Sotorasib

Sotorasib ist ein selektiver Inhibitor des mutierten KRAS-G12C-Proteins. KRAS ist ein kleines GTP-bindendes Protein, das zwischen einem aktiven, GTP-gebundenen Zustand und einem inaktiven, GDP-gebundenen Zustand wechselt und im aktiven Zustand Wachstumssignale über den MAP-Kinase-Signalweg weiterleitet. Die G12C-Mutation beeinträchtigt die Spaltung von GTP, sodass das Protein eingeschaltet bleibt. Sotorasib richtet sich gegen ein Cystein, das im mutierten Protein vorhanden ist, im normalen (Wildtyp-)KRAS jedoch fehlt.

Wirkmechanismus

• Kovalente, irreversible Bindung: Sotorasib bindet kovalent und irreversibel an das einzigartige Cystein von KRAS G12C und hält das Protein in seinem inaktiven Zustand.
• Selektivität: Da das Ziel-Cystein im Wildtyp-KRAS nicht vorhanden ist, beschränkt sich die Wirkung auf Tumoren, die KRAS G12C tragen. Die Mutation findet sich in etwa 13 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome.
• Zelluläre Wirkung: Die Inaktivierung von KRAS G12C blockiert die Signalübertragung und das Überleben der Tumorzellen, hemmt das Zellwachstum und fördert in diesen Tumoren die Apoptose (programmierter Zelltod).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht untersucht. Nach einer oralen Dosis beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 1–2 Stunden. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit veränderte die Spitzenkonzentration nicht und erhöhte die AUC um 38 %, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Dosis und Exposition: Die Pharmakokinetik ist nicht linear; Spitzenkonzentration und AUC steigen im Bereich von 180–960 mg einmal täglich weniger als proportional zur Dosis. Nach 8 täglichen Dosen ergaben 240 mg eine um etwa 22 % niedrigere Spitzenkonzentration und AUC als 960 mg, und die Durchschnittswerte nach wiederholter Gabe waren bei allen Dosierungen von 180 bis 960 mg einmal täglich ähnlich.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 211 l. Die Plasmaproteinbindung in vivo beträgt 97,6 %, und Sotorasib bindet in vitro bevorzugt an saures Alpha-1-Glykoprotein.
• Metabolismus: Die wichtigsten Wege sind die nicht enzymatische Konjugation und der oxidative Metabolismus. In vitro sind CYP2C8, CYP3A4 und CYP3A5 beteiligt, und Sotorasib ist ein P-gp-Substrat. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten (ein Cystein-Addukt und ein durch CYP3A gebildeter oxidativer Metabolit) sind pharmakologisch nicht aktiv.
• Elimination: Die scheinbare Clearance beträgt etwa 26,2 l/h und die mittlere Halbwertszeit etwa 5 Stunden. Der Steady State wird innerhalb von 22 Tagen erreicht. Etwa 74 % einer Dosis werden im Stuhl und 6 % im Urin (1 % als unveränderter Wirkstoff) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter Leber- oder leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei mittelschwerer und schwerer Funktionsstörung fehlen Daten (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation: als Monotherapie bei Erwachsenen, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist.
• Die KRAS-G12C-Mutation muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Sotorasib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die nachstehenden Nebenwirkungen beruhen auf 740 Patienten mit soliden Tumoren mit KRAS-G12C-Mutation, die Sotorasib 960 mg einmal täglich als Monotherapie erhielten (mediane Exposition 4,2 Monate). Am häufigsten traten Diarrhö (36,6 %), Übelkeit (24,7 %), Fatigue (19,1 %), Erbrechen (16,1 %), Arthralgie (15,3 %) und verminderter Appetit (15,1 %) auf. Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Diarrhö (6,9 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (5,9 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4,6 %). Die Reaktionen, die am häufigsten zum dauerhaften Absetzen führten, waren erhöhte ALT (1,5 %), erhöhte AST (1,1 %) und arzneimittelbedingte Leberschädigung (1 %), und die Reaktionen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten, waren Diarrhö (11,4 %), erhöhte ALT (5,9 %), erhöhte AST (5,7 %), Übelkeit (3,8 %), erhöhte alkalische Phosphatase (2,4 %) und Erbrechen (2 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen (Oberbauch, Unterbauch oder nicht näher bezeichnet), Arthralgie, Rückenschmerzen, Fatigue, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, verminderter Appetit.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Kopfschmerzen, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, arzneimittelbedingte Leberschädigung, Fieber, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hypokaliämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hepatitis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, chronische Nierenerkrankung, akute Nierenschädigung.

Hepatotoxizität und interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis sind die wichtigen schwerwiegenden Reaktionen. Eine Pneumonitis kann tödlich verlaufen, und Anstiege der Leberenzyme können ohne Symptome auftreten (siehe Besondere Hinweise).

