneumonite 3,2 % (grau 3 em 0,8 %, fatal em 0,2 %), hepatite 2,6 %, colite ou diarreia 1,7 %, hipotiroidismo 8,3 %, hipertiroidismo 1,6 %, tiroidite 0,5 %, insuficiência suprarrenal 0,5 %, nefrite 0,4 %, erupção cutânea ou dermatite 1,6 %, diabetes mellitus tipo 1 0,1 % e reações relacionadas com a perfusão 1,5 %. A maioria é tratada com corticosteroides e modificação do tratamento. Com tremelimumab, a colite ou diarreia (7,3 %) e a hepatite (3,5 %) foram mais frequentes, e no grupo com cancro do fígado a hepatite ocorreu em 7,4 %. A pneumonite imunomediada foi mais frequente nos doentes que tinham acabado de concluir quimiorradioterapia: 9,9 % no estudo PACIFIC (CPNPC localmente avançado) e 11,8 % no estudo ADRIATIC (CPPC em estádio limitado), contra 6,0 % e 3,0 % com placebo.

• Corticosteroides sistémicos e imunossupressores antes do início do tratamento: não recomendados, exceto em dose fisiológica (10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou menos), porque podem interferir com a atividade e a eficácia do durvalumab. Depois de iniciado o tratamento, podem ser utilizados corticosteroides e outros imunossupressores para tratar as reações imunomediadas.
• Interações farmacocinéticas: sem estudos formais. Como o durvalumab é depurado por degradação proteica, não são esperadas interações metabólicas, e nos estudos de associação não se encontraram interações clinicamente significativas.
• Vacinas vivas atenuadas: os doentes que receberam uma nos 30 dias anteriores ou posteriores ao início do tratamento foram excluídos dos estudos; utilizar com precaução após ponderar o benefício e o risco.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. No CPNPC localmente avançado, a expressão de PD-L1 tem de ser confirmada por um teste validado; no cancro do endométrio, o estado de reparação de erros de emparelhamento tem de ser confirmado por um teste validado. O durvalumab é administrado por perfusão intravenosa durante 1 hora, diluído antes da utilização (ver o RCM), com sacos e filtros separados para cada perfusão. Com quimioterapia, o durvalumab é administrado antes da quimioterapia no mesmo dia; com tremelimumab, administra-se primeiro o tremelimumab, depois o durvalumab e, em seguida, a quimioterapia, se utilizada. Para a posologia de cada medicamento associado, consultar o respetivo RCM.

Dose recomendada por indicação

• CPNPC localmente avançado (monoterapia): 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 1500 mg a cada 4 semanas, até um máximo de 12 meses.
• CPPC em estádio limitado (monoterapia): 1500 mg a cada 4 semanas, até um máximo de 24 meses.
• CHC (monoterapia): 1500 mg a cada 4 semanas até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• CHC com tremelimumab: 1500 mg juntamente com uma dose única de tremelimumab 300 mg no ciclo 1, dia 1, seguido de durvalumab isolado a cada 4 semanas.
• CPNPC ressecável: 1500 mg com quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas durante até 4 ciclos antes da cirurgia, seguido de 1500 mg isolado a cada 4 semanas durante até 12 ciclos após a cirurgia.
• CPNPC metastático: 1500 mg com tremelimumab 75 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas durante 4 ciclos (12 semanas), seguido de 1500 mg a cada 4 semanas com manutenção com pemetrexedo baseada na histologia a cada 4 semanas; uma quinta dose de tremelimumab 75 mg é administrada na semana 16 juntamente com o durvalumab.
• CPPC em estádio extenso: 1500 mg com etoposido e carboplatina ou cisplatina a cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de 1500 mg isolado a cada 4 semanas.
• Cancro do trato biliar: 1500 mg com gencitabina e cisplatina a cada 3 semanas durante até 8 ciclos, seguido de 1500 mg isolado a cada 4 semanas.
• Cancro do endométrio: 1120 mg com carboplatina e paclitaxel a cada 3 semanas durante pelo menos 4 e até 6 ciclos, seguido de 1500 mg a cada 4 semanas, isolado nas doentes dMMR ou com olaparib 300 mg duas vezes por dia nas doentes pMMR.
• Cancro da bexiga com invasão muscular: 1500 mg com gencitabina e cisplatina a cada 3 semanas durante 4 ciclos antes da cirurgia, seguido de 1500 mg isolado a cada 4 semanas durante até 8 ciclos após a cirurgia.
• Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica: 1500 mg com quimioterapia FLOT a cada 4 semanas durante até 2 ciclos antes da cirurgia, seguido de 1500 mg com FLOT a cada 4 semanas durante 2 ciclos e 1500 mg isolado a cada 4 semanas durante até 10 ciclos, perfazendo um total de até 12 ciclos após a cirurgia.
• Duração: até à progressão da doença (ou recorrência na fase adjuvante) ou toxicidade inaceitável, dentro dos períodos máximos acima indicados. No CPNPC localmente avançado, recomenda-se que os doentes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão continuem até a progressão ser confirmada.
• Baixo peso corporal: os doentes com peso igual ou inferior a 30 kg recebem uma dose baseada no peso (10 mg/kg a cada 2 semanas ou 20 mg/kg a cada 4 semanas isolado; 20 mg/kg nos esquemas em associação) até o seu peso ultrapassar os 30 kg. O RCM indica outros limiares de peso para o cancro do trato biliar e para as doses de tremelimumab.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

