Sotorasib

Sotorasib jest selektywnym inhibitorem zmutowanego białka KRAS G12C. KRAS jest małym białkiem wiążącym GTP, które przełącza się między stanem aktywnym, związanym z GTP, a stanem nieaktywnym, związanym z GDP, i w stanie aktywnym przekazuje sygnały wzrostu szlakiem kinaz MAP. Mutacja G12C zaburza rozkład GTP, przez co białko pozostaje włączone. Sotorasib działa na cysteinę, która występuje w zmutowanym białku, ale nie występuje w prawidłowym (typu dzikiego) KRAS.

Mechanizm działania

• Kowalencyjne, nieodwracalne wiązanie: sotorasib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie z unikalną cysteiną KRAS G12C i utrzymuje białko w stanie nieaktywnym.
• Selektywność: ponieważ docelowa cysteina nie występuje w KRAS typu dzikiego, działanie ogranicza się do nowotworów z KRAS G12C. Mutacja występuje w około 13% niedrobnokomórkowych raków płuca.
• Działanie komórkowe: inaktywacja KRAS G12C blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki) w tych guzach.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 1–2 godziny. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie zmienił stężenia maksymalnego i zwiększył AUC o 38%, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Dawka i ekspozycja: farmakokinetyka jest nieliniowa; stężenie maksymalne i AUC rosną mniej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 180–960 mg raz na dobę. Po 8 dawkach dobowych dawka 240 mg dawała stężenie maksymalne i AUC o około 22% niższe niż dawka 960 mg, a średnie wartości po wielokrotnym podaniu były podobne dla wszystkich schematów od 180 do 960 mg raz na dobę.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 211 l. Wiązanie z białkami osocza in vivo wynosi 97,6%, a sotorasib wiąże się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną in vitro.
• Metabolizm: główne szlaki to nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. In vitro biorą w nim udział CYP2C8, CYP3A4 i CYP3A5, a sotorasib jest substratem P-gp. Główne krążące metabolity (addukt cysteinowy i metabolit oksydacyjny powstający przy udziale CYP3A) nie są aktywne farmakologicznie.
• Eliminacja: pozorny klirens wynosi około 26,2 l/godz., a średni okres półtrwania około 5 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 22 dni. Około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% z moczem (1% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby ani w łagodnych zaburzeniach czynności nerek; brakuje danych w zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C: w monoterapii u dorosłych, u których choroba postępowała po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.
• Mutację KRAS G12C należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia.

• Nadwrażliwość na sotorasib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Poniższe działania niepożądane odzwierciedlają dane od 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymywali sotorasib w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii (mediana ekspozycji 4,2 miesiąca). Najczęstsze były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszony apetyt (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3. lub wyższego) były biegunka (6,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (5,9%) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (4,6%). Reakcjami najczęściej prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększona aktywność AlAT (1,5%), zwiększona aktywność AspAT (1,1%) i polekowe uszkodzenie wątroby (1%), a najczęściej prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększona aktywność AlAT (5,9%), zwiększona aktywność AspAT (5,7%), nudności (3,8%), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej (2,4%) i wymioty (2%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha (w nadbrzuszu, w podbrzuszu lub nieokreślony), ból stawów, ból pleców, zmęczenie, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zmniejszony apetyt.

Częste (≥1/100 do <1/10): ból głowy, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, polekowe uszkodzenie wątroby, gorączka, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, hipokaliemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie wątroby, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, przewlekła choroba nerek, ostre uszkodzenie nerek.

Hepatotoksyczność oraz śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis są ważnymi poważnymi reakcjami. Pneumonitis może prowadzić do zgonu, a zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych może przebiegać bez objawów (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Sotorasib jest metabolizowany przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem P-gp. Jest również umiarkowanym induktorem CYP3A4, słabym inhibitorem BCRP oraz in vitro inhibitorem CYP2D6, dlatego może zmieniać stężenia innych leków.

