Sotorasib

Sotorasib is een selectieve remmer van het gemuteerde KRAS G12C-eiwit. KRAS is een klein GTP-bindend eiwit dat wisselt tussen een actieve, aan GTP gebonden toestand en een inactieve, aan GDP gebonden toestand, en dat in actieve toestand groeisignalen doorgeeft via de MAP-kinaseroute. De G12C-mutatie verstoort de afbraak van GTP, waardoor het eiwit ingeschakeld blijft. Sotorasib richt zich op een cysteïne dat aanwezig is in het gemuteerde eiwit maar ontbreekt in normaal (wildtype) KRAS.

Werkingsmechanisme

• Covalente, irreversibele binding: sotorasib bindt covalent en irreversibel aan het unieke cysteïne van KRAS G12C en houdt het eiwit in zijn inactieve toestand.
• Selectiviteit: omdat het doelwit-cysteïne niet aanwezig is in wildtype KRAS, is het effect beperkt tot tumoren die KRAS G12C dragen. De mutatie wordt aangetroffen in ongeveer 13% van de niet-kleincellige longkankers.
• Cellulair effect: inactivering van KRAS G12C blokkeert de signalering en de overleving van tumorcellen, remt de celgroei en bevordert apoptose (geprogrammeerde celdood) in deze tumoren.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de biologische beschikbaarheid is niet onderzocht bij mensen. Na een orale dosis is de mediane tijd tot de piekconcentratie 1–2 uur. Een vet- en calorierijke maaltijd veranderde de piekconcentratie niet en verhoogde de AUC met 38%, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Dosis en blootstelling: de farmacokinetiek is niet-lineair; de piekconcentratie en de AUC nemen minder dan evenredig toe met de dosis in het bereik van 180–960 mg eenmaal daags. Na 8 dagelijkse doses gaf 240 mg een piekconcentratie en AUC die ongeveer 22% lager waren dan met 960 mg, en de gemiddelde waarden na herhaalde doses waren vergelijkbaar bij alle regimes van 180 tot 960 mg eenmaal daags.
• Distributie: het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 211 l. De plasma-eiwitbinding in vivo is 97,6%, en sotorasib bindt in vitro bij voorkeur aan alfa-1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: de belangrijkste routes zijn niet-enzymatische conjugatie en oxidatief metabolisme. In vitro zijn CYP2C8, CYP3A4 en CYP3A5 betrokken, en sotorasib is een P-gp-substraat. De belangrijkste circulerende metabolieten (een cysteïneadduct en een oxidatieve metaboliet gevormd door CYP3A) zijn farmacologisch niet actief.
• Eliminatie: de schijnbare klaring is ongeveer 26,2 l/u en de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 5 uur. Steady state wordt binnen 22 dagen bereikt. Ongeveer 74% van een dosis wordt teruggevonden in de feces en 6% in de urine (1% als onveranderd geneesmiddel).
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte lever- of lichte nierfunctiestoornis; er zijn geen gegevens bij een matige en ernstige stoornis (zie Toediening en dosering).

• Gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een KRAS G12C-mutatie: als monotherapie bij volwassenen bij wie de ziekte is geprogredieerd na ten minste één eerdere lijn van systemische therapie.
• De KRAS G12C-mutatie moet vóór aanvang van de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd.

• Overgevoeligheid voor sotorasib of voor een van de hulpstoffen.

De onderstaande bijwerkingen zijn gebaseerd op 740 patiënten met solide tumoren met een KRAS G12C-mutatie die sotorasib 960 mg eenmaal daags als monotherapie kregen (mediane blootstelling 4,2 maanden). De meest voorkomende waren diarree (36,6%), misselijkheid (24,7%), vermoeidheid (19,1%), braken (16,1%), artralgie (15,3%) en verminderde eetlust (15,1%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger) waren diarree (6,9%), verhoogd alanineaminotransferase (5,9%) en verhoogd aspartaataminotransferase (4,6%). De reacties die het vaakst leidden tot permanente stopzetting waren verhoogd ALAT (1,5%), verhoogd ASAT (1,1%) en geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (1%), en die welke het vaakst leidden tot dosisaanpassing waren diarree (11,4%), verhoogd ALAT (5,9%), verhoogd ASAT (5,7%), misselijkheid (3,8%), verhoogd alkalische fosfatase (2,4%) en braken (2%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, hoesten, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, constipatie, buikpijn (boven-, onder- of niet-gespecificeerd), artralgie, rugpijn, vermoeidheid, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verminderde eetlust.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, interstitiële longziekte of pneumonitis, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, pyrexie, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogd gamma-glutamyltransferase, hypokaliëmie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hepatitis, nierfunctiestoornis, nierfalen, chronische nierziekte, acuut nierletsel.

