Соторасиб

Соторасиб — селективный ингибитор мутантного белка KRAS G12C. KRAS — небольшой ГТФ-связывающий белок, который переключается между активным, связанным с ГТФ состоянием и неактивным, связанным с ГДФ состоянием и в активном состоянии передаёт сигналы роста по пути MAP-киназ. Мутация G12C нарушает расщепление ГТФ, поэтому белок остаётся включённым. Соторасиб действует на цистеин, который присутствует в мутантном белке, но отсутствует в нормальном KRAS (дикого типа).

Механизм действия

• Ковалентное необратимое связывание: соторасиб ковалентно и необратимо связывается с уникальным цистеином KRAS G12C и удерживает белок в неактивном состоянии.
• Селективность: поскольку целевой цистеин отсутствует в KRAS дикого типа, эффект ограничен опухолями, несущими KRAS G12C. Мутация обнаруживается примерно в 13 % случаев немелкоклеточного рака лёгкого.
• Клеточный эффект: инактивация KRAS G12C блокирует передачу сигналов и выживание опухолевых клеток, подавляет рост клеток и стимулирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) в этих опухолях.

Фармакокинетика

• Всасывание: биодоступность у человека не изучалась. После приёма внутрь медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 1–2 часа. Пища с высоким содержанием жиров и калорий не изменила максимальную концентрацию и увеличила AUC на 38 %, поэтому таблетки можно принимать с пищей или без неё.
• Доза и экспозиция: фармакокинетика нелинейна; максимальная концентрация и AUC растут медленнее, чем доза, в диапазоне 180–960 мг один раз в сутки. После 8 ежедневных доз 240 мг давали максимальную концентрацию и AUC примерно на 22 % ниже, чем 960 мг, а средние значения после повторного приёма были сходными при всех режимах от 180 до 960 мг один раз в сутки.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет около 211 л. Связывание с белками плазмы in vivo составляет 97,6 %, а соторасиб in vitro преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином.
• Метаболизм: основные пути — неферментативная конъюгация и окислительный метаболизм. In vitro участвуют CYP2C8, CYP3A4 и CYP3A5, а соторасиб является субстратом P-gp. Основные циркулирующие метаболиты (аддукт с цистеином и окислительный метаболит, образующийся при участии CYP3A) фармакологически не активны.
• Выведение: кажущийся клиренс составляет около 26,2 л/ч, а средний период полувыведения — около 5 часов. Равновесное состояние достигается в течение 22 дней. Около 74 % дозы обнаруживается в кале и 6 % — в моче (1 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении функции печени или почек; данных при умеренном и тяжёлом нарушении нет (см. Применение и дозировка).

• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C: в монотерапии у взрослых, у которых заболевание прогрессировало после как минимум одной предшествующей линии системной терапии.
• Мутацию KRAS G12C необходимо подтвердить валидированным тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к соторасибу или к любому из вспомогательных веществ.

Приведённые ниже нежелательные реакции отражают данные 740 пациентов с солидными опухолями с мутацией KRAS G12C, получавших соторасиб 960 мг один раз в сутки в монотерапии (медиана экспозиции 4,2 месяца). Наиболее частыми были диарея (36,6 %), тошнота (24,7 %), утомляемость (19,1 %), рвота (16,1 %), артралгия (15,3 %) и снижение аппетита (15,1 %). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й степени или выше) были диарея (6,9 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (5,9 %) и повышение активности аспартатаминотрансферазы (4,6 %). Реакциями, чаще всего приводившими к окончательной отмене, были повышение АЛТ (1,5 %), повышение АСТ (1,1 %) и лекарственное поражение печени (1 %), а реакциями, чаще всего приводившими к изменению дозы, — диарея (11,4 %), повышение АЛТ (5,9 %), повышение АСТ (5,7 %), тошнота (3,8 %), повышение щелочной фосфатазы (2,4 %) и рвота (2 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, кашель, одышка, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе (в верхней, нижней части или неуточнённая), артралгия, боль в спине, утомляемость, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение аппетита.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, лекарственное поражение печени, лихорадка, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гепатит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, хроническая болезнь почек, острое повреждение почек.

Гепатотоксичность и интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит — важные серьёзные реакции. Пневмонит может привести к смерти, а повышение активности печёночных ферментов может протекать без симптомов (см. Особые указания).

