Sotorasib

O sotorasib é um inibidor seletivo da proteína KRAS G12C mutante. A KRAS é uma pequena proteína de ligação ao GTP que alterna entre um estado ativo ligado ao GTP e um estado inativo ligado ao GDP, e, enquanto está ativa, transmite sinais de crescimento através da via das cinases MAP. A mutação G12C compromete a degradação do GTP, pelo que a proteína permanece ativada. O sotorasib atua sobre uma cisteína que está presente na proteína mutante mas ausente da KRAS normal (do tipo selvagem).

Mecanismo de ação

• Ligação covalente e irreversível: o sotorasib liga-se de forma covalente e irreversível à cisteína única da KRAS G12C e mantém a proteína no seu estado inativo.
• Seletividade: como a cisteína-alvo não está presente na KRAS do tipo selvagem, o efeito limita-se aos tumores que albergam a KRAS G12C. A mutação encontra-se em cerca de 13% dos cancros do pulmão de células não pequenas.
• Efeito celular: a inativação da KRAS G12C bloqueia a sinalização e a sobrevivência das células tumorais, inibe o crescimento celular e promove a apoptose (morte celular programada) nestes tumores.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade não foi estudada em seres humanos. Após uma dose oral, a mediana do tempo até à concentração máxima é de 1–2 horas. Uma refeição rica em gordura e em calorias não alterou a concentração máxima e aumentou a AUC em 38%, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Dose e exposição: a farmacocinética é não linear; a concentração máxima e a AUC aumentam menos do que proporcionalmente à dose no intervalo de 180–960 mg uma vez por dia. Após 8 doses diárias, 240 mg deram uma concentração máxima e uma AUC cerca de 22% inferiores às de 960 mg, e os valores médios após doses repetidas foram semelhantes em todos os regimes de 180 a 960 mg uma vez por dia.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 211 l. A ligação às proteínas plasmáticas in vivo é de 97,6%, e o sotorasib liga-se preferencialmente à glicoproteína ácida alfa-1 in vitro.
• Metabolismo: as principais vias são a conjugação não enzimática e o metabolismo oxidativo. In vitro estão envolvidas a CYP2C8, a CYP3A4 e a CYP3A5, e o sotorasib é um substrato da P-gp. Os principais metabolitos circulantes (um aduto de cisteína e um metabolito oxidativo formado pela CYP3A) não são farmacologicamente ativos.
• Eliminação: a depuração aparente é de cerca de 26,2 l/h e a semivida média de cerca de 5 horas. O estado estacionário é atingido em 22 dias. Cerca de 74% de uma dose é recuperada nas fezes e 6% na urina (1% como fármaco inalterado).
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em caso de compromisso hepático ligeiro ou compromisso renal ligeiro; faltam dados no compromisso moderado e grave (ver Administração e posologia).

• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com mutação KRAS G12C: em monoterapia em adultos cuja doença progrediu após, pelo menos, uma linha de terapêutica sistémica prévia.
• A mutação KRAS G12C tem de ser confirmada com um teste validado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao sotorasib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações adversas abaixo refletem os dados de 740 doentes com tumores sólidos com mutação KRAS G12C que receberam sotorasib 960 mg uma vez por dia em monoterapia (exposição mediana de 4,2 meses). As mais frequentes foram diarreia (36,6%), náuseas (24,7%), fadiga (19,1%), vómitos (16,1%), artralgia (15,3%) e diminuição do apetite (15,1%). As reações graves (de grau 3 ou superior) mais frequentes foram diarreia (6,9%), aumento da alanina aminotransferase (5,9%) e aumento da aspartato aminotransferase (4,6%). As reações que mais frequentemente conduziram à descontinuação definitiva foram o aumento da ALT (1,5%), o aumento da AST (1,1%) e a lesão hepática induzida por fármacos (1%), e as que mais frequentemente conduziram a uma modificação da dose foram diarreia (11,4%), aumento da ALT (5,9%), aumento da AST (5,7%), náuseas (3,8%), aumento da fosfatase alcalina (2,4%) e vómitos (2%).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, tosse, dispneia, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação, dor abdominal (superior, inferior ou não especificada), artralgia, dor nas costas, fadiga, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, diminuição do apetite.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleia, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, lesão hepática induzida por fármacos, pirexia, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase, hipocaliemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hepatite, compromisso renal, insuficiência renal, doença renal crónica, lesão renal aguda.

A hepatotoxicidade e a doença pulmonar intersticial ou pneumonite são as reações graves importantes. A pneumonite pode ser fatal, e os aumentos das enzimas hepáticas podem ocorrer sem sintomas (ver Advertências e precauções especiais).