• Leki zmniejszające wydzielanie kwasu (inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2): obniżają stężenie sotorasibu i skuteczność może być zmniejszona. Po posiłku omeprazol zmniejszył stężenie maksymalne o 65%, a AUC o 57%, a famotydyna (podana 10 godzin przed i 2 godziny po sotorasibie) o 35% i 38%. Jeśli konieczny jest lek zmniejszający wydzielanie kwasu, Lumykras należy przyjmować z kwaśnym napojem, takim jak cola; alternatywnie należy go przyjmować 4 godziny przed lub 10 godzin po miejscowo działającym leku zobojętniającym kwas żołądkowy.
• Inhibitory CYP3A4: itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, nie zwiększał ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie, dlatego nie zaleca się dostosowania dawki.
• Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ziele dziurawca): niezalecane, ponieważ mogą zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Ryfampicyna zmniejszyła stężenie maksymalne o 35%, a AUC o 51%.
• Substraty CYP3A4: sotorasib obniża ich stężenia i może zmniejszać ich skuteczność; stężenie wrażliwego substratu CYP3A4 użytego jako wskaźnik zmniejszyło się o około połowę (stężenie maksymalne 48%, AUC 53%). Należy unikać jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, syrolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną. Jeśli nie można tego uniknąć, dawkę substratu dostosowuje się zgodnie z jego własną SmPC.
• Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19: sotorasib może indukować te enzymy in vitro; znaczenie kliniczne jest nieznane i zalecane jest odpowiednie monitorowanie.
• Substraty CYP2D6 (na przykład flekainid, propafenon, metoprolol): sotorasib może hamować CYP2D6 in vitro; znaczenie kliniczne jest nieznane i zalecane jest odpowiednie monitorowanie.
• Substraty BCRP (lapatynib, metotreksat, mitoksantron, rozuwastatyna, topotekan): sotorasib zwiększa ich stężenia (stężenie maksymalne rozuwastatyny o 70%, a AUC o 34%). Należy monitorować działania niepożądane i zmniejszyć dawkę substratu zgodnie z jego własną SmPC.
• Substraty P-gp: stężenie maksymalne digoksyny wzrosło 1,9-krotnie, a AUC 1,2-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym; jeśli nie można tego uniknąć, dawkę substratu dostosowuje się zgodnie z jego własną SmPC.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: skuteczność może być zmniejszona; należy dodać metodę barierową (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: Lumykras można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Leczenie musi rozpocząć lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, a obecność mutacji KRAS G12C należy najpierw potwierdzić zwalidowanym testem. Tabletki połyka się w całości, z jedzeniem lub bez, o tej samej porze każdego dnia. Nie ma danych potwierdzających żucie, rozkruszanie ani dzielenie tabletek, ale można je rozproszyć w wodzie (patrz poniżej).

Zalecana dawka

• 960 mg raz na dobę: osiem tabletek po 120 mg lub cztery tabletki po 240 mg.
• Leczenie jest kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Poziomy zmniejszania dawki

• Dawka początkowa: 960 mg raz na dobę.
• Pierwsze zmniejszenie: 480 mg raz na dobę (cztery tabletki po 120 mg lub dwie tabletki po 240 mg).
• Drugie zmniejszenie: 240 mg raz na dobę (dwie tabletki po 120 mg lub jedna tabletka 240 mg).
• Zaleca się najwyżej dwa zmniejszenia dawki. Leczenie przerywa się, jeśli reakcji nie można opanować po dwóch zmniejszeniach, a pacjent nie toleruje dawki 240 mg raz na dobę.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Hepatotoksyczność, AspAT lub AlAT powyżej 3 i do 5 razy górnej granicy normy (GGN) z objawami lub powyżej 5 razy GGN bez innej przyczyny: wstrzymać leczenie i dokładnie monitorować czynność wątroby, aż wartości powrócą do 3 razy GGN lub mniej (lub do 3 razy wartości wyjściowej lub mniej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa); następnie wznowić leczenie na kolejnym niższym poziomie dawki. Można rozważyć kortykosteroidy.
• Hepatotoksyczność, AspAT lub AlAT powyżej 3 razy GGN z bilirubiną całkowitą powyżej 2 razy GGN lub z INR powyżej 1,5 raza GGN u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych, bez innej przyczyny: trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny. Jeśli zidentyfikowano alternatywną przyczynę, nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT, AlAT i bilirubiny do wartości wyjściowej.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis (dowolny stopień): przerwać leczenie w przypadku podejrzenia i trwale je przerwać, jeśli rozpoznanie potwierdzono i nie stwierdzono innej przyczyny.
• Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub wyższego utrzymujące się mimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego): przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia 1. lub wartości wyjściowej, a następnie wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki.
• Inna toksyczność związana z lekiem stopnia 3. lub wyższego: przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia 1. lub wartości wyjściowej, a następnie wznowić na kolejnym niższym poziomie dawki.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych; nie zaleca się stosowania w zaburzeniach umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) ani ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh).
• Zaburzenia czynności nerek: brak dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (klirens kreatyniny 60 ml/min lub więcej); nie badano w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich, dlatego należy zachować ostrożność w umiarkowanych, ciężkich i schyłkowych zaburzeniach czynności nerek.
• Dzieci i młodzież: brak istotnego zastosowania w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli od zaplanowanej godziny upłynęło mniej niż 6 godzin, dawkę przyjmuje się jak zwykle. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, dawki się nie przyjmuje, a leczenie kontynuuje się następnego dnia. Po wymiotach nie przyjmuje się dodatkowej dawki tego dnia; leczenie kontynuuje się następnego dnia.

