Соторасиб

Соторасиб — селективний інгібітор мутантного білка KRAS G12C. KRAS — невеликий ГТФ-зв’язувальний білок, який перемикається між активним, зв’язаним з ГТФ станом і неактивним, зв’язаним з ГДФ станом і в активному стані передає сигнали росту по шляху MAP-кіназ. Мутація G12C порушує розщеплення ГТФ, тому білок залишається ввімкненим. Соторасиб діє на цистеїн, який присутній у мутантному білку, але відсутній у нормальному KRAS (дикого типу).

Механізм дії

• Ковалентне незворотне зв’язування: соторасиб ковалентно та незворотно зв’язується з унікальним цистеїном KRAS G12C і утримує білок у неактивному стані.
• Селективність: оскільки цільовий цистеїн відсутній у KRAS дикого типу, ефект обмежений пухлинами, що несуть KRAS G12C. Мутація виявляється приблизно в 13 % випадків недрібноклітинного раку легені.
• Клітинний ефект: інактивація KRAS G12C блокує передачу сигналів і виживання пухлинних клітин, пригнічує ріст клітин і стимулює апоптоз (запрограмовану загибель клітин) у цих пухлинах.

Фармакокінетика

• Абсорбція: біодоступність у людини не вивчалася. Після прийому внутрішньо медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 1–2 години. Їжа з високим вмістом жирів і калорій не змінила максимальну концентрацію та збільшила AUC на 38 %, тому таблетки можна приймати з їжею або без неї.
• Доза та експозиція: фармакокінетика нелінійна; максимальна концентрація та AUC зростають повільніше, ніж доза, в діапазоні 180–960 мг один раз на добу. Після 8 щоденних доз 240 мг давали максимальну концентрацію та AUC приблизно на 22 % нижчі, ніж 960 мг, а середні значення після повторного прийому були подібними при всіх режимах від 180 до 960 мг один раз на добу.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить близько 211 л. Зв’язування з білками плазми in vivo становить 97,6 %, а соторасиб in vitro переважно зв’язується з альфа-1-кислим глікопротеїном.
• Метаболізм: основні шляхи — неферментативна кон’югація та окиснювальний метаболізм. In vitro залучені CYP2C8, CYP3A4 і CYP3A5, а соторасиб є субстратом P-gp. Основні циркулюючі метаболіти (аддукт із цистеїном та окиснювальний метаболіт, що утворюється за участю CYP3A) фармакологічно не активні.
• Виведення: уявний кліренс становить близько 26,2 л/год, а середній період напіввиведення — близько 5 годин. Рівноважний стан досягається протягом 22 днів. Близько 74 % дози виявляється в калі та 6 % — у сечі (1 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна при легкому порушенні функції печінки або нирок; даних при помірному та тяжкому порушенні немає (див. Застосування та дозування).

• Поширений недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) з мутацією KRAS G12C: як монотерапія у дорослих, у яких захворювання прогресувало після принаймні однієї попередньої лінії системної терапії.
• Мутацію KRAS G12C необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування.

• Гіперчутливість до соторасибу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Наведені нижче небажані реакції відображають дані 740 пацієнтів із солідними пухлинами з мутацією KRAS G12C, які отримували соторасиб 960 мг один раз на добу як монотерапію (медіана експозиції 4,2 місяця). Найчастішими були діарея (36,6 %), нудота (24,7 %), втома (19,1 %), блювання (16,1 %), артралгія (15,3 %) і зниження апетиту (15,1 %). Найчастішими тяжкими реакціями (3-го ступеня або вище) були діарея (6,9 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (5,9 %) і підвищення активності аспартатамінотрансферази (4,6 %). Реакціями, що найчастіше призводили до остаточного припинення, були підвищення АЛТ (1,5 %), підвищення АСТ (1,1 %) та лікарське ураження печінки (1 %), а реакціями, що найчастіше призводили до зміни дози, — діарея (11,4 %), підвищення АЛТ (5,9 %), підвищення АСТ (5,7 %), нудота (3,8 %), підвищення лужної фосфатази (2,4 %) і блювання (2 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, кашель, задишка, діарея, нудота, блювання, запор, біль у животі (у верхній, нижній частині або неуточнений), артралгія, біль у спині, втома, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності аланінамінотрансферази, зниження апетиту.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль, інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, лікарське ураження печінки, гарячка, підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, гіпокаліємія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гепатит, порушення функції нирок, ниркова недостатність, хронічна хвороба нирок, гостре ураження нирок.

Гепатотоксичність та інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт — важливі серйозні реакції. Пневмоніт може призвести до смерті, а підвищення активності печінкових ферментів може відбуватися без симптомів (див. Особливі застереження).