O sotorasib é metabolizado pela CYP2C8, CYP3A4 e CYP3A5 e é um substrato da P-gp. É também um indutor moderado da CYP3A4, um inibidor fraco da BCRP e, in vitro, um inibidor da CYP2D6, pelo que pode alterar os níveis de outros medicamentos.

• Agentes redutores da acidez (inibidores da bomba de protões e antagonistas dos recetores H2): reduzem os níveis de sotorasib e a eficácia pode estar diminuída. Com uma refeição, o omeprazol reduziu a concentração máxima em 65% e a AUC em 57%, e a famotidina (administrada 10 horas antes e 2 horas depois do sotorasib) em 35% e 38%. Se for necessário um agente redutor da acidez, o Lumykras deve ser tomado com uma bebida ácida, como a cola; em alternativa, deve ser tomado 4 horas antes ou 10 horas depois de um antiácido local.
• Inibidores da CYP3A4: o itraconazol, um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, não aumentou a exposição ao sotorasib numa medida clinicamente significativa, pelo que não é recomendado qualquer ajuste da dose.
• Indutores potentes da CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, hipericão): não recomendados, porque podem diminuir a exposição ao sotorasib. A rifampicina reduziu a concentração máxima em 35% e a AUC em 51%.
• Substratos da CYP3A4: o sotorasib reduz os seus níveis e pode diminuir a sua eficácia; um substrato sensível da CYP3A4 utilizado como sonda diminuiu cerca de metade (concentração máxima 48%, AUC 53%). A associação deve ser evitada com substratos da CYP3A4 com margem terapêutica estreita, incluindo alfentanilo, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, contracetivos hormonais, pimozida, quinidina, sirolímus, tacrolímus, amlodipina e manidipina. Se não puder ser evitada, a dose do substrato é ajustada de acordo com o seu próprio RCM.
• Substratos da CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19: o sotorasib pode induzir estas enzimas in vitro; a relevância clínica é desconhecida e recomenda-se uma monitorização adequada.
• Substratos da CYP2D6 (por exemplo flecainida, propafenona, metoprolol): o sotorasib pode inibir a CYP2D6 in vitro; a relevância clínica é desconhecida e recomenda-se uma monitorização adequada.
• Substratos da BCRP (lapatinib, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina, topotecano): o sotorasib aumenta os seus níveis (concentração máxima da rosuvastatina em 70% e AUC em 34%). Deve monitorizar-se o aparecimento de efeitos indesejáveis e reduzir-se a dose do substrato de acordo com o seu próprio RCM.
• Substratos da P-gp: a concentração máxima da digoxina aumentou 1,9 vezes e a AUC 1,2 vezes. Não se recomenda a associação com substratos da P-gp com margem terapêutica estreita; se não puder ser evitada, a dose do substrato é ajustada de acordo com o seu próprio RCM.
• Contracetivos hormonais: a eficácia pode estar diminuída; deve ser acrescentado um método de barreira (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: o Lumykras pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, e a presença de uma mutação KRAS G12C tem primeiro de ser confirmada com um teste validado. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, à mesma hora todos os dias. Não existem dados que apoiem mastigá-los, esmagá-los ou parti-los, mas podem ser dispersos em água (ver abaixo).

Dose recomendada

• 960 mg uma vez por dia: oito comprimidos de 120 mg ou quatro comprimidos de 240 mg.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Níveis de redução da dose

• Dose inicial: 960 mg uma vez por dia.
• Primeira redução: 480 mg uma vez por dia (quatro comprimidos de 120 mg ou dois comprimidos de 240 mg).
• Segunda redução: 240 mg uma vez por dia (dois comprimidos de 120 mg ou um comprimido de 240 mg).
• Recomendam-se, no máximo, duas reduções da dose. O tratamento é interrompido se uma reação não puder ser controlada após duas reduções e o doente não tolerar 240 mg uma vez por dia.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

• Hepatotoxicidade, AST ou ALT acima de 3 e até 5 vezes o limite superior do normal (LSN) com sintomas, ou acima de 5 vezes o LSN sem outra causa: suspender o tratamento e monitorizar de perto a função hepática até os valores recuperarem para 3 vezes o LSN ou menos (ou para 3 vezes o valor inicial ou menos, se o valor inicial era anormal); depois retomar ao nível de dose imediatamente inferior. Podem ser considerados corticosteroides.
• Hepatotoxicidade, AST ou ALT acima de 3 vezes o LSN com bilirrubina total acima de 2 vezes o LSN, ou com INR acima de 1,5 vezes o LSN em doentes que não estão a tomar anticoagulantes, sem outra causa: parar definitivamente se não for encontrada uma causa alternativa. Se for identificada uma causa alternativa, não retomar até que a AST, a ALT e a bilirrubina regressem ao valor inicial.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite (qualquer grau): suspender o tratamento se houver suspeita e parar definitivamente se for confirmada e não for encontrada outra causa.
• Náuseas, vómitos ou diarreia de grau 3 ou superior que persistem apesar dos cuidados de suporte (incluindo tratamento antiemético ou antidiarreico): suspender até à recuperação para o grau 1 ou o valor inicial, depois retomar ao nível de dose imediatamente inferior.
• Outra toxicidade de grau 3 ou superior relacionada com o medicamento: suspender até à recuperação para o grau 1 ou o valor inicial, depois retomar ao nível de dose imediatamente inferior.