Соторасиб метаболизируется CYP2C8, CYP3A4 и CYP3A5 и является субстратом P-gp. Он также является умеренным индуктором CYP3A4, слабым ингибитором BCRP и in vitro — ингибитором CYP2D6, поэтому может изменять концентрации других лекарственных средств.

• Препараты, снижающие кислотность (ингибиторы протонной помпы и блокаторы H2-рецепторов): они снижают концентрации соторасиба, и эффективность может уменьшаться. При приёме с пищей омепразол снижал максимальную концентрацию на 65 %, а AUC — на 57 %, а фамотидин (принятый за 10 часов до и через 2 часа после соторасиба) — на 35 % и 38 % соответственно. Если необходим препарат, снижающий кислотность, Lumykras следует принимать с кислым напитком, например колой; в качестве альтернативы его следует принимать за 4 часа до или через 10 часов после местного антацида.
• Ингибиторы CYP3A4: итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp, не повышал экспозицию соторасиба в клинически значимой степени, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, зверобой): не рекомендуются, так как могут снижать экспозицию соторасиба. Рифампицин снижал максимальную концентрацию на 35 %, а AUC — на 51 %.
• Субстраты CYP3A4: соторасиб снижает их концентрации и может уменьшать их эффективность; концентрации чувствительного пробного субстрата CYP3A4 снизились примерно вдвое (максимальная концентрация 48 %, AUC 53 %). Следует избегать комбинации с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический индекс, включая альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, амлодипин и манидипин. Если этого нельзя избежать, дозу субстрата корректируют в соответствии с его собственным SmPC.
• Субстраты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19: соторасиб может индуцировать эти ферменты in vitro; клиническое значение неизвестно, рекомендуется соответствующий мониторинг.
• Субстраты CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол): соторасиб может ингибировать CYP2D6 in vitro; клиническое значение неизвестно, рекомендуется соответствующий мониторинг.
• Субстраты BCRP (лапатиниб, метотрексат, митоксантрон, розувастатин, топотекан): соторасиб повышает их концентрации (максимальная концентрация розувастатина — на 70 %, AUC — на 34 %). Необходимо следить за нежелательными реакциями и снижать дозу субстрата в соответствии с его собственным SmPC.
• Субстраты P-gp: максимальная концентрация дигоксина возросла в 1,9 раза, а AUC — в 1,2 раза. Комбинация с субстратами P-gp, имеющими узкий терапевтический индекс, не рекомендуется; если её нельзя избежать, дозу субстрата корректируют в соответствии с его собственным SmPC.
• Гормональные контрацептивы: эффективность может снижаться; следует добавить барьерный метод (см. Особые указания).
• Пища: Lumykras можно принимать с пищей или без неё.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов, при этом наличие мутации KRAS G12C необходимо предварительно подтвердить валидированным тестом. Таблетки проглатывают целиком, с пищей или без неё, в одно и то же время каждый день. Данных, подтверждающих возможность разжёвывать, измельчать или делить таблетки, нет, но их можно диспергировать в воде (см. ниже).

Рекомендуемая доза

• 960 мг один раз в сутки: восемь таблеток по 120 мг или четыре таблетки по 240 мг.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Уровни снижения дозы

• Начальная доза: 960 мг один раз в сутки.
• Первое снижение: 480 мг один раз в сутки (четыре таблетки по 120 мг или две таблетки по 240 мг).
• Второе снижение: 240 мг один раз в сутки (две таблетки по 120 мг или одна таблетка 240 мг).
• Рекомендуется не более двух снижений дозы. Лечение прекращают, если реакцию не удаётся контролировать после двух снижений и пациент не переносит 240 мг один раз в сутки.

Изменение дозы при побочных эффектах

• Гепатотоксичность, АСТ или АЛТ более чем в 3 раза, но не более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с симптомами либо более чем в 5 раз выше ВГН без другой причины: приостановить лечение и тщательно контролировать функцию печени, пока значения не вернутся к 3-кратному ВГН или ниже (или к 3-кратному исходному уровню или ниже, если исходный уровень был изменён); затем возобновить лечение со следующего более низкого уровня дозы. Можно рассмотреть назначение кортикостероидов.
• Гепатотоксичность, АСТ или АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН при общем билирубине более чем в 2 раза выше ВГН либо при