Avelumab

O avelumab é um anticorpo monoclonal humano da imunoglobulina G1 (IgG1) dirigido contra o ligando de morte programada 1 (PD-L1), produzido em células do ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante. O PD-L1 é uma proteína de ponto de controlo que os tumores e as células imunitárias que os rodeiam podem apresentar para atenuar a atividade das células T citotóxicas; o avelumab bloqueia esse sinal.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do PD-L1: o avelumab liga-se ao PD-L1 e impede-o de interagir com os seus recetores PD-1 e B7.1, que se encontram nas células T citotóxicas e nas células apresentadoras de antigénio.
• Resposta das células T: o bloqueio desta interação elimina o efeito supressor do PD-L1 sobre as células T CD8+ citotóxicas e restabelece as respostas antitumorais das células T.
• Células natural killer: também foi demonstrado que o avelumab induz a lise de células tumorais mediada por células natural killer (NK) através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC); não é claro em que medida isto contribui para o seu efeito clínico.
• Efeito pré-clínico: o crescimento tumoral foi reduzido em modelos tumorais de murganho.

Farmacocinética

• Distribuição: espera-se que permaneça sobretudo na circulação, com difusão limitada para o espaço extracelular; volume de distribuição no estado estacionário 4,72 l. Como é habitual num anticorpo, não se liga às proteínas plasmáticas de forma específica.
• Metabolismo: é eliminado por vias catabólicas, por degradação proteolítica não específica.
• Eliminação: depuração sistémica total de cerca de 0,59 l/dia (análise populacional de 1629 doentes), que diminui ao longo do tempo (maior redução média de cerca de 32 %). Semivida de eliminação de 6,1 dias à dose recomendada.
• Estado estacionário: atingido após cerca de 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de 10 mg/kg a cada 2 semanas, com uma acumulação de cerca de 1,25 vezes. A exposição aumenta em proporção com a dose entre 10 e 20 mg/kg a cada 2 semanas, e não se prevê qualquer diferença clinicamente significativa na exposição entre 800 mg e 10 mg/kg a cada 2 semanas.
• Com axitinib: a exposição ao avelumab (10 mg/kg) e ao axitinib (5 mg) não se alterou em comparação com cada um dos medicamentos isoladamente.
• Populações especiais: a idade, o sexo, a raça, o estado do PD-L1, a carga tumoral, o compromisso renal e o compromisso hepático ligeiro ou moderado não alteram a depuração. A depuração aumenta com o peso corporal, mas a exposição no estado estacionário foi aproximadamente uniforme entre 30 e 204 kg com uma dosagem normalizada pelo peso.

• Carcinoma de células de Merkel: monoterapia em adultos com carcinoma de células de Merkel (CCM) metastático.
• Carcinoma urotelial: monoterapia no tratamento de manutenção de primeira linha em adultos com carcinoma urotelial (CU) localmente avançado ou metastático que não progrediram após quimioterapia com platina.
• Carcinoma de células renais: em associação com axitinib, tratamento de primeira linha em adultos com carcinoma de células renais (CCR) avançado.

• Hipersensibilidade ao avelumab ou a qualquer um dos excipientes (manitol, ácido acético glacial, polissorbato 20, hidróxido de sódio, água para preparações injetáveis).