Não se recomenda o aumento nem a redução da dose; em vez disso, o tratamento é suspenso ou descontinuado consoante o tipo e o grau da reação.

• Pneumonite ou doença pulmonar intersticial: grau 2, suspender; grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente.
• Hepatite: AST ou ALT acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina acima de 1,5 e até 3 vezes o LSN, suspender. AST ou ALT acima de 5 e até 10 vezes o LSN, suspender o durvalumab e descontinuar permanentemente o tremelimumab. AST ou ALT acima de 10 vezes o LSN, bilirrubina acima de 3 vezes o LSN, ou AST ou ALT acima de 3 vezes com bilirrubina acima de 2 vezes o LSN, descontinuar permanentemente. No cancro do fígado aplicam-se limiares diferentes.
• Colite ou diarreia: grau 2, suspender; grau 3 com durvalumab isolado, suspender; grau 3 com tremelimumab, descontinuar permanentemente o tremelimumab (o durvalumab pode ser retomado após a resolução); grau 4, descontinuar permanentemente. Perfuração intestinal de qualquer grau: descontinuar permanentemente.
• Reações endócrinas (grau 2 a 4): o hipertiroidismo ou a tiroidite, e a insuficiência suprarrenal ou a hipofisite/hipopituitarismo, exigem a suspensão até estabilização clínica; o hipotiroidismo não requer alteração do tratamento. A terapêutica hormonal de substituição é administrada conforme indicado.
• Nefrite, erupção cutânea ou dermatite e outras reações imunomediadas: suspender nas reações moderadas (por exemplo, nefrite de grau 2 com creatinina acima de 1,5 e até 3 vezes o LSN, erupção cutânea de grau 2 com duração superior a 1 semana ou erupção cutânea de grau 3); descontinuar permanentemente nas reações de grau 4 e na nefrite grave.
• Miocardite, miastenia gravis, encefalite, síndrome de Guillain-Barré e mielite transversa: descontinuar permanentemente.
• Reações relacionadas com a perfusão: grau 1 ou 2, interromper ou abrandar a perfusão; grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente.
• Retoma do tratamento: após um atraso, o tratamento pode ser retomado no prazo de 12 semanas se a reação tiver melhorado para grau 1 ou inferior e a dose de corticosteroide for de 10 mg de prednisona ou equivalente por dia ou menos. Uma reação imunomediada recorrente de grau 3 e qualquer reação imunomediada de grau 4 exigem a descontinuação permanente, exceto as reações endócrinas controladas com hormonas de substituição.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados para tirar conclusões.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são demasiado limitados para tirar conclusões.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas para as indicações autorizadas; não existem dados disponíveis.

Reações imunomediadas

O durvalumab pode causar reações imunomediadas em quase todos os órgãos. Perante uma reação suspeita, a causa deve ser confirmada ou devem ser excluídas outras causas. Consoante a gravidade, o durvalumab (e o tremelimumab) é suspenso ou descontinuado permanentemente e são iniciados corticosteroides ou terapêutica endócrina; quando a reação melhora para grau 1 ou inferior, o corticosteroide é reduzido gradualmente ao longo de, pelo menos, 1 mês. Se a reação piorar ou não melhorar, pode considerar-se uma dose mais elevada de corticosteroide ou imunossupressores adicionais.

Pneumonite

Ocorreram pneumonite ou doença pulmonar intersticial imunomediadas, e a pneumonite pode ser difícil de distinguir da pneumonite rádica. No estudo PACIFIC, a pneumonite ou pneumonite rádica ocorreu em 33,9 % dos doentes com durvalumab e 24,8 % com placebo, e no ADRIATIC em 38,2 % e 30,2 %. Uma pneumonite suspeita deve ser confirmada por imagiologia e devem ser excluídas outras causas. Os acontecimentos de grau 2 requerem prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente, e os de grau 3 ou 4 metilprednisolona 2–4 mg/kg/dia ou equivalente, seguidas em cada caso de redução gradual.