Hepatotoxiciteit en interstitiële longziekte of pneumonitis zijn de belangrijke ernstige reacties. Pneumonitis kan fataal zijn, en verhogingen van leverenzymen kunnen zonder symptomen optreden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Sotorasib wordt gemetaboliseerd door CYP2C8, CYP3A4 en CYP3A5 en is een P-gp-substraat. Het is ook een matige CYP3A4-inductor, een zwakke BCRP-remmer en, in vitro, een remmer van CYP2D6, zodat het de spiegels van andere geneesmiddelen kan veranderen.

• Zuurverlagende middelen (protonpompremmers en H2-receptorantagonisten): ze verlagen de sotorasibspiegels en de werkzaamheid kan verminderd zijn. Bij een maaltijd verlaagde omeprazol de piekconcentratie met 65% en de AUC met 57%, en famotidine (10 uur vóór en 2 uur na sotorasib gegeven) met 35% en 38%. Als een zuurverlagend middel nodig is, moet Lumykras worden ingenomen met een zuur drankje zoals cola; als alternatief moet het 4 uur vóór of 10 uur na een lokaal werkend antacidum worden ingenomen.
• CYP3A4-remmers: itraconazol, een sterke CYP3A4- en P-gp-remmer, verhoogde de blootstelling aan sotorasib niet in klinisch significante mate, dus een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
• Sterke CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, sint-janskruid): niet aanbevolen, omdat ze de blootstelling aan sotorasib kunnen verlagen. Rifampicine verlaagde de piekconcentratie met 35% en de AUC met 51%.
• CYP3A4-substraten: sotorasib verlaagt hun spiegels en kan hun werkzaamheid verminderen; een gevoelig CYP3A4-probesubstraat daalde met ongeveer de helft (piekconcentratie 48%, AUC 53%). Combinatie moet worden vermeden met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, waaronder alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, hormonale anticonceptiva, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine en manidipine. Als dat niet kan worden vermeden, wordt de dosis van het substraat aangepast volgens de eigen SmPC.
• CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- en CYP2C19-substraten: sotorasib kan deze enzymen in vitro induceren; de klinische relevantie is onbekend en passende controle wordt aanbevolen.
• CYP2D6-substraten (bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon, metoprolol): sotorasib kan CYP2D6 in vitro remmen; de klinische relevantie is onbekend en passende controle wordt aanbevolen.
• BCRP-substraten (lapatinib, methotrexaat, mitoxantron, rosuvastatine, topotecan): sotorasib verhoogt hun spiegels (piekconcentratie van rosuvastatine met 70% en AUC met 34%). Let op bijwerkingen en verlaag de dosis van het substraat volgens de eigen SmPC.
• P-gp-substraten: de piekconcentratie van digoxine steeg 1,9-voudig en de AUC 1,2-voudig. Combinatie met P-gp-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen; als dat niet kan worden vermeden, wordt de dosis van het substraat aangepast volgens de eigen SmPC.
• Hormonale anticonceptiva: de werkzaamheid kan verminderd zijn; er moet een barrièremethode worden toegevoegd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: Lumykras kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, en de aanwezigheid van een KRAS G12C-mutatie moet eerst met een gevalideerde test worden bevestigd. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag op hetzelfde tijdstip. Er zijn geen gegevens die kauwen, fijnmalen of splitsen ondersteunen, maar de tabletten kunnen in water worden gedispergeerd (zie hieronder).

Aanbevolen dosis

• 960 mg eenmaal daags: acht tabletten van 120 mg of vier tabletten van 240 mg.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Niveaus voor dosisverlaging

• Aanvangsdosis: 960 mg eenmaal daags.
• Eerste verlaging: 480 mg eenmaal daags (vier tabletten van 120 mg of twee tabletten van 240 mg).
• Tweede verlaging: 240 mg eenmaal daags (twee tabletten van 120 mg of één tablet van 240 mg).
• Maximaal twee dosisverlagingen worden aanbevolen. De behandeling wordt gestopt als een reactie na twee verlagingen niet onder controle kan worden gebracht en de patiënt 240 mg eenmaal daags niet verdraagt.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Hepatotoxiciteit, ASAT of ALAT boven 3 en tot 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) met symptomen, of boven 5 keer de ULN zonder andere oorzaak: de behandeling onderbreken en de leverfunctie nauwlettend controleren totdat de waarden zijn hersteld tot 3 keer de ULN of lager (of tot 3 keer de uitgangswaarde of lager als de uitgangswaarde abnormaal was); daarna hervatten op het volgende lagere dosisniveau. Corticosteroïden kunnen worden overwogen.
• Hepatotoxiciteit, ASAT of ALAT boven 3 keer de ULN met totaal bilirubine boven 2 keer de ULN, of met INR boven 1,5 keer de ULN bij patiënten die geen anticoagulantia gebruiken, zonder andere oorzaak: permanent stoppen als er geen alternatieve oorzaak wordt gevonden. Als een alternatieve oorzaak wordt vastgesteld, niet hervatten totdat ASAT, ALAT en bilirubine zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis (elke graad): de behandeling onderbreken bij vermoeden, en permanent stoppen als het is bevestigd en er geen andere oorzaak wordt gevonden.
• Misselijkheid, braken of diarree van graad 3 of hoger die aanhoudt ondanks ondersteunende zorg (waaronder anti-emetische of antidiarree behandeling): onderbreken tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten op het volgende lagere dosisniveau.
• Andere geneesmiddelgerelateerde toxiciteit van graad 3 of hoger: onderbreken tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten op het volgende lagere dosisniveau.