O avelumab está associado a reações relacionadas com a perfusão e a reações imunomediadas; a maioria resolveu-se após tratamento médico adequado ou suspensão do avelumab. As frequências abaixo referem-se à monoterapia (2082 doentes com tumores sólidos, incluindo carcinoma de células de Merkel e carcinoma urotelial, que receberam 10 mg/kg a cada 2 semanas). As reações mais frequentes foram fadiga (30,0 %), náuseas (23,6 %), diarreia (18,5 %), obstipação (18,1 %), diminuição do apetite (17,6 %), reações relacionadas com a perfusão (15,9 %), vómitos (15,6 %) e diminuição de peso (14,5 %). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes foram anemia (5,6 %), hipertensão (3,9 %), hiponatremia (3,6 %), dispneia (3,5 %) e dor abdominal (2,6 %).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, reação relacionada com a perfusão, diminuição do apetite, tosse, dispneia, náuseas, diarreia, obstipação, vómitos, dor abdominal, dor nas costas, artralgia, fadiga, pirexia, edema periférico, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, trombocitopenia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiponatremia, cefaleia, tonturas, neuropatia periférica, hipertensão, pneumonite, boca seca, prurido, erupção cutânea (incluindo maculopapular), pele seca, mialgia, astenia, arrepios, doença do tipo gripal e aumento da creatinina no sangue, da fosfatase alcalina, da lipase, da gama-glutamiltransferase e da amilase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): eosinofilia, hipersensibilidade, síndrome de libertação de citocinas, insuficiência suprarrenal, tiroidite (incluindo tiroidite autoimune), hipotiroidismo autoimune, hiperglicemia, miastenia gravis e síndrome miasténica, hipotensão, rubor, íleo, colite, hepatite autoimune, eczema, dermatite, psoríase, eritema e outras formas de erupção cutânea, miosite, artrite reumatoide, insuficiência renal, nefrite e aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase e da creatina fosfoquinase.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): reação anafilática, hipersensibilidade do tipo I, sarcoidose, insuficiência corticossuprarrenal aguda, hipopituitarismo, diabetes mellitus (incluindo do tipo 1), síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Miller Fisher, uveíte, miocardite, doença pulmonar intersticial, pancreatite, colite autoimune, enterocolite, enterite, proctite, insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática, hepatite, hepatotoxicidade, eritema multiforme, púrpura, vitiligo, penfigoide, líquen plano, erupção medicamentosa, artrite, síndrome de Sjögren, nefrite tubulointersticial, cistite não infeciosa, síndrome de resposta inflamatória sistémica, aumento das transaminases, diminuição da tiroxina livre e aumento da hormona estimulante da tiroide.

Desconhecido: neutropenia, gastrite, colangite esclerosante, polimialgia reumática.

Muitas das reações menos frequentes são imunomediadas (por exemplo, tiroidite, colite, hepatite, nefrite, miocardite, miosite). Reações graves importantes:

• Reações relacionadas com a perfusão: considerando todos os termos relacionados, 24,6 % dos doentes em monoterapia (513 de 2082) tiveram uma e, em 97,7 % deles, a primeira reação ocorreu durante as primeiras quatro perfusões.
• Reações imunomediadas em monoterapia: pneumonite 1,3 %, hepatite 1,0 %, colite 1,5 %, doenças da tiroide 6,7 %, insuficiência suprarrenal 0,5 %, diabetes mellitus do tipo 1 0,2 % e nefrite 0,3 %. Foram notificados casos mortais de pneumonite (um) e de hepatite (dois) e, com axitinib, dois casos mortais de pancreatite e dois de miocardite. Podem começar depois de o tratamento ter sido interrompido.
• Com axitinib: em 489 doentes com carcinoma de células renais avançado (avelumab 10 mg/kg a cada 2 semanas mais axitinib 5 mg duas vezes por dia), as reações mais frequentes foram diarreia (62,8 %), hipertensão (49,3 %), fadiga (42,9 %), náuseas (33,5 %), disfonia (32,7 %), diminuição do apetite (26,0 %), hipotiroidismo (25,2 %), tosse (23,7 %), cefaleia (21,3 %), dispneia (20,9 %) e artralgia (20,9 %). Hipotiroidismo, cefaleia, tonturas, hipertensão, disfonia, erupção cutânea, prurido, mialgia, arrepios, astenia e aumento da ALT e da AST foram muito frequentes com a associação. Ocorreram aumentos da ALT e da AST de grau 3 e 4 em 9 % e 7 % dos doentes, hepatite imunomediada em 6,3 % e doenças da tiroide imunomediadas em 24,7 %.

• Não foram realizados estudos de interação com o avelumab. Como anticorpo monoclonal, é eliminado sobretudo por vias catabólicas, pelo que não se esperam interações farmacocinéticas com outros medicamentos.
• Axitinib: quando o avelumab 10 mg/kg foi administrado com axitinib 5 mg, a exposição a cada medicamento não se alterou em comparação com a administração isolada.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O avelumab é administrado apenas em perfusão intravenosa, após diluição, e nunca deve ser administrado em injeção intravenosa rápida ou em bólus.

