Sotorasib

Sotorasib es un inhibidor selectivo de la proteína KRAS G12C mutante. KRAS es una proteína pequeña de unión a GTP que alterna entre un estado activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP, y mientras está activa transmite señales de crecimiento a través de la vía de la MAP quinasa. La mutación G12C altera la degradación del GTP, por lo que la proteína permanece activada. Sotorasib actúa sobre una cisteína presente en la proteína mutante pero ausente en la KRAS normal (de tipo salvaje).

Mecanismo de acción

• Unión covalente e irreversible: sotorasib se une de forma covalente e irreversible a la cisteína única de KRAS G12C y mantiene la proteína en su estado inactivo.
• Selectividad: como la cisteína diana no está presente en la KRAS de tipo salvaje, el efecto se limita a los tumores que albergan KRAS G12C. La mutación se encuentra en aproximadamente el 13 % de los cánceres de pulmón no microcíticos.
• Efecto celular: la inactivación de KRAS G12C bloquea la señalización y la supervivencia de las células tumorales, inhibe el crecimiento celular y favorece la apoptosis (muerte celular programada) en estos tumores.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad no se ha estudiado en humanos. Tras una dosis oral, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 1–2 horas. Una comida rica en grasas y calorías no modificó la concentración máxima y aumentó el AUC un 38 %, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Dosis y exposición: la farmacocinética no es lineal; la concentración máxima y el AUC aumentan menos que proporcionalmente a la dosis en el intervalo de 180–960 mg una vez al día. Tras 8 dosis diarias, 240 mg dieron una concentración máxima y un AUC alrededor de un 22 % menores que 960 mg, y los valores medios tras dosis repetidas fueron similares con todas las pautas de 180 a 960 mg una vez al día.
• Distribución: el volumen de distribución aparente es de unos 211 l. La unión a proteínas plasmáticas in vivo es del 97,6 %, y sotorasib se une preferentemente a la glucoproteína ácida alfa-1 in vitro.
• Metabolismo: las vías principales son la conjugación no enzimática y el metabolismo oxidativo. In vitro intervienen CYP2C8, CYP3A4 y CYP3A5, y sotorasib es sustrato de la P-gp. Los principales metabolitos circulantes (un aducto de cisteína y un metabolito oxidativo formado por CYP3A) no son farmacológicamente activos.
• Eliminación: el aclaramiento aparente es de unos 26,2 l/h y la semivida media de unas 5 horas. El estado estacionario se alcanza en un plazo de 22 días. Alrededor del 74 % de una dosis se recupera en las heces y el 6 % en la orina (el 1 % como fármaco inalterado).
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en la insuficiencia hepática leve ni en la renal leve; faltan datos en la insuficiencia moderada y grave (véase Administración y posología).

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación de KRAS G12C: en monoterapia en adultos cuya enfermedad ha progresado tras al menos una línea previa de tratamiento sistémico.
• La mutación de KRAS G12C debe confirmarse con una prueba validada antes de iniciar el tratamiento.

• Hipersensibilidad a sotorasib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones adversas que figuran a continuación reflejan los datos de 740 pacientes con tumores sólidos con mutación de KRAS G12C que recibieron sotorasib 960 mg una vez al día en monoterapia (exposición mediana de 4,2 meses). Las más frecuentes fueron diarrea (36,6 %), náuseas (24,7 %), fatiga (19,1 %), vómitos (16,1 %), artralgia (15,3 %) y disminución del apetito (15,1 %). Las reacciones graves (de grado 3 o superior) más frecuentes fueron diarrea (6,9 %), aumento de la alanina aminotransferasa (5,9 %) y aumento de la aspartato aminotransferasa (4,6 %). Las reacciones que con más frecuencia llevaron a la suspensión definitiva fueron el aumento de la ALT (1,5 %), el aumento de la AST (1,1 %) y la lesión hepática inducida por fármacos (1 %), y las que con más frecuencia llevaron a una modificación de la dosis fueron diarrea (11,4 %), aumento de la ALT (5,9 %), aumento de la AST (5,7 %), náuseas (3,8 %), aumento de la fosfatasa alcalina (2,4 %) y vómitos (2 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, tos, disnea, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal (superior, inferior o inespecífico), artralgia, dolor de espalda, fatiga, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, disminución del apetito.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cefalea, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, lesión hepática inducida por fármacos, pirexia, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, hipopotasemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hepatitis, deterioro renal, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda.

