Sotorasib

Sotorasib è un inibitore selettivo della proteina KRAS G12C mutata. KRAS è una piccola proteina che lega il GTP e che passa da uno stato attivo legato al GTP a uno stato inattivo legato al GDP, e quando è attiva trasmette segnali di crescita attraverso la via delle MAP chinasi. La mutazione G12C compromette la degradazione del GTP, per cui la proteina rimane attivata. Sotorasib agisce su una cisteina presente nella proteina mutata ma assente nella KRAS normale (wild-type).

Meccanismo d’azione

• Legame covalente e irreversibile: sotorasib si lega in modo covalente e irreversibile alla cisteina unica di KRAS G12C e mantiene la proteina nel suo stato inattivo.
• Selettività: poiché la cisteina bersaglio non è presente nella KRAS wild-type, l’effetto è limitato ai tumori che portano KRAS G12C. La mutazione si riscontra in circa il 13% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule.
• Effetto cellulare: l’inattivazione di KRAS G12C blocca la segnalazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, inibisce la crescita cellulare e favorisce l’apoptosi (morte cellulare programmata) in questi tumori.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità non è stata studiata nell’uomo. Dopo una dose orale, il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima è di 1–2 ore. Un pasto ricco di grassi e di calorie non ha modificato la concentrazione massima e ha aumentato l’AUC del 38%, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Dose ed esposizione: la farmacocinetica non è lineare; la concentrazione massima e l’AUC aumentano meno che proporzionalmente alla dose nell’intervallo di 180–960 mg una volta al giorno. Dopo 8 dosi giornaliere, 240 mg hanno dato una concentrazione massima e un’AUC inferiori di circa il 22% rispetto a 960 mg, e i valori medi dopo dosi ripetute erano simili con tutti i regimi da 180 a 960 mg una volta al giorno.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 211 l. Il legame con le proteine plasmatiche in vivo è del 97,6%, e sotorasib si lega preferenzialmente alla glicoproteina acida alfa-1 in vitro.
• Metabolismo: le vie principali sono la coniugazione non enzimatica e il metabolismo ossidativo. In vitro sono coinvolti CYP2C8, CYP3A4 e CYP3A5, e sotorasib è un substrato della P-gp. I principali metaboliti circolanti (un addotto della cisteina e un metabolita ossidativo formato dal CYP3A) non sono farmacologicamente attivi.
• Eliminazione: la clearance apparente è di circa 26,2 l/h e l’emivita media di circa 5 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 22 giorni. Circa il 74% di una dose viene recuperato nelle feci e il 6% nelle urine (1% come farmaco immodificato).
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione epatica lieve o compromissione renale lieve; mancano dati in caso di compromissione moderata e grave (vedere Somministrazione e posologia).

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione di KRAS G12C: in monoterapia negli adulti la cui malattia è progredita dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica.
• La mutazione di KRAS G12C deve essere confermata con un test validato prima dell’inizio del trattamento.

• Ipersensibilità a sotorasib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni avverse riportate di seguito riflettono i dati di 740 pazienti con tumori solidi con mutazione di KRAS G12C che hanno ricevuto sotorasib 960 mg una volta al giorno in monoterapia (esposizione mediana di 4,2 mesi). Le più comuni sono state diarrea (36,6%), nausea (24,7%), affaticamento (19,1%), vomito (16,1%), artralgia (15,3%) e appetito ridotto (15,1%). Le reazioni gravi (di grado 3 o superiore) più comuni sono state diarrea (6,9%), aumento dell’alanina aminotransferasi (5,9%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (4,6%). Le reazioni che più spesso hanno portato alla sospensione definitiva sono state l’aumento dell’ALT (1,5%), l’aumento dell’AST (1,1%) e il danno epatico indotto da farmaci (1%), e quelle che più spesso hanno portato a una modifica della dose sono state diarrea (11,4%), aumento dell’ALT (5,9%), aumento dell’AST (5,7%), nausea (3,8%), aumento della fosfatasi alcalina (2,4%) e vomito (2%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, tosse, dispnea, diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominale (superiore, inferiore o non specificato), artralgia, dolore dorsale, affaticamento, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi, appetito ridotto.

Comuni (≥1/100, <1/10): cefalea, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, danno epatico indotto da farmaci, piressia, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, ipopotassiemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): epatite, compromissione renale, insufficienza renale, malattia renale cronica, danno renale acuto.

L’epatotossicità e la malattia polmonare interstiziale o pneumonite sono le reazioni gravi importanti. La pneumonite può essere fatale e gli aumenti degli enzimi epatici possono verificarsi senza sintomi (vedere Avvertenze speciali).