Dose recomendada

• Monoterapia (carcinoma de células de Merkel, manutenção do carcinoma urotelial): 800 mg em perfusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, continuada até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com axitinib (carcinoma de células renais): avelumab 800 mg a cada 2 semanas como acima, juntamente com axitinib 5 mg por via oral duas vezes por dia (com 12 horas de intervalo), com ou sem alimentos, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose de axitinib está indicada na informação do produto axitinib.

Pré-medicação

Um anti-histamínico e paracetamol têm de ser administrados antes de cada uma das primeiras quatro perfusões. Se a quarta perfusão for concluída sem reação relacionada com a perfusão, a pré-medicação para as perfusões seguintes fica ao critério do médico.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

Não se recomenda o aumento nem a redução da dose. Em vez disso, uma dose pode ser adiada ou o tratamento interrompido, consoante a reação:

• Reações relacionadas com a perfusão: grau 1, reduzir a velocidade de perfusão em 50 %; grau 2, suspender até grau 0–1 e reiniciar a uma velocidade 50 % mais lenta; grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Pneumonite: grau 2, suspender até grau 0–1; grau 3 ou 4, ou grau 2 recorrente, interromper definitivamente.
• Hepatite: AST ou ALT acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina total acima de 1,5 e até 3 vezes o LSN, suspender até grau 0–1; AST ou ALT acima de 5 vezes o LSN, ou bilirrubina acima de 3 vezes o LSN, interromper definitivamente. Com axitinib, a hepatotoxicidade de grau 2 é suspensa até se resolver e o grau 3 ou 4 implica a interrupção definitiva.
• Colite ou diarreia: grau 2 ou 3, suspender até grau 0–1; grau 4, ou colite de grau 3 recorrente, interromper definitivamente.
• Pancreatite e miocardite: suspender se suspeita, interromper definitivamente se confirmada.
• Endocrinopatias e nefrite: suspender nas endocrinopatias de grau 3 ou 4 até à resolução; suspender na nefrite de grau 2 ou 3 até melhorar para grau 1 ou inferior, e interromper no grau 4.
• Outras reações imunomediadas: suspender e administrar corticosteroides; retomar quando a reação for de grau 1 ou inferior após a redução gradual dos esteroides; interromper definitivamente numa reação de grau 3 recorrente e em qualquer reação de grau 4.

O RCM contém a tabela completa de critérios.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; dados insuficientes no compromisso grave para uma recomendação posológica.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados insuficientes no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Preparação

O concentrado é diluído com solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9 %) ou 4,5 mg/ml (0,45 %) e administrado durante 60 minutos através de um filtro em linha ou adicional estéril, apirogénico e de baixa ligação às proteínas de 0,2 micrómetros.

Rastreabilidade

O avelumab é um medicamento biológico, pelo que o nome e o número de lote de cada produto administrado devem ser claramente registados.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações podem ser graves. Os doentes são vigiados durante a perfusão quanto a febre, arrepios, rubor, tensão arterial baixa, falta de ar, pieira, dor nas costas, dor abdominal e urticária. Após uma reação recorrente de grau 1 ou 2, o tratamento pode continuar sob vigilância apertada, com uma velocidade de perfusão mais lenta e pré-medicação com paracetamol e anti-histamínico.

Reações adversas imunomediadas

As reações imunomediadas podem ser graves ou mortais e podem afetar um ou vários órgãos em simultâneo. Geralmente ocorrem durante o tratamento, mas podem aparecer depois de este ter sido interrompido, pelo que os doentes são vigiados quanto a sinais e sintomas, sendo necessária uma abordagem médica rápida, com consulta de especialidade conforme apropriado. As outras causas são excluídas em primeiro lugar. A maioria das reações foi reversível com a interrupção ou suspensão do avelumab, corticosteroides e cuidados de suporte. Se forem utilizados corticosteroides, a redução gradual dura pelo menos 1 mês, e podem ser considerados outros imunossupressores sistémicos se os esteroides não controlarem a reação. Em doentes com doença autoimune preexistente, os dados observacionais sugerem um risco mais elevado de reações imunomediadas; as exacerbações da doença subjacente foram frequentes, mas maioritariamente ligeiras e controláveis.

