Sotorasib

Le sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRAS G12C mutante. KRAS est une petite protéine de liaison au GTP qui alterne entre un état actif lié au GTP et un état inactif lié au GDP, et, lorsqu’elle est active, elle transmet des signaux de croissance par la voie des MAP kinases. La mutation G12C altère la dégradation du GTP, de sorte que la protéine reste activée. Le sotorasib cible une cystéine présente dans la protéine mutante mais absente de la KRAS normale (de type sauvage).

Mécanisme d’action

• Liaison covalente et irréversible : le sotorasib se lie de manière covalente et irréversible à la cystéine unique de KRAS G12C et maintient la protéine dans son état inactif.
• Sélectivité : la cystéine cible n’étant pas présente dans la KRAS de type sauvage, l’effet est limité aux tumeurs porteuses de KRAS G12C. La mutation est retrouvée dans environ 13 % des cancers bronchiques non à petites cellules.
• Effet cellulaire : l’inactivation de KRAS G12C bloque la signalisation et la survie des cellules tumorales, inhibe la croissance cellulaire et favorise l’apoptose (mort cellulaire programmée) dans ces tumeurs.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité n’a pas été étudiée chez l’être humain. Après une dose orale, le délai médian pour atteindre la concentration maximale est de 1–2 heures. Un repas riche en graisses et en calories n’a pas modifié la concentration maximale et a augmenté l’ASC de 38 %, de sorte que les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments.
• Dose et exposition : la pharmacocinétique n’est pas linéaire ; la concentration maximale et l’ASC augmentent moins que proportionnellement à la dose dans l’intervalle de 180–960 mg une fois par jour. Après 8 doses quotidiennes, 240 mg ont donné une concentration maximale et une ASC inférieures d’environ 22 % à celles de 960 mg, et les valeurs moyennes après doses répétées étaient similaires avec tous les schémas de 180 à 960 mg une fois par jour.
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 211 l. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo est de 97,6 %, et le sotorasib se lie préférentiellement à l’alpha-1-glycoprotéine acide in vitro.
• Métabolisme : les principales voies sont la conjugaison non enzymatique et le métabolisme oxydatif. In vitro, CYP2C8, CYP3A4 et CYP3A5 interviennent, et le sotorasib est un substrat de la P-gp. Les principaux métabolites circulants (un adduit de la cystéine et un métabolite oxydatif formé par le CYP3A) ne sont pas actifs sur le plan pharmacologique.
• Élimination : la clairance apparente est d’environ 26,2 l/h et la demi-vie moyenne d’environ 5 heures. L’état d’équilibre est atteint en 22 jours. Environ 74 % d’une dose sont retrouvés dans les fèces et 6 % dans les urines (1 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou d’insuffisance rénale légère ; les données manquent en cas d’insuffisance modérée et sévère (voir Administration et posologie).

• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutation de KRAS G12C : en monothérapie chez les adultes dont la maladie a progressé après au moins une ligne antérieure de traitement systémique.
• La mutation de KRAS G12C doit être confirmée par un test validé avant le début du traitement.

• Hypersensibilité au sotorasib ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables ci-dessous reflètent les données de 740 patients atteints de tumeurs solides avec mutation de KRAS G12C ayant reçu le sotorasib à la dose de 960 mg une fois par jour en monothérapie (exposition médiane de 4,2 mois). Les plus fréquents étaient la diarrhée (36,6 %), les nausées (24,7 %), la fatigue (19,1 %), les vomissements (16,1 %), l’arthralgie (15,3 %) et la diminution de l’appétit (15,1 %). Les réactions sévères (de grade 3 ou supérieur) les plus fréquentes étaient la diarrhée (6,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (5,9 %) et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (4,6 %). Les réactions ayant le plus souvent conduit à un arrêt définitif étaient l’augmentation de l’ALAT (1,5 %), l’augmentation de l’ASAT (1,1 %) et l’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse (1 %), et celles ayant le plus souvent conduit à une modification de la dose étaient la diarrhée (11,4 %), l’augmentation de l’ALAT (5,9 %), l’augmentation de l’ASAT (5,7 %), les nausées (3,8 %), l’augmentation de la phosphatase alcaline (2,4 %) et les vomissements (2 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, toux, dyspnée, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale (haute, basse ou non précisée), arthralgie, dorsalgie, fatigue, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase, diminution de l’appétit.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : céphalées, pneumopathie interstitielle ou pneumonite, atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, fièvre, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, hypokaliémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hépatite, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale, maladie rénale chronique, atteinte rénale aiguë.