Speciale populaties

• Ouderen: beperkte gegevens bij patiënten van 75 jaar en ouder wijzen er niet op dat een dosisaanpassing nodig is.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis; gebruik wordt niet aanbevolen bij een matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) stoornis.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (creatinineklaring 60 ml/min of meer); niet onderzocht bij een matige of ernstige stoornis, dus voorzichtigheid is geboden bij matige, ernstige en terminale nierinsufficiëntie.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij niet-kleincellige longkanker.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als er minder dan 6 uur zijn verstreken sinds het geplande tijdstip, wordt de dosis zoals gebruikelijk ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, wordt de dosis niet ingenomen en wordt de behandeling de volgende dag voortgezet. Na braken wordt die dag geen extra dosis ingenomen; de behandeling wordt de volgende dag voortgezet.

Patiënten met slikproblemen

• Dispergeer de tabletten, zonder ze fijn te malen, in 120 ml niet-koolzuurhoudend water van kamertemperatuur; er mag geen andere vloeistof worden gebruikt. Roer tot de tabletten in kleine stukjes uiteenvallen (ze lossen niet volledig op) en drink onmiddellijk. Het mengsel kan er lichtgeel tot felgeel uitzien.
• Spoel de beker om met nog eens 120 ml water en drink dit onmiddellijk. Als het niet meteen wordt opgedronken, roer dan opnieuw; gooi de dispersie weg als die niet binnen 2 uur wordt opgedronken.
• Voor een nasogastrische sonde of een gastrostomiesonde (PEG): bereid de dispersie en de spoeling op dezelfde manier en geef ze volgens de instructies van de sondefabrikant met waterspoelingen, binnen 2 uur na bereiding en bewaard bij kamertemperatuur.

KRAS G12C-test

Een KRAS G12C-mutatie moet worden bevestigd met een gevalideerde test voordat Lumykras wordt gestart.

Hepatotoxiciteit

Sotorasib kan leverletsel veroorzaken, waaronder geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en hepatitis, met voorbijgaande verhogingen van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en totaal bilirubine. Van 740 patiënten die 960 mg per dag kregen, had 26% hepatotoxiciteit en bij 13% was een onderbreking of verlaging van de dosis nodig. Het kwam het vaakst voor bij patiënten van wie de laatste immunotherapie binnen 3 maanden had plaatsgevonden (38%), vergeleken met 17% wanneer die meer dan 3 maanden eerder was en 22% zonder eerdere immunotherapie. In 87% van de gevallen verbeterde of verdween de verhoging na onderbreking en corticosteroïden, en verhogingen van enzymen kunnen zonder symptomen verlopen. De leverfunctie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine) wordt gecontroleerd vóór de start, om de 3 weken gedurende de eerste 3 maanden, daarna maandelijks of zoals klinisch geïndiceerd, en vaker na recente immunotherapie of een ernstige leveraandoening.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Interstitiële longziekte of pneumonitis kan optreden en kan fataal zijn. Het trad op bij patiënten met eerdere immunotherapie of radiotherapie, en immunotherapie in de afgelopen 3 maanden kan een risicofactor zijn. Patiënten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende ademhalingssymptomen (kortademigheid, hoesten, koorts). Lumykras wordt onmiddellijk onderbroken bij vermoeden en permanent gestopt als er geen andere oorzaak wordt gevonden.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens over herhaalde doses bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B en C), dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Sotorasib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen, dus vrouwen die deze gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Lumykras wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of sotorasib in de moedermelk terechtkomt en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, dus het mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: in klinische studies is het effect op de vruchtbaarheid niet onderzocht.

Lactose

Elke tablet van 120 mg bevat 114 mg en elke tablet van 240 mg 53 mg lactose (als monohydraat). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Lumykras heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Lumykras-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen of, voor de sterkte van 120 mg, in plastic flessen met een kindveilige dop. In de oorspronkelijke verpakking bewaren, buiten het zicht en bereik van kinderen. Een dispersie van tabletten in water moet binnen 2 uur worden ingenomen.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), op voorschrift van een arts met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker. Lumykras is een tablet die thuis wordt ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.