Соторасиб метаболізується CYP2C8, CYP3A4 і CYP3A5 та є субстратом P-gp. Він також є помірним індуктором CYP3A4, слабким інгібітором BCRP та in vitro — інгібітором CYP2D6, тому може змінювати концентрації інших лікарських засобів.

• Препарати, що знижують кислотність (інгібітори протонної помпи та блокатори H2-рецепторів): вони знижують концентрації соторасибу, і ефективність може зменшуватися. При прийомі з їжею омепразол знижував максимальну концентрацію на 65 %, а AUC — на 57 %, а фамотидин (прийнятий за 10 годин до та через 2 години після соторасибу) — на 35 % і 38 % відповідно. Якщо потрібен препарат, що знижує кислотність, Lumykras слід приймати з кислим напоєм, наприклад колою; як альтернативу його слід приймати за 4 години до або через 10 годин після місцевого антациду.
• Інгібітори CYP3A4: ітраконазол, сильний інгібітор CYP3A4 і P-gp, не підвищував експозицію соторасибу в клінічно значущій мірі, тому корекція дози не рекомендується.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, ензалутамід, мітотан, фенітоїн, звіробій): не рекомендуються, оскільки можуть знижувати експозицію соторасибу. Рифампіцин знижував максимальну концентрацію на 35 %, а AUC — на 51 %.
• Субстрати CYP3A4: соторасиб знижує їхні концентрації та може зменшувати їхню ефективність; концентрації чутливого пробного субстрату CYP3A4 знизилися приблизно вдвічі (максимальна концентрація 48 %, AUC 53 %). Слід уникати комбінації із субстратами CYP3A4, що мають вузький терапевтичний індекс, зокрема альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, гормональні контрацептиви, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, амлодипін і манідипін. Якщо цього не можна уникнути, дозу субстрату коригують відповідно до його власного SmPC.
• Субстрати CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19: соторасиб може індукувати ці ферменти in vitro; клінічне значення невідоме, рекомендований відповідний моніторинг.
• Субстрати CYP2D6 (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол): соторасиб може інгібувати CYP2D6 in vitro; клінічне значення невідоме, рекомендований відповідний моніторинг.
• Субстрати BCRP (лапатиніб, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин, топотекан): соторасиб підвищує їхні концентрації (максимальна концентрація розувастатину — на 70 %, AUC — на 34 %). Необхідно стежити за небажаними реакціями та знижувати дозу субстрату відповідно до його власного SmPC.
• Субстрати P-gp: максимальна концентрація дигоксину зросла в 1,9 раза, а AUC — в 1,2 раза. Комбінація із субстратами P-gp, що мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується; якщо її не можна уникнути, дозу субстрату коригують відповідно до його власного SmPC.
• Гормональні контрацептиви: ефективність може знижуватися; слід додати бар’єрний метод (див. Особливі застереження).
• Їжа: Lumykras можна приймати з їжею або без неї.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, при цьому наявність мутації KRAS G12C необхідно попередньо підтвердити валідованим тестом. Таблетки ковтають цілими, з їжею або без неї, в один і той самий час щодня. Даних, що підтверджують можливість розжовувати, подрібнювати або ділити таблетки, немає, але їх можна диспергувати у воді (див. нижче).

Рекомендована доза

• 960 мг один раз на добу: вісім таблеток по 120 мг або чотири таблетки по 240 мг.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Рівні зниження дози

• Початкова доза: 960 мг один раз на добу.
• Перше зниження: 480 мг один раз на добу (чотири таблетки по 120 мг або дві таблетки по 240 мг).
• Друге зниження: 240 мг один раз на добу (дві таблетки по 120 мг або одна таблетка 240 мг).
• Рекомендується не більше двох знижень дози. Лікування припиняють, якщо реакцію не вдається контролювати після двох знижень і пацієнт не переносить 240 мг один раз на добу.