Populações especiais

• Idosos: os dados limitados em doentes com 75 anos ou mais não sugerem que seja necessário um ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; a utilização não é recomendada no compromisso moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C).
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina de 60 ml/min ou mais); não estudado no compromisso moderado ou grave, pelo que é necessária precaução no compromisso renal moderado, grave e terminal.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no cancro do pulmão de células não pequenas.

Dose esquecida ou vomitada

Se tiverem decorrido menos de 6 horas desde a hora programada, a dose é tomada como habitualmente. Se tiverem decorrido mais de 6 horas, a dose não é tomada e o tratamento continua no dia seguinte. Após vómitos, não se toma nenhuma dose adicional nesse dia; o tratamento continua no dia seguinte.

Doentes com dificuldade em engolir

• Dispersar os comprimidos, sem os esmagar, em 120 ml de água sem gás à temperatura ambiente; não pode ser utilizado nenhum outro líquido. Mexer até os comprimidos se desfazerem em pedaços pequenos (não se dissolvem completamente) e beber imediatamente. A mistura pode ter uma cor de amarelo pálido a amarelo vivo.
• Enxaguar o recipiente com mais 120 ml de água e beber imediatamente. Se não for bebida de imediato, mexer novamente; eliminar a dispersão se não for bebida no prazo de 2 horas.
• Para uma sonda nasogástrica ou de gastrostomia (PEG), preparar a dispersão e o enxaguamento da mesma forma e administrá-los de acordo com as instruções do fabricante da sonda, com lavagens com água, no prazo de 2 horas após a preparação e conservados à temperatura ambiente.

Teste da KRAS G12C

Uma mutação KRAS G12C tem de ser confirmada com um teste validado antes de o Lumykras ser iniciado.

Hepatotoxicidade

O sotorasib pode causar lesão hepática, incluindo lesão hepática induzida por fármacos e hepatite, com aumentos transitórios da ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina total. Dos 740 doentes a tomar 960 mg por dia, 26% tiveram hepatotoxicidade e 13% necessitaram de uma interrupção ou redução da dose. Foi mais frequente nos doentes cuja última imunoterapia tinha sido nos 3 meses anteriores (38%), em comparação com 17% quando tinha sido há mais de 3 meses e 22% sem imunoterapia prévia. Em 87% dos casos o aumento melhorou ou resolveu-se com a interrupção e os corticosteroides, e os aumentos das enzimas podem ocorrer sem sintomas. A função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total) é verificada antes do início, a cada 3 semanas durante os primeiros 3 meses, depois mensalmente ou conforme clinicamente indicado, e com maior frequência após imunoterapia recente ou um acontecimento hepático grave.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Pode ocorrer doença pulmonar intersticial ou pneumonite, que pode ser fatal. Ocorreu em doentes com imunoterapia ou radioterapia anteriores, e a imunoterapia nos últimos 3 meses pode ser um fator de risco. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas respiratórios novos ou que se agravam (falta de ar, tosse, febre). O Lumykras é suspenso imediatamente se houver suspeita e interrompido definitivamente se não for encontrada outra causa.

Insuficiência hepática

Não existem dados sobre doses repetidas no compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B e C), pelo que não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de evitar a gravidez e utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 7 dias após a última dose. O sotorasib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que as mulheres que os utilizam devem acrescentar um método de barreira.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O Lumykras não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o sotorasib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que não deve ser utilizado durante a amamentação.
• Fertilidade: nenhum estudo clínico avaliou o efeito na fertilidade.

Lactose

Cada comprimido de 120 mg contém 114 mg e cada comprimido de 240 mg 53 mg de lactose (sob a forma de mono-hidrato). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Lumykras tem uma influência nula ou desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Lumykras não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters ou, para a dosagem de 120 mg, em frascos de plástico com tampa de segurança para crianças. Conservar na embalagem de origem, fora da vista e do alcance das crianças. Uma dispersão de comprimidos em água tem de ser tomada no prazo de 2 horas.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B), por receita de um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. O Lumykras é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido mediante receita ao doente ou à clínica que o trata.