L’hépatotoxicité et la pneumopathie interstitielle ou la pneumonite sont les réactions graves importantes. La pneumonite peut être fatale, et les augmentations des enzymes hépatiques peuvent survenir sans symptômes (voir Précautions particulières).

Le sotorasib est métabolisé par CYP2C8, CYP3A4 et CYP3A5 et est un substrat de la P-gp. Il est également un inducteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur faible de la BCRP et, in vitro, un inhibiteur du CYP2D6, de sorte qu’il peut modifier les concentrations d’autres médicaments.

• Agents réduisant l’acidité (inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2) : ils diminuent les concentrations de sotorasib et l’efficacité peut être réduite. Pris avec un repas, l’oméprazole a diminué la concentration maximale de 65 % et l’ASC de 57 %, et la famotidine (administrée 10 heures avant et 2 heures après le sotorasib) de 35 % et 38 %. Si un agent réduisant l’acidité est nécessaire, Lumykras doit être pris avec une boisson acide telle que le cola ; alternativement, il doit être pris 4 heures avant ou 10 heures après un antiacide local.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, n’a pas augmenté l’exposition au sotorasib dans une mesure cliniquement significative ; aucun ajustement de la dose n’est donc recommandé.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, millepertuis) : déconseillés, car ils peuvent diminuer l’exposition au sotorasib. La rifampicine a diminué la concentration maximale de 35 % et l’ASC de 51 %.
• Substrats du CYP3A4 : le sotorasib diminue leurs concentrations et peut réduire leur efficacité ; un substrat sonde sensible du CYP3A4 a diminué d’environ la moitié (concentration maximale 48 %, ASC 53 %). L’association doit être évitée avec les substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite, notamment l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, l’amlodipine et la manidipine. Si elle ne peut pas être évitée, la dose du substrat est ajustée selon son propre RCP.
• Substrats du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19 : le sotorasib peut induire ces enzymes in vitro ; la pertinence clinique est inconnue et une surveillance appropriée est recommandée.
• Substrats du CYP2D6 (par exemple flécaïnide, propafénone, métoprolol) : le sotorasib peut inhiber le CYP2D6 in vitro ; la pertinence clinique est inconnue et une surveillance appropriée est recommandée.
• Substrats de la BCRP (lapatinib, méthotrexate, mitoxantrone, rosuvastatine, topotécan) : le sotorasib augmente leurs concentrations (concentration maximale de la rosuvastatine de 70 % et ASC de 34 %). Il faut surveiller la survenue d’effets indésirables et réduire la dose du substrat selon son propre RCP.
• Substrats de la P-gp : la concentration maximale de la digoxine a été multipliée par 1,9 et l’ASC par 1,2. L’association avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée ; si elle ne peut pas être évitée, la dose du substrat est ajustée selon son propre RCP.
• Contraceptifs hormonaux : l’efficacité peut être réduite ; une méthode de barrière doit être ajoutée (voir Précautions particulières).
• Aliments : Lumykras peut être pris avec ou sans aliments.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, et la présence d’une mutation de KRAS G12C doit d’abord être confirmée par un test validé. Les comprimés sont avalés entiers, avec ou sans aliments, à la même heure chaque jour. Il n’existe pas de données soutenant leur mastication, leur écrasement ou leur division, mais ils peuvent être dispersés dans l’eau (voir ci-dessous).

Dose recommandée

• 960 mg une fois par jour : huit comprimés de 120 mg ou quatre comprimés de 240 mg.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Niveaux de réduction de dose

• Dose de départ : 960 mg une fois par jour.
• Première réduction : 480 mg une fois par jour (quatre comprimés de 120 mg ou deux comprimés de 240 mg).
• Seconde réduction : 240 mg une fois par jour (deux comprimés de 120 mg ou un comprimé de 240 mg).
• Au maximum deux réductions de dose sont recommandées. Le traitement est arrêté si une réaction ne peut pas être maîtrisée après deux réductions et que le patient ne tolère pas 240 mg une fois par jour.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

• Hépatotoxicité, ASAT ou ALAT supérieures à 3 et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec symptômes, ou supérieures à 5 fois la LSN sans autre cause : suspendre le traitement et surveiller étroitement la fonction hépatique jusqu’à ce que les valeurs reviennent à 3 fois la LSN ou moins (ou à 3 fois la valeur initiale ou moins si la valeur initiale était anormale) ; reprendre ensuite au niveau de dose immédiatement inférieur. Les corticoïdes peuvent être envisagés.
• Hépatotoxicité, ASAT ou ALAT supérieures à 3 fois la LSN avec bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, ou avec INR supérieur à 1,5 fois la LSN chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants, sans autre cause : arrêter définitivement si aucune autre cause n’est trouvée. Si une autre cause est identifiée, ne pas reprendre avant que l’ASAT, l’ALAT et la bilirubine ne soient revenues à la valeur initiale.
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite (tout grade) : interrompre le traitement en cas de suspicion, et l’arrêter définitivement si elle est confirmée et qu’aucune autre cause n’est trouvée.
• Nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 ou supérieur persistant malgré les soins de support (y compris un traitement antiémétique ou antidiarrhéique) : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.
• Autre toxicité de grade 3 ou supérieur liée au médicament : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.