La hepatotoxicidad y la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis son las reacciones graves importantes. La neumonitis puede ser mortal, y los aumentos de las enzimas hepáticas pueden producirse sin síntomas (véase Precauciones especiales).

Sotorasib es metabolizado por CYP2C8, CYP3A4 y CYP3A5 y es sustrato de la P-gp. Además, es un inductor moderado de CYP3A4, un inhibidor débil de BCRP y, in vitro, un inhibidor de CYP2D6, por lo que puede modificar los niveles de otros medicamentos.

• Agentes reductores de la acidez (inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2): reducen los niveles de sotorasib y la eficacia puede disminuir. Con una comida, omeprazol redujo la concentración máxima un 65 % y el AUC un 57 %, y famotidina (administrada 10 horas antes y 2 horas después de sotorasib) un 35 % y un 38 %. Si se necesita un agente reductor de la acidez, Lumykras debe tomarse con una bebida ácida como la cola; como alternativa, debe tomarse 4 horas antes o 10 horas después de un antiácido local.
• Inhibidores de CYP3A4: itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 y de la P-gp, no aumentó la exposición a sotorasib en un grado clínicamente significativo, por lo que no se recomienda ajustar la dosis.
• Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, hierba de San Juan): no recomendados, porque pueden reducir la exposición a sotorasib. Rifampicina redujo la concentración máxima un 35 % y el AUC un 51 %.
• Sustratos de CYP3A4: sotorasib reduce sus niveles y puede disminuir su eficacia; un sustrato sensible de CYP3A4 empleado como sonda disminuyó alrededor de la mitad (concentración máxima 48 %, AUC 53 %). Debe evitarse la combinación con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho, entre ellos alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, amlodipino y manidipino. Si no puede evitarse, la dosis del sustrato se ajusta según su propia ficha técnica.
• Sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19: sotorasib puede inducir estas enzimas in vitro; se desconoce la relevancia clínica y se recomienda una monitorización adecuada.
• Sustratos de CYP2D6 (por ejemplo flecainida, propafenona, metoprolol): sotorasib puede inhibir CYP2D6 in vitro; se desconoce la relevancia clínica y se recomienda una monitorización adecuada.
• Sustratos de BCRP (lapatinib, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina, topotecán): sotorasib aumenta sus niveles (concentración máxima de rosuvastatina un 70 % y AUC un 34 %). Se debe vigilar la aparición de efectos adversos y reducir la dosis del sustrato según su propia ficha técnica.
• Sustratos de la P-gp: la concentración máxima de digoxina aumentó 1,9 veces y el AUC 1,2 veces. No se recomienda la combinación con sustratos de la P-gp de margen terapéutico estrecho; si no puede evitarse, la dosis del sustrato se ajusta según su propia ficha técnica.
• Anticonceptivos hormonales: su eficacia puede disminuir; debe añadirse un método de barrera (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: Lumykras puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, y primero debe confirmarse la presencia de una mutación de KRAS G12C con una prueba validada. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, a la misma hora cada día. No hay datos que respalden masticarlos, triturarlos o partirlos, pero pueden dispersarse en agua (véase más abajo).

Dosis recomendada

• 960 mg una vez al día: ocho comprimidos de 120 mg o cuatro comprimidos de 240 mg.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Niveles de reducción de la dosis

• Dosis inicial: 960 mg una vez al día.
• Primera reducción: 480 mg una vez al día (cuatro comprimidos de 120 mg o dos comprimidos de 240 mg).
• Segunda reducción: 240 mg una vez al día (dos comprimidos de 120 mg o un comprimido de 240 mg).
• Se recomiendan como máximo dos reducciones de la dosis. El tratamiento se suspende si una reacción no puede controlarse tras dos reducciones y el paciente no tolera 240 mg una vez al día.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