Зміна дози при побічних ефектах

• Гепатотоксичність, АСТ або АЛТ більш ніж у 3 рази, але не більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) із симптомами або більш ніж у 5 разів вище ВМН без іншої причини: призупинити лікування та ретельно контролювати функцію печінки, доки значення не повернуться до 3-кратної ВМН або нижче (або до 3-кратного вихідного рівня або нижче, якщо вихідний рівень був змінений); потім відновити лікування з наступного нижчого рівня дози. Можна розглянути призначення кортикостероїдів.
• Гепатотоксичність, АСТ або АЛТ більш ніж у 3 рази вище ВМН при загальному білірубіні більш ніж у 2 рази вище ВМН або при МНВ більш ніж у 1,5 раза вище ВМН у пацієнтів, які не отримують антикоагулянти, без іншої причини: остаточно скасувати лікування, якщо альтернативну причину не знайдено. Якщо альтернативну причину встановлено, не відновлювати лікування, доки АСТ, АЛТ і білірубін не повернуться до вихідного рівня.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт (будь-якого ступеня): призупинити лікування при підозрі та остаточно скасувати його, якщо діагноз підтверджено і іншу причину не знайдено.
• Нудота, блювання або діарея 3-го ступеня або вище, що зберігаються попри підтримувальну терапію (включно з протиблювотним або протидіарейним лікуванням): призупинити лікування до відновлення до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити з наступного нижчого рівня дози.
• Інша токсичність 3-го ступеня або вище, пов’язана з препаратом: призупинити лікування до відновлення до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити з наступного нижчого рівня дози.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: обмежені дані у пацієнтів віком 75 років і старше не вказують на необхідність корекції дози.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому ступені; застосування не рекомендується при помірному (клас B за Чайлд-П’ю) або тяжкому (клас C за Чайлд-П’ю) ступені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому ступені (кліренс креатиніну 60 мл/хв або вище); при помірному або тяжкому ступені не вивчалося, тому необхідна обережність при помірній, тяжкій і термінальній нирковій недостатності.
• Діти та підлітки: немає значущого застосування при недрібноклітинному раку легені.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо з запланованого часу минуло менше 6 годин, дозу приймають як зазвичай. Якщо минуло більше 6 годин, дозу не приймають, а лікування продовжують наступного дня. Після блювання додаткову дозу цього дня не приймають; лікування продовжують наступного дня.

Пацієнти з утрудненням ковтання

• Диспергувати таблетки, не подрібнюючи їх, у 120 мл негазованої води кімнатної температури; інші рідини використовувати не можна. Перемішувати до розпаду таблеток на дрібні шматочки (вони розчиняються не повністю) і одразу випити. Суміш може мати колір від блідо-жовтого до яскраво-жовтого.
• Сполоснути ємність ще 120 мл води та одразу випити. Якщо суміш не випито одразу, перемішати знову; викинути дисперсію, якщо її не випито протягом 2 годин.
• Для назогастрального зонда або зонда для гастростоми (ПЕГ) дисперсію та воду для полоскання готують у той самий спосіб і вводять відповідно до інструкції виробника зонда з промиванням водою, протягом 2 годин після приготування, зберігаючи за кімнатної температури.

Тестування на мутацію KRAS G12C

Мутацію KRAS G12C необхідно підтвердити валідованим тестом до початку прийому Lumykras.

Гепатотоксичність

Соторасиб може спричиняти ураження печінки, включно з лікарським ураженням печінки та гепатитом, із транзиторним підвищенням АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та загального білірубіну. З 740 пацієнтів, які отримували 960 мг на добу, гепатотоксичність розвинулася у 26 %, а у 13 % знадобилися перерва в прийомі або зниження дози. Вона траплялася найчастіше у пацієнтів, у яких остання імунотерапія була протягом 3 місяців (38 %), порівняно з 17 %, коли вона була понад 3 місяці тому, і 22 % без попередньої імунотерапії. У 87 % випадків підвищення зменшилося або зникло при перерві в лікуванні та застосуванні кортикостероїдів, а підвищення активності ферментів може перебігати безсимптомно. Функцію печінки (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза, загальний білірубін) перевіряють перед початком лікування, кожні 3 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця або за клінічними показаннями, а також частіше після нещодавньої імунотерапії або серйозного порушення з боку печінки.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Може розвинутися інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, який може призвести до смерті. Це траплялося у пацієнтів, які раніше отримували імунотерапію або променеву терапію, а імунотерапія протягом останніх 3 місяців може бути фактором ризику. За пацієнтами спостерігають щодо нових або посилюваних респіраторних симптомів (задишка, кашель, гарячка). Lumykras негайно призупиняють при підозрі та остаточно скасовують, якщо іншу причину не знайдено.

Порушення функції печінки

Даних про повторний прийом при помірному або тяжкому порушенні функції печінки (клас B і C за Чайлд-П’ю) немає, тому рекомендацій щодо дози надати не можна.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності та використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше 7 днів після прийому останньої дози. Соторасиб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які ними користуються, слід додати бар’єрний метод.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Lumykras не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає соторасиб у грудне молоко, а ризик для немовляти виключити не можна, тому його не слід застосовувати під час грудного вигодовування.
• Фертильність: клінічних досліджень впливу на фертильність не проводилося.

Лактоза

Кожна таблетка 120 мг містить 114 мг, а кожна таблетка 240 мг — 53 мг лактози (у вигляді моногідрату). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати препарат не слід.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Lumykras не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Lumykras не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах або, для дозування 120 мг, у пластикових флаконах з кришкою, захищеною від відкриття дітьми. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці. Дисперсію таблеток у воді необхідно випити протягом 2 годин.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Lumykras — таблетки, які приймають удома, тому препарат постачається пацієнту або клініці, що здійснює лікування, за рецептом.