Sotorasib wird durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert und ist ein P-gp-Substrat. Es ist außerdem ein mäßiger CYP3A4-Induktor, ein schwacher BCRP-Inhibitor und in vitro ein Inhibitor von CYP2D6, sodass es die Spiegel anderer Arzneimittel verändern kann.

• Säurereduzierende Arzneimittel (Protonenpumpenhemmer und H2-Rezeptor-Antagonisten): Sie senken die Sotorasib-Spiegel, und die Wirksamkeit kann vermindert sein. Zu einer Mahlzeit senkte Omeprazol die Spitzenkonzentration um 65 % und die AUC um 57 %, Famotidin (10 Stunden vor und 2 Stunden nach Sotorasib gegeben) um 35 % bzw. 38 %. Ist ein säurereduzierendes Arzneimittel erforderlich, sollte Lumykras mit einem sauren Getränk wie Cola eingenommen werden; alternativ ist es 4 Stunden vor oder 10 Stunden nach einem lokal wirkenden Antazidum einzunehmen.
• CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol, ein starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöhte die Sotorasib-Exposition nicht in klinisch signifikantem Ausmaß, daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Johanniskraut): nicht empfohlen, da sie die Sotorasib-Exposition senken können. Rifampicin senkte die Spitzenkonzentration um 35 % und die AUC um 51 %.
• CYP3A4-Substrate: Sotorasib senkt deren Spiegel und kann ihre Wirksamkeit verringern; ein empfindliches CYP3A4-Sondensubstrat sank um etwa die Hälfte (Spitzenkonzentration 48 %, AUC 53 %). Die Kombination mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden, darunter Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin und Manidipin. Lässt sie sich nicht vermeiden, wird die Dosis des Substrats gemäß dessen eigener Fachinformation angepasst.
• CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Substrate: Sotorasib kann diese Enzyme in vitro induzieren; die klinische Relevanz ist unbekannt, und eine angemessene Überwachung wird empfohlen.
• CYP2D6-Substrate (zum Beispiel Flecainid, Propafenon, Metoprolol): Sotorasib kann CYP2D6 in vitro hemmen; die klinische Relevanz ist unbekannt, und eine angemessene Überwachung wird empfohlen.
• BCRP-Substrate (Lapatinib, Methotrexat, Mitoxantron, Rosuvastatin, Topotecan): Sotorasib erhöht deren Spiegel (Rosuvastatin: Spitzenkonzentration um 70 % und AUC um 34 %). Auf Nebenwirkungen ist zu achten, und die Dosis des Substrats ist gemäß dessen eigener Fachinformation zu reduzieren.
• P-gp-Substrate: Die Spitzenkonzentration von Digoxin stieg auf das 1,9-Fache und die AUC auf das 1,2-Fache. Die Kombination mit P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen; lässt sie sich nicht vermeiden, wird die Dosis des Substrats gemäß dessen eigener Fachinformation angepasst.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit kann vermindert sein; eine Barrieremethode sollte ergänzt werden (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Lumykras kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden, und das Vorliegen einer KRAS-G12C-Mutation muss zuvor mit einem validierten Test bestätigt werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag zur gleichen Zeit. Für das Kauen, Zerdrücken oder Teilen der Tabletten liegen keine Daten vor, sie können jedoch in Wasser dispergiert werden (siehe unten).

Empfohlene Dosis

• 960 mg einmal täglich: acht Tabletten zu 120 mg oder vier Tabletten zu 240 mg.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Dosisreduktionsstufen

• Anfangsdosis: 960 mg einmal täglich.
• Erste Reduktion: 480 mg einmal täglich (vier Tabletten zu 120 mg oder zwei Tabletten zu 240 mg).
• Zweite Reduktion: 240 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 120 mg oder eine Tablette zu 240 mg).
• Es werden höchstens zwei Dosisreduktionen empfohlen. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn eine Reaktion nach zwei Reduktionen nicht beherrscht werden kann und der Patient 240 mg einmal täglich nicht verträgt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Hepatotoxizität, AST oder ALT über dem 3-Fachen und bis zum 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN) mit Symptomen oder über dem 5-Fachen der ULN ohne andere Ursache: Behandlung aussetzen und die Leberfunktion engmaschig überwachen, bis die Werte auf das 3-Fache der ULN oder darunter zurückgegangen sind (oder auf das 3-Fache des Ausgangswerts oder darunter, wenn der Ausgangswert abnormal war); dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen. Kortikosteroide können in Betracht gezogen werden.
• Hepatotoxizität, AST oder ALT über dem 3-Fachen der ULN mit Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen der ULN oder mit INR über dem 1,5-Fachen der ULN bei Patienten ohne Antikoagulation, ohne andere Ursache: dauerhaft absetzen, wenn keine alternative Ursache gefunden wird. Wird eine alternative Ursache festgestellt, die Behandlung erst wieder aufnehmen, wenn AST, ALT und Bilirubin auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (jeder Grad): Behandlung bei Verdacht unterbrechen und dauerhaft absetzen, wenn sie bestätigt wird und keine andere Ursache gefunden wird.
• Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö vom Grad 3 oder höher, die trotz unterstützender Behandlung anhalten (einschließlich antiemetischer oder antidiarrhoischer Behandlung): unterbrechen, bis sich die Symptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgebildet haben, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.
• Sonstige arzneimittelbedingte Toxizität vom Grad 3 oder höher: unterbrechen, bis sie sich auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgebildet hat, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Begrenzte Daten bei Patienten ab 75 Jahren sprechen nicht dafür, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; bei mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Funktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60 ml/min oder mehr); bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung nicht untersucht, daher ist bei mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz Vorsicht geboten.
• Kinder und Jugendliche: keine relevante Anwendung beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Sind seit dem vorgesehenen Zeitpunkt weniger als 6 Stunden vergangen, wird die Dosis wie üblich eingenommen. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, wird die Dosis nicht eingenommen und die Behandlung am nächsten Tag fortgesetzt. Nach Erbrechen wird an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen; die Behandlung wird am nächsten Tag fortgesetzt.