• Hepatotoxicidad, AST o ALT por encima de 3 y hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) con síntomas, o por encima de 5 veces el LSN sin otra causa: suspender el tratamiento y vigilar estrechamente la función hepática hasta que los valores se recuperen a 3 veces el LSN o menos (o a 3 veces el valor basal o menos si el valor basal era anormal); después reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo. Pueden considerarse los corticosteroides.
• Hepatotoxicidad, AST o ALT por encima de 3 veces el LSN con bilirrubina total por encima de 2 veces el LSN, o con INR por encima de 1,5 veces el LSN en pacientes que no reciben anticoagulantes, sin otra causa: suspender de forma permanente si no se encuentra una causa alternativa. Si se identifica una causa alternativa, no reanudar hasta que AST, ALT y bilirrubina vuelvan al valor basal.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (cualquier grado): suspender el tratamiento si se sospecha, y suspenderlo de forma permanente si se confirma y no se encuentra otra causa.
• Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 o superior que persisten a pesar de los cuidados de soporte (incluido el tratamiento antiemético o antidiarreico): suspender hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal, y después reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.
• Otra toxicidad de grado 3 o superior relacionada con el medicamento: suspender hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal, y después reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: los datos limitados en pacientes de 75 años o más no sugieren que sea necesario un ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; no se recomienda su uso en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) ni grave (Child-Pugh C).
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60 ml/min o más); no se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave, por lo que se requiere precaución en la insuficiencia renal moderada, grave y terminal.
• Niños y adolescentes: no hay un uso relevante en el cáncer de pulmón no microcítico.

Dosis omitida o vomitada

Si han transcurrido menos de 6 horas desde la hora programada, la dosis se toma como de costumbre. Si han transcurrido más de 6 horas, la dosis no se toma y el tratamiento continúa al día siguiente. Tras un vómito, no se toma ninguna dosis adicional ese día; el tratamiento continúa al día siguiente.

Pacientes con dificultad para tragar

• Dispersar los comprimidos, sin triturarlos, en 120 ml de agua sin gas a temperatura ambiente; no se puede usar ningún otro líquido. Remover hasta que los comprimidos se rompan en trozos pequeños (no se disuelven por completo) y beber de inmediato. La mezcla puede tener un color de amarillo pálido a amarillo brillante.
• Enjuagar el recipiente con otros 120 ml de agua y beberla de inmediato. Si no se bebe de inmediato, volver a remover; desechar la dispersión si no se bebe en un plazo de 2 horas.
• Para una sonda nasogástrica o de gastrostomía (PEG), preparar la dispersión y el enjuague de la misma manera y administrarlos según las instrucciones del fabricante de la sonda con lavados de agua, en un plazo de 2 horas desde la preparación y conservados a temperatura ambiente.

Pruebas de KRAS G12C

Antes de iniciar Lumykras debe confirmarse una mutación de KRAS G12C con una prueba validada.

Hepatotoxicidad

Sotorasib puede causar lesión hepática, incluidas la lesión hepática inducida por fármacos y la hepatitis, con aumentos transitorios de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina total. De 740 pacientes con 960 mg diarios, el 26 % presentó hepatotoxicidad y el 13 % precisó una interrupción o reducción de la dosis. Fue más frecuente en los pacientes cuya última inmunoterapia había sido en los 3 meses previos (38 %), frente al 17 % cuando había sido más de 3 meses antes y el 22 % sin inmunoterapia previa. En el 87 % de los casos el aumento mejoró o se resolvió con la interrupción y los corticosteroides, y los aumentos de enzimas pueden cursar sin síntomas. La función hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total) se comprueba antes del inicio, cada 3 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente o según esté clínicamente indicado, y con más frecuencia tras una inmunoterapia reciente o un acontecimiento hepático grave.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Puede producirse enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, que puede ser mortal. Se produjo en pacientes con inmunoterapia o radioterapia previas, y la inmunoterapia en los últimos 3 meses puede ser un factor de riesgo. Se vigila a los pacientes por si aparecen síntomas respiratorios nuevos o que empeoran (falta de aire, tos, fiebre). Lumykras se suspende de inmediato si se sospecha y se interrumpe de forma permanente si no se encuentra otra causa.

Insuficiencia hepática

No hay datos sobre dosis repetidas en la insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C), por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis. Sotorasib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda Lumykras durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si sotorasib pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: ningún estudio clínico ha evaluado el efecto sobre la fertilidad.

Lactosa

Cada comprimido de 120 mg contiene 114 mg y cada comprimido de 240 mg 53 mg de lactosa (como monohidrato). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Lumykras tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Lumykras no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres o, en la concentración de 120 mg, en frascos de plástico con tapón a prueba de niños. Conservar en el envase original, fuera de la vista y del alcance de los niños. Una dispersión de comprimidos en agua debe tomarse en un plazo de 2 horas.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B), con la prescripción de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Lumykras es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.