• Pneumonite: confirmar com imagiologia; corticosteroides no grau 2 ou superior (inicialmente 1 a 2 mg/kg por dia de prednisona ou equivalente, depois redução gradual). Foi notificado um caso mortal.
• Hepatite: a função hepática é vigiada; corticosteroides no grau 2 ou superior. Foram notificados dois casos mortais.
• Colite: corticosteroides no grau 2 ou superior.
• Pancreatite e miocardite: intervenção de um especialista (gastrenterologia ou cardiologia) e corticosteroides nos doentes sintomáticos; na miocardite, imunossupressão adicional (por exemplo, micofenolato, infliximab ou imunoglobulina anti-timócitos) se não houver melhoria em 24 horas. Foram notificados dois casos mortais de cada uma com axitinib.
• Endocrinopatias: a função da tiroide é verificada no início, periodicamente e conforme indicado, com terapêutica de substituição para o hipotiroidismo e medicamento antitiroideu para o hipertiroidismo, se necessário. Os doentes são vigiados quanto a insuficiência suprarrenal e hiperglicemia, porque o avelumab pode causar diabetes mellitus do tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, que é tratada com insulina.
• Nefrite e disfunção renal: a creatinina sérica é verificada antes e periodicamente durante o tratamento; corticosteroides no grau 2 ou superior.
• Outras reações imunomediadas notificadas: miosite, hipopituitarismo, uveíte, miastenia gravis, síndrome miasténica, síndrome de sobreposição de miocardite-miosite-miastenia gravis (algumas mortais), cistite não infeciosa, sarcoidose, síndrome de Guillain-Barré, colangite esclerosante, artrite, polimialgia reumática, síndrome de Sjögren e gastrite.

Hepatotoxicidade com axitinib

Quando o avelumab é associado ao axitinib, os aumentos da ALT e da AST de grau 3 e 4 foram mais frequentes do que com o avelumab isoladamente, pelo que a função hepática e os sintomas são vigiados com mais frequência do que durante a monoterapia.

Doentes excluídos dos estudos clínicos

Os estudos excluíram doentes com metástases ativas do sistema nervoso central, doença autoimune ativa ou passada, outro cancro nos últimos 5 anos, transplante de órgão, situações que exijam imunossupressão, ou infeção ativa por VIH, hepatite B ou hepatite C. O avelumab é utilizado com precaução nestes grupos, após ponderação individual do benefício e do risco.

Cartão do doente

O médico prescritor tem de discutir os riscos do tratamento com o doente, ao qual é entregue um cartão do doente para trazer consigo em todos os momentos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Gravidez: não existem dados ou estes são limitados. Em modelos de gravidez em murganhos, o bloqueio do PD-L1 perturbou a tolerância ao feto e aumentou a perda fetal, pelo que é possível haver lesão do feto, incluindo aborto ou nado-morto; a IgG1 humana atravessa a placenta. O avelumab não é recomendado durante a gravidez, a menos que a condição da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o avelumab passa para o leite, mas os anticorpos podem passar; a amamentação não é aconselhada durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: o efeito sobre a fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Polissorbato e sódio

Cada frasco para injetáveis contém 5 mg de polissorbato 20, que pode causar reações alérgicas. Uma dose de 200 mg contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio; o cloreto de sódio utilizado para a diluição deve ser tido em conta nos doentes com uma dieta controlada em sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O avelumab tem uma influência insignificante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, pelo que os doentes devem ter cuidado até terem a certeza de que não os afeta.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. O avelumab mantém-se na cadeia de frio desde o fornecimento até à preparação no hospital ou na clínica. A conservação após diluição é tratada em Prazo de validade.

3 anos para o frasco para injetáveis fechado. Depois de aberto o frasco para injetáveis, o medicamento deve ser diluído e perfundido imediatamente. A estabilidade em uso da solução diluída foi demonstrada da seguinte forma:

• Cloreto de sódio a 0,9 %: 96 horas a 2–8 °C protegida da luz, ou 72 horas a 20–25 °C com luz ambiente.
• Cloreto de sódio a 0,45 %: 24 horas a 2–8 °C protegida da luz, ou 24 horas a 20–25 °C com luz ambiente.

Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve ser perfundida imediatamente, a menos que o método de diluição exclua o risco de contaminação microbiana.

Apenas mediante receita médica (Rx): medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro. O avelumab é administrado em perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.