Patienten mit Schluckbeschwerden

• Die Tabletten, ohne sie zu zerdrücken, in 120 ml kohlensäurefreiem Wasser bei Raumtemperatur dispergieren; es darf keine andere Flüssigkeit verwendet werden. Umrühren, bis die Tabletten in kleine Stücke zerfallen (sie lösen sich nicht vollständig auf), und sofort trinken. Die Mischung kann blassgelb bis leuchtend gelb aussehen.
• Das Gefäß mit weiteren 120 ml Wasser ausspülen und das Wasser sofort trinken. Wird die Mischung nicht sofort getrunken, erneut umrühren; die Dispersion verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden getrunken wird.
• Bei einer nasogastralen Sonde oder einer Gastrostomiesonde (PEG) die Dispersion und die Spülung auf die gleiche Weise zubereiten und gemäß den Anweisungen des Sondenherstellers mit Wasserspülungen verabreichen, innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung und bei Raumtemperatur aufbewahrt.

KRAS-G12C-Testung

Vor Beginn der Behandlung mit Lumykras muss eine KRAS-G12C-Mutation mit einem validierten Test bestätigt werden.

Hepatotoxizität

Sotorasib kann Leberschäden verursachen, darunter arzneimittelbedingte Leberschädigung und Hepatitis, mit vorübergehenden Anstiegen von ALT, AST, alkalischer Phosphatase und Gesamtbilirubin. Von 740 Patienten unter 960 mg täglich hatten 26 % eine Hepatotoxizität, und bei 13 % war eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich. Am häufigsten trat sie bei Patienten auf, deren letzte Immuntherapie innerhalb von 3 Monaten zurücklag (38 %), im Vergleich zu 17 %, wenn sie mehr als 3 Monate zurücklag, und 22 % ohne vorherige Immuntherapie. In 87 % der Fälle besserte sich der Anstieg unter Unterbrechung und Kortikosteroiden oder bildete sich zurück, und Enzymanstiege können symptomfrei verlaufen. Die Leberfunktion (ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin) wird vor Beginn, in den ersten 3 Monaten alle 3 Wochen, danach monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert, und häufiger nach einer kürzlich erfolgten Immuntherapie oder einem schwerwiegenden Leberereignis.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis kann auftreten und tödlich verlaufen. Sie trat bei Patienten mit früherer Immuntherapie oder Strahlentherapie auf, und eine Immuntherapie innerhalb der letzten 3 Monate kann ein Risikofaktor sein. Die Patienten werden auf neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome (Atemnot, Husten, Fieber) überwacht. Lumykras wird bei Verdacht sofort ausgesetzt und dauerhaft abgesetzt, wenn keine andere Ursache gefunden wird.

Leberinsuffizienz

Zu wiederholten Dosen bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) liegen keine Daten vor, sodass keine Dosisempfehlung gegeben werden kann.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie noch mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Sotorasib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern, daher sollten Frauen, die diese anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Lumykras wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Sotorasib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Klinische Studien zur Wirkung auf die Fertilität liegen nicht vor.

Lactose

Jede 120-mg-Tablette enthält 114 mg und jede 240-mg-Tablette 53 mg Lactose (als Monohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Lumykras hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen.

Lumykras-Tabletten benötigen keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterpackungen oder, für die Stärke 120 mg, in Kunststoffflaschen mit kindergesichertem Verschluss geliefert. In der Originalverpackung und außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren. Eine Dispersion von Tabletten in Wasser muss innerhalb von 2 Stunden eingenommen werden.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B), auf Verschreibung eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arztes. Lumykras ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.