Hepatite, colite e perfuração intestinal

A ALT, a AST, a bilirrubina total e a fosfatase alcalina devem ser verificadas antes do tratamento e antes de cada perfusão. A hepatite e a colite são tratadas com prednisona 1–2 mg/kg/dia ou equivalente seguida de redução gradual. Foi notificada perfuração intestinal com a associação com tremelimumab, e se for suspeitada, de qualquer grau, deve consultar-se de imediato um cirurgião.

Reações endócrinas

Podem ocorrer hipotiroidismo, hipertiroidismo e tiroidite, insuficiência suprarrenal, diabetes mellitus tipo 1 (que pode manifestar-se inicialmente como cetoacidose diabética) e hipofisite ou hipopituitarismo. A função tiroideia deve ser verificada antes e durante o tratamento, e os doentes monitorizados quanto a sintomas das outras situações. O tratamento inclui terapêutica hormonal de substituição, insulina ou corticosteroides conforme indicado.

Nefrite, reações cutâneas e miocardite

A função renal deve ser verificada antes e durante o tratamento. Ocorreram erupção cutânea ou dermatite imunomediadas, incluindo penfigoide; foram notificados síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica com inibidores do PD-1. A miocardite imunomediada pode ser fatal; se não houver melhoria em 2 a 3 dias com corticosteroides, deve iniciar-se prontamente imunossupressão adicional.

Outras reações imunomediadas

Foram observadas miastenia gravis, mielite transversa, miosite, polimiosite, rabdomiólise, meningite, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, trombocitopenia imune, artrite imunomediada, pancreatite, uveíte, cistite não infecciosa e polimialgia reumática.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações graves relacionadas com a perfusão. No grau 1 ou 2, pode considerar-se pré-medicação antes das perfusões seguintes.

Doença autoimune preexistente

Em doentes com doença autoimune existente, os dados observacionais sugerem um maior risco de reações de origem imunitária após inibidores dos pontos de controlo; as exacerbações da doença subjacente foram frequentes, mas na sua maioria ligeiras e controláveis.

Precauções específicas da doença e do tratamento

• Cancro do trato biliar: a colangite e as infeções do trato biliar não são raras, sobretudo com stents biliares (14,5 % contra 8,2 % com placebo mais quimioterapia no TOPAZ-1). Monitorizar rigorosamente antes e durante o tratamento.
• Cancro do endométrio com olaparib: foram notificadas aplasia pura da série vermelha e anemia hemolítica autoimune com a manutenção com olaparib. Se qualquer uma delas for confirmada, o durvalumab e o olaparib devem ser descontinuados.
• CPNPC metastático em doentes com 75 anos ou mais: os dados são limitados para o esquema com tremelimumab e quimioterapia; ponderar o benefício e o risco individualmente.
• Doentes excluídos dos estudos: pontuação de estado funcional ECOG de 2 ou mais, doença autoimune ativa ou anterior nos últimos 2 anos, imunodeficiência, antecedentes de reações imunomediadas graves, necessidade de imunossupressão sistémica, doença não controlada, tuberculose ativa, infeção por hepatite B ou C ou por VIH. Utilizar com precaução após ponderar o benefício e o risco. A segurança da irradiação craniana profilática administrada em simultâneo no CPPC em estádio extenso é desconhecida.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Gravidez: sem dados em seres humanos. A perturbação da sinalização de PD-L1 aumentou a perda fetal num modelo de gestação em ratinhos, e a IgG1 atravessa a placenta, pelo que o durvalumab pode causar dano fetal. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: não se sabe se passa para o leite humano; foram encontrados níveis baixos no leite de macaco. Não pode ser excluído um risco para a criança amamentada, pelo que se tem de decidir entre interromper a amamentação e interromper o tratamento ou abster-se dele.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos nem em animais.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Efeito na condução

O durvalumab não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e o manuseamento. Para a conservação após a diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução diluída: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante até 30 dias a 2–8 °C e até 24 horas à temperatura ambiente (até 25 °C) desde a preparação. Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada de imediato, o utilizador é responsável pela conservação, que normalmente não deveria exceder 24 horas a 2–8 °C ou 12 horas à temperatura ambiente (até 25 °C), a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O durvalumab é administrado por perfusão intravenosa no hospital ou na clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio a 2–8 °C.