Pacjenci mający trudności z połykaniem

• Rozproszyć tabletki, nie rozkruszając ich, w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej; nie wolno używać żadnego innego płynu. Mieszać, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (nie rozpuszczają się całkowicie), i natychmiast wypić. Mieszanina może mieć kolor od bladożółtego do intensywnie żółtego.
• Przepłukać pojemnik kolejnymi 120 ml wody i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita od razu, wymieszać ponownie; wyrzucić zawiesinę, jeśli nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin.
• W przypadku zgłębnika nosowo-żołądkowego lub zgłębnika do gastrostomii (PEG) przygotować zawiesinę i płukanie w taki sam sposób i podawać je zgodnie z instrukcją producenta zgłębnika, z przepłukiwaniem wodą, w ciągu 2 godzin od przygotowania, przechowując w temperaturze pokojowej.

Testowanie KRAS G12C

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Lumykras należy potwierdzić mutację KRAS G12C zwalidowanym testem.

Hepatotoksyczność

Sotorasib może powodować uszkodzenie wątroby, w tym polekowe uszkodzenie wątroby i zapalenie wątroby, z przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny całkowitej. Wśród 740 pacjentów przyjmujących 960 mg na dobę u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% konieczne było przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki. Występowała najczęściej u pacjentów, u których ostatnia immunoterapia miała miejsce w ciągu 3 miesięcy (38%), w porównaniu z 17%, gdy miała ona miejsce ponad 3 miesiące wcześniej, i 22% bez wcześniejszej immunoterapii. W 87% przypadków zwiększenie aktywności zmniejszyło się lub ustąpiło po przerwaniu leczenia i podaniu kortykosteroidów, a zwiększenie aktywności enzymów może przebiegać bez objawów. Czynność wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa, bilirubina całkowita) sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia, co 3 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, oraz częściej po niedawnej immunoterapii lub po poważnym zdarzeniu wątrobowym.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, które mogą prowadzić do zgonu. Występowały one u pacjentów po wcześniejszej immunoterapii lub radioterapii, a immunoterapia w ciągu ostatnich 3 miesięcy może być czynnikiem ryzyka. Pacjentów monitoruje się pod kątem nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel, gorączka). Lumykras wstrzymuje się natychmiast w przypadku podejrzenia i trwale odstawia, jeśli nie stwierdzono innej przyczyny.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących wielokrotnego podawania w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa B i C w skali Child-Pugh), dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Sotorasib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety, które je stosują, powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Lumykras nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy sotorasib przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć, dlatego nie należy go stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: żadne badania kliniczne nie oceniały wpływu na płodność.

Laktoza

Każda tabletka 120 mg zawiera 114 mg, a każda tabletka 240 mg 53 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni go przyjmować.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lumykras nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Lumykras nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach lub, w przypadku mocy 120 mg, w plastikowych butelkach z zakrętką zabezpieczoną przed dostępem dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Zawiesinę tabletek w wodzie należy wypić w ciągu 2 godzin.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B), na receptę lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lumykras jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.