Sugémalimab

Le sugémalimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. C’est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire : il lève le frein PD-L1 que les tumeurs utilisent pour supprimer les lymphocytes T.

Mécanisme d’action

• Blocage de PD-L1 : le sugémalimab se fixe à PD-L1 et l’empêche d’interagir avec PD-1. PD-L1 présent sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur peut contribuer à l’inhibition de la réponse immunitaire antitumorale.
• Interaction avec CD80 : la liaison de PD-L1 à PD-1 et à CD80 (B7.1) sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes supprime l’activité cytotoxique des lymphocytes T, leur prolifération et la production de cytokines. Le blocage de ces deux interactions lève cette inhibition.
• Pas d’ADCC : le RCP indique que cela se produit sans induire de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. DrugBank décrit en outre une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps des cellules tumorales exprimant PD-L1 par les macrophages associés à la tumeur.
• Effets d’origine immunologique : en levant le frein immunitaire, le sugémalimab peut provoquer des effets indésirables d’origine immunologique dans de nombreux organes (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par perfusion intraveineuse, il est donc immédiatement et totalement biodisponible. L’exposition (ASC et Cmax) augmente à peu près proportionnellement à la dose de 3 à 40 mg/kg, y compris pour la dose fixe de 1 200 mg toutes les 3 semaines. Avec des doses répétées de 1 200 mg toutes les 3 semaines, l’exposition s’accumule d’un facteur 2 environ.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est faible, comme attendu pour un anticorps monoclonal : une moyenne géométrique de 5,56 l dans le CBNPC de stade IV et de 4,74 l dans le CBNPC de stade III.
• Métabolisme : comme les autres anticorps, il est dégradé par des voies cataboliques non spécifiques ; le métabolisme ne contribue pas à sa clairance.
• Élimination : la moyenne géométrique de la clairance totale après une dose unique est de 0,235 l/jour au stade IV et de 0,214 l/jour dans le CBNPC de stade III ; à l’état d’équilibre, l’élimination est légèrement plus faible en raison de la disposition du médicament médiée par la cible. DrugBank indique une demi-vie d’élimination moyenne géométrique d’environ 17,9 jours (analyse de population dans le CBNPC) ; le RCP reste la référence.

• CBNPC métastatique, première intention : en association à une chimiothérapie à base de platine, chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique sans mutations sensibilisantes de l’EGFR ni anomalies génomiques tumorales d’ALK, de ROS1 ou de RET.
• CBNPC de stade III non résécable (monothérapie) : chez les adultes atteints d’un CBNPC de stade III non résécable sans mutations sensibilisantes de l’EGFR ni anomalies génomiques tumorales d’ALK ou de ROS1, dont les tumeurs expriment PD-L1 sur au moins 1 % des cellules tumorales et dont la maladie n’a pas progressé après une radiochimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité au sugémalimab ou à l’un des excipients.

La sécurité a été évaluée chez 1 003 patients ayant reçu 1 200 mg toutes les 3 semaines dans des études cliniques portant sur différents types de tumeurs (435 avec chimiothérapie, 568 en monothérapie). Des effets indésirables sont survenus chez 95,6 % des patients sous l’association (grade 3 ou supérieur chez 33,1 %) et chez 81,5 % de ceux sous monothérapie (grade 3 ou supérieur chez 16,7 %). L’anémie était l’effet de grade 3 ou supérieur le plus fréquent dans les deux situations (17,5 % avec chimiothérapie, 3,2 % en monothérapie). Les effets ci-dessous sont classés par fréquence et par contexte de traitement.

Très fréquents (≥1/10) : avec la chimiothérapie : anémie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperlipidémie, hyperglycémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypoesthésie, douleur abdominale, augmentation des enzymes hépatiques, éruption cutanée, arthralgie, protéinurie, fatigue. En monothérapie : anémie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperlipidémie, hyperglycémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sanguine, éruption cutanée, protéinurie, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : avec la chimiothérapie : hyperuricémie, hypochlorémie, hypomagnésémie, diabète sucré, neuropathie périphérique, conjonctivite, sécheresse oculaire, tachycardie, hypertension, pneumopathie inflammatoire, stomatite, sécheresse buccale, anomalie de la fonction hépatique, augmentation de la bilirubine sanguine, hépatite, hypopigmentation cutanée, myalgie, douleur osseuse, augmentation de la créatinine sanguine, néphrite, augmentation de la créatine phosphokinase, de l’amylase et de la lipase, réaction liée à la perfusion. En monothérapie : hypocalcémie, hyponatrémie, tachycardie, hypertension, pneumopathie inflammatoire, diarrhée, stomatite, anomalie de la fonction hépatique, arthralgie, myalgie, augmentation de la créatinine sanguine, néphrite, fatigue, augmentation de la créatine phosphokinase et de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : avec la chimiothérapie : pancytopénie ou bicytopénie d’origine immunologique, réaction anaphylactique, hypophysite d’origine immunologique, insuffisance surrénalienne, thyroïdite à médiation immunitaire, dyslipidémie, encéphalite à médiation immunitaire, syndrome de Guillain-Barré ou démyélinisation d’origine immunologique, myocardite à médiation immunitaire, pancréatite, proctite, arthrite à médiation immunitaire, augmentation de la troponine T, diminution du cortisol. En monothérapie : anémie hémolytique, hypersensibilité, vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, hypophysite d’origine immunologique, diabète sucré, conjonctivite, myocardite, colite, hépatite, myosite, arthrite à médiation immunitaire, augmentation de la troponine T, réaction liée à la perfusion.