Sotorasib è metabolizzato da CYP2C8, CYP3A4 e CYP3A5 ed è un substrato della P-gp. È inoltre un induttore moderato del CYP3A4, un debole inibitore della BCRP e, in vitro, un inibitore del CYP2D6, per cui può modificare i livelli di altri medicinali.

• Agenti che riducono l’acidità (inibitori di pompa protonica e antagonisti dei recettori H2): riducono i livelli di sotorasib e l’efficacia può essere ridotta. Con un pasto, omeprazolo ha ridotto la concentrazione massima del 65% e l’AUC del 57%, e famotidina (somministrata 10 ore prima e 2 ore dopo sotorasib) del 35% e del 38%. Se è necessario un agente che riduce l’acidità, Lumykras deve essere assunto con una bevanda acida come la cola; in alternativa, deve essere assunto 4 ore prima o 10 ore dopo un antiacido locale.
• Inibitori del CYP3A4: itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4 e della P-gp, non ha aumentato l’esposizione a sotorasib in misura clinicamente significativa, per cui non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.
• Forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, erba di San Giovanni): non raccomandati, perché possono ridurre l’esposizione a sotorasib. Rifampicina ha ridotto la concentrazione massima del 35% e l’AUC del 51%.
• Substrati di CYP3A4: sotorasib ne riduce i livelli e può ridurne l’efficacia; un substrato sonda sensibile del CYP3A4 si è ridotto di circa la metà (concentrazione massima 48%, AUC 53%). L’associazione deve essere evitata con i substrati del CYP3A4 a indice terapeutico ristretto, tra cui alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, contraccettivi ormonali, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina e manidipina. Se non può essere evitata, la dose del substrato viene aggiustata secondo il proprio RCP.
• Substrati di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19: sotorasib può indurre questi enzimi in vitro; la rilevanza clinica è sconosciuta ed è raccomandato un monitoraggio appropriato.
• Substrati di CYP2D6 (per esempio flecainide, propafenone, metoprololo): sotorasib può inibire il CYP2D6 in vitro; la rilevanza clinica è sconosciuta ed è raccomandato un monitoraggio appropriato.
• Substrati della BCRP (lapatinib, metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina, topotecan): sotorasib ne aumenta i livelli (concentrazione massima di rosuvastatina del 70% e AUC del 34%). Monitorare la comparsa di effetti indesiderati e ridurre la dose del substrato secondo il proprio RCP.
• Substrati della P-gp: la concentrazione massima di digossina è aumentata di 1,9 volte e l’AUC di 1,2 volte. L’associazione con substrati della P-gp a indice terapeutico ristretto non è raccomandata; se non può essere evitata, la dose del substrato viene aggiustata secondo il proprio RCP.
• Contraccettivi ormonali: l’efficacia può essere ridotta; deve essere aggiunto un metodo di barriera (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: Lumykras può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, e la presenza di una mutazione di KRAS G12C deve prima essere confermata con un test validato. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza cibo, alla stessa ora ogni giorno. Non ci sono dati a supporto della masticazione, della frantumazione o della divisione delle compresse, ma possono essere disperse in acqua (vedere sotto).

Dose raccomandata

• 960 mg una volta al giorno: otto compresse da 120 mg o quattro compresse da 240 mg.
• Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Livelli di riduzione della dose

• Dose iniziale: 960 mg una volta al giorno.
• Prima riduzione: 480 mg una volta al giorno (quattro compresse da 120 mg o due compresse da 240 mg).
• Seconda riduzione: 240 mg una volta al giorno (due compresse da 120 mg o una compressa da 240 mg).
• Si raccomandano al massimo due riduzioni della dose. Il trattamento viene interrotto se una reazione non può essere gestita dopo due riduzioni e il paziente non tollera 240 mg una volta al giorno.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

• Epatotossicità, AST o ALT superiori a 3 e fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con sintomi, oppure superiori a 5 volte l’ULN senza altra causa: sospendere il trattamento e monitorare attentamente la funzione epatica finché i valori non tornano a 3 volte l’ULN o meno (o a 3 volte il valore basale o meno se il valore basale era anomalo); quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore. Si possono prendere in considerazione i corticosteroidi.
• Epatotossicità, AST o ALT superiori a 3 volte l’ULN con bilirubina totale superiore a 2 volte l’ULN, oppure con INR superiore a 1,5 volte l’ULN nei pazienti che non assumono anticoagulanti, senza altra causa: interrompere definitivamente se non viene trovata una causa alternativa. Se viene identificata una causa alternativa, non riprendere finché AST, ALT e bilirubina non tornano al valore basale.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite (qualsiasi grado): sospendere il trattamento in caso di sospetto e interromperlo definitivamente se confermata e non viene trovata altra causa.
• Nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore che persistono nonostante le cure di supporto (compreso il trattamento antiemetico o antidiarroico): sospendere fino al ritorno al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore.
• Altra tossicità di grado 3 o superiore correlata al medicinale: sospendere fino al ritorno al grado 1 o al valore basale, quindi riprendere al livello di dose immediatamente inferiore.