Populations particulières

• Sujets âgés : les données limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus ne suggèrent pas la nécessité d’un ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ; l’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C).
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine de 60 ml/min ou plus) ; non étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère, une prudence est donc nécessaire en cas d’insuffisance rénale modérée, sévère et terminale.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation pertinente dans le cancer bronchique non à petites cellules.

Dose oubliée ou vomie

Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue, la dose est prise comme d’habitude. Si plus de 6 heures se sont écoulées, la dose n’est pas prise et le traitement se poursuit le lendemain. Après un vomissement, aucune dose supplémentaire n’est prise ce jour-là ; le traitement se poursuit le lendemain.

Patients ayant des difficultés à avaler

• Disperser les comprimés, sans les écraser, dans 120 ml d’eau plate à température ambiante ; aucun autre liquide ne doit être utilisé. Remuer jusqu’à ce que les comprimés se fragmentent en petits morceaux (ils ne se dissolvent pas complètement) et boire immédiatement. Le mélange peut avoir une couleur allant du jaune pâle au jaune vif.
• Rincer le récipient avec 120 ml d’eau supplémentaires et boire immédiatement. Si le mélange n’est pas bu immédiatement, remuer de nouveau ; jeter la dispersion si elle n’est pas bue dans les 2 heures.
• Pour une sonde nasogastrique ou de gastrostomie (PEG), préparer la dispersion et le rinçage de la même manière et les administrer selon les instructions du fabricant de la sonde avec des rinçages à l’eau, dans les 2 heures suivant la préparation et conservés à température ambiante.

Recherche de la mutation KRAS G12C

Une mutation de KRAS G12C doit être confirmée par un test validé avant l’instauration de Lumykras.

Hépatotoxicité

Le sotorasib peut provoquer une atteinte hépatique, notamment une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse et une hépatite, avec des élévations transitoires de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine totale. Sur 740 patients recevant 960 mg par jour, 26 % ont présenté une hépatotoxicité et 13 % ont nécessité une interruption ou une réduction de la dose. Elle était plus fréquente chez les patients dont la dernière immunothérapie remontait à moins de 3 mois (38 %), contre 17 % lorsqu’elle datait de plus de 3 mois et 22 % en l’absence d’immunothérapie antérieure. Dans 87 % des cas, l’élévation s’est améliorée ou résolue avec l’interruption et les corticoïdes, et les élévations d’enzymes peuvent être asymptomatiques. La fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, bilirubine totale) est contrôlée avant le début du traitement, toutes les 3 semaines pendant les 3 premiers mois, puis une fois par mois ou selon les indications cliniques, et plus souvent après une immunothérapie récente ou un événement hépatique grave.

Pneumopathie interstitielle et pneumonite

Une pneumopathie interstitielle ou une pneumonite peut survenir et peut être fatale. Elle est survenue chez des patients ayant reçu auparavant une immunothérapie ou une radiothérapie, et une immunothérapie au cours des 3 derniers mois peut constituer un facteur de risque. Les patients sont surveillés à la recherche de symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent (essoufflement, toux, fièvre). Lumykras est suspendu immédiatement en cas de suspicion et arrêté définitivement si aucune autre cause n’est trouvée.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données sur les doses répétées en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B et C) ; aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière dose. Le sotorasib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux ; les femmes qui en utilisent doivent donc ajouter une méthode de barrière.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Lumykras n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le sotorasib passe dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; il ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.
• Fertilité : aucune étude clinique n’a évalué l’effet sur la fertilité.

Lactose

Chaque comprimé à 120 mg contient 114 mg et chaque comprimé à 240 mg 53 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas en prendre.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Lumykras n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Lumykras ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes ou, pour le dosage à 120 mg, en flacons en plastique avec bouchon de sécurité enfant. À conserver dans l’emballage d’origine, hors de la vue et de la portée des enfants. Une dispersion de comprimés dans l’eau doit être prise dans les 2 heures.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B), sur prescription d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Lumykras est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni sur ordonnance au patient ou à la clinique qui assure le traitement.