Les réactions d’origine immunologique (pneumopathie inflammatoire, colite, hépatite, néphrite, troubles endocriniens, myocardite et autres) peuvent être graves ou mortelles et peuvent survenir après l’arrêt du traitement. Des réactions liées à la perfusion, y compris une anaphylaxie, ont été rapportées.

• Interactions pharmacocinétiques : aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Comme le sugémalimab est éliminé par catabolisme, aucune interaction métabolique avec d’autres médicaments n’est attendue.
• Corticoïdes systémiques et immunosuppresseurs : à éviter avant de commencer le sugémalimab, car ils peuvent interférer avec son activité pharmacodynamique et son efficacité. Une fois le traitement commencé, ils peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
• Chimiothérapie associée : pour les interactions avec le carboplatine, le paclitaxel ou le pémétrexed, voir les RCP de ces médicaments.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Cejemly est réservé à la voie intraveineuse. Après dilution, il est perfusé sur 60 minutes et n’est jamais administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. Lorsqu’il est associé à une chimiothérapie, le sugémalimab dilué est administré en premier et la chimiothérapie peut commencer 30 minutes après la fin de la perfusion.

Test PD-L1 dans la maladie de stade III

Pour déterminer l’éligibilité dans le CBNPC de stade III non résécable, l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales doit être évaluée à l’aide d’un test de diagnostic in vitro marqué CE destiné à cet usage. Si aucun n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé.

Dose recommandée

La dose dépend du poids corporel : 1 200 mg pour les personnes pesant 115 kg ou moins et 1 500 mg pour celles pesant plus de 115 kg. Elle est administrée toutes les 3 semaines en perfusion de 60 minutes. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

• CBNPC de stade III non résécable (monothérapie, consolidation) : 1 200 mg ou 1 500 mg toutes les 3 semaines.
• CBNPC épidermoïde métastatique, première intention : sugémalimab suivi de carboplatine et de paclitaxel au jour 1 pendant 4 cycles au maximum toutes les 3 semaines. Après la chimiothérapie à base de platine, sugémalimab seul toutes les 3 semaines pendant toute la durée du traitement.
• CBNPC non épidermoïde métastatique, première intention : sugémalimab suivi de carboplatine et de pémétrexed au jour 1 pendant 4 cycles au maximum toutes les 3 semaines. Après la chimiothérapie à base de platine, sugémalimab et pémétrexed toutes les 3 semaines pendant toute la durée du traitement.

Modification du traitement

La dose n’est jamais augmentée ni réduite. Le traitement est suspendu ou arrêté selon la sécurité et la tolérance individuelles. Les principales règles du RCP (tableau 2) sont les suivantes :

• Pneumopathie inflammatoire d’origine immunologique : grade 2, suspendre jusqu’au grade 0–1 ; grade 3 ou 4, ou grade 2 récurrent, arrêter définitivement.
• Colite d’origine immunologique : grade 2 ou 3, suspendre ; grade 4 ou grade 3 récurrent, arrêter définitivement.
• Néphrite d’origine immunologique : élévation de la créatinine de grade 2, suspendre ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Hépatite d’origine immunologique : grade 2 (ASAT ou ALAT supérieures à 3 et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale, ou bilirubine supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 fois), suspendre ; grade 3 ou 4 (ASAT ou ALAT supérieures à 5 fois, ou bilirubine supérieure à 3 fois), arrêter définitivement.
• Réactions cutanées d’origine immunologique : grade 3 ou suspicion de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, suspendre ; grade 4 ou syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique confirmés, arrêter définitivement.
• Myocardite (grade 2, 3 ou 4), encéphalite de grade 3 ou 4 et myosite de grade 4 : arrêter définitivement.
• Réactions liées à la perfusion : grade 2, interrompre et reprendre à 50 % du débit précédent une fois la réaction résolue ou revenue au grade 1 ou inférieur ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Réactions non à médiation immunitaire : grade 2 et 3, suspendre jusqu’au grade 0–1 ; grade 4, arrêter définitivement.