Popolazioni speciali

• Anziani: i dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve; l’uso non è raccomandato in caso di compromissione moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (clearance della creatinina pari o superiore a 60 ml/min); non studiato in caso di compromissione moderata o grave, per cui è necessaria cautela in caso di compromissione renale moderata, grave e terminale.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Dose dimenticata o vomitata

Se sono trascorse meno di 6 ore dall’orario previsto, la dose viene assunta come di consueto. Se sono trascorse più di 6 ore, la dose non viene assunta e il trattamento prosegue il giorno successivo. Dopo un episodio di vomito, non si assume alcuna dose aggiuntiva in quella giornata; il trattamento prosegue il giorno successivo.

Pazienti con difficoltà di deglutizione

• Disperdere le compresse, senza frantumarle, in 120 ml di acqua non gassata a temperatura ambiente; non può essere utilizzato nessun altro liquido. Mescolare finché le compresse non si rompono in piccoli pezzi (non si sciolgono completamente) e bere subito. La miscela può avere un colore da giallo pallido a giallo vivo.
• Sciacquare il contenitore con altri 120 ml di acqua e berla subito. Se non viene bevuta subito, mescolare di nuovo; eliminare la dispersione se non viene bevuta entro 2 ore.
• Per un sondino nasogastrico o per gastrostomia (PEG), preparare la dispersione e il risciacquo allo stesso modo e somministrarli secondo le istruzioni del produttore del sondino con lavaggi con acqua, entro 2 ore dalla preparazione e conservati a temperatura ambiente.

Test per KRAS G12C

Una mutazione di KRAS G12C deve essere confermata con un test validato prima di iniziare Lumykras.

Epatotossicità

Sotorasib può causare danno epatico, compresi il danno epatico indotto da farmaci e l’epatite, con aumenti transitori di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale. Su 740 pazienti trattati con 960 mg al giorno, il 26% ha avuto epatotossicità e il 13% ha richiesto un’interruzione o una riduzione della dose. È stata più frequente nei pazienti la cui ultima immunoterapia risaliva a meno di 3 mesi prima (38%), rispetto al 17% quando risaliva a più di 3 mesi prima e al 22% in assenza di immunoterapia precedente. Nell’87% dei casi l’aumento è migliorato o si è risolto con l’interruzione e i corticosteroidi, e gli aumenti degli enzimi possono essere privi di sintomi. La funzione epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale) viene controllata prima dell’inizio, ogni 3 settimane per i primi 3 mesi, poi ogni mese o secondo l’indicazione clinica, e più spesso dopo una recente immunoterapia o un grave evento epatico.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Possono verificarsi malattia polmonare interstiziale o pneumonite, che possono essere fatali. Si sono verificate in pazienti con precedente immunoterapia o radioterapia, e l’immunoterapia negli ultimi 3 mesi può essere un fattore di rischio. I pazienti vengono monitorati per la comparsa di sintomi respiratori nuovi o in peggioramento (mancanza di respiro, tosse, febbre). Lumykras viene sospeso immediatamente in caso di sospetto e interrotto definitivamente se non viene trovata altra causa.

Insufficienza epatica

Non ci sono dati sulle dosi ripetute in caso di compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B e C), per cui non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose. Sotorasib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, per cui le donne che li usano devono aggiungere un metodo di barriera.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Lumykras non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se sotorasib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante, per cui non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: nessuno studio clinico ha esaminato l’effetto sulla fertilità.

Lattosio

Ogni compressa da 120 mg contiene 114 mg e ogni compressa da 240 mg 53 mg di lattosio (come monoidrato). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Lumykras non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Lumykras non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister o, per il dosaggio da 120 mg, in flaconi di plastica con chiusura a prova di bambino. Conservare nella confezione originale, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Una dispersione di compresse in acqua deve essere assunta entro 2 ore.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), su prescrizione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lumykras è una compressa assunta a domicilio, quindi viene fornito su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.