Le tableau du RCP couvre également la pancréatite, les toxicités oculaires, les troubles endocriniens et les autres réactions d’origine immunologique, y compris les réactions récurrentes de grade 3 ou 4.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucune modification du traitement.
• Insuffisance rénale : aucune modification en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère, où il doit être utilisé avec prudence.
• Insuffisance hépatique : aucune modification recommandée en cas d’insuffisance légère ; non étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère, où il doit être utilisé avec prudence.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables d’origine immunologique

Des effets indésirables d’origine immunologique graves et mortels sont survenus, et ils peuvent apparaître après l’arrêt du traitement. La plupart étaient réversibles et ont été pris en charge par la suspension du sugémalimab, les corticoïdes et un traitement symptomatique. Plusieurs systèmes de l’organisme peuvent être touchés en même temps. Les réactions suspectées doivent être évaluées pour confirmer la cause ou en exclure d’autres ; selon la gravité, le sugémalimab est suspendu ou arrêté définitivement et les corticoïdes sont envisagés. Après amélioration au grade 1 ou 0, les corticoïdes sont diminués progressivement sur au moins 1 mois, et le sugémalimab peut être repris si la réaction reste au grade 1 ou 0. En cas de nouvel épisode sévère, il est arrêté définitivement. Les réactions décrites dans le RCP sont les suivantes :

• Pneumopathie inflammatoire : surveiller les signes et symptômes et la confirmer par imagerie. La pneumopathie radique est très semblable ; une pneumopathie inflammatoire ou une pneumopathie radique a été rapportée chez des patients ayant récemment terminé une radiochimiothérapie.
• Réactions cutanées : réactions cutanées graves d’origine immunologique, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, qui ont été rapportées avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1. En cas de suspicion, suspendre le sugémalimab et adresser le patient à un service spécialisé. Prudence chez les patients ayant eu une réaction cutanée sévère ou menaçant le pronostic vital avec d’autres anticancéreux immunostimulants.
• Colite : rapportée en monothérapie ; surveiller les signes et symptômes et exclure d’autres causes.
• Hépatite et néphrite : vérifier le bilan hépatique et la fonction rénale avant et pendant le traitement.
• Troubles endocriniens : troubles thyroïdiens (hyperthyroïdie, hypothyroïdie, thyroïdite), diabète sucré de type 1, insuffisance surrénalienne et hypophysite. Surveiller la fonction thyroïdienne au début puis périodiquement, rechercher une hyperglycémie, et surveiller la fonction hypophysaire et les taux d’hormones. Un traitement substitutif est instauré selon l’indication clinique.
• Myosite, myocardite, pancréatite et toxicités oculaires : surveiller les signes ; adresser sans délai à un spécialiste en cas de suspicion de myosite ; une suspicion de myocardite nécessite des corticoïdes rapides et un avis cardiologique ; surveiller l’amylase et la lipase en cas de pancréatite.
• Autres réactions : troubles gastro-intestinaux hauts, arthrite, pancytopénie ou bicytopénie, méningo-encéphalite ou encéphalite, syndrome de Guillain-Barré ou démyélinisation, rhabdomyolyse ou myopathie, anémie hémolytique et vascularite.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, notamment une réaction anaphylactique, une transpiration excessive, de la fièvre, des frissons, un érythème et une éruption cutanée, ont été rapportées. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et pris en charge comme décrit dans Modification du traitement.

Patients non étudiés

Les patients présentant les éléments suivants ont été exclus des études cliniques : maladie auto-immune active, traitement immunosuppresseur, vaccin à virus vivant dans les 28 jours précédant le début, VIH, infection par l’hépatite B ou l’hépatite C, et antécédents de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire idiopathique.

Carte patient

Tous les médecins qui administrent le sugémalimab doivent connaître les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le médecin doit discuter des risques du traitement avec le patient, à qui est remise une carte patient à porter sur lui en permanence.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. Dans des modèles murins, le blocage de PD-L1 a perturbé la tolérance au fœtus et augmenté les pertes fœtales. Le sugémalimab n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore si le sugémalimab passe dans le lait maternel. Les anticorps le peuvent, de sorte qu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; une décision est prise d’interrompre l’allaitement ou le traitement.
• Fertilité : pas de données cliniques. Les données chez l’animal n’ont montré aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Sodium et polysorbate 80

Chaque flacon contient 25,8 mg de sodium ; une dose de 1 200 mg en contient 51,6 mg et une dose de 1 500 mg, 64,5 mg (2,58 % et 3,23 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte). La dilution dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) s’ajoute à cet apport. Chaque flacon contient 2,04 mg de polysorbate 80 (4,08 mg par dose de 1 200 mg et 5,10 mg par dose de 1 500 mg) ; les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Le sugémalimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée ; les patients ayant de la fatigue ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant qu’elle n’a pas disparu.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton d’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Cejemly est un produit réfrigéré qui nécessite une chaîne du froid ininterrompue à 2–8 °C jusqu’à sa préparation pour la perfusion à l’hôpital.

Après dilution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures au maximum à 2–8 °C et 4 heures au maximum à température ambiante (jusqu’à 25 °C) à compter de la préparation. D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Il est présenté en 20 ml de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 avec un bouchon en élastomère et une capsule en aluminium bleue à opercule amovible, en boîtes de 2 flacons.

36 mois pour le flacon non ouvert. Pour la solution diluée, voir Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) ; le traitement est instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le sugémalimab est une perfusion hospitalière ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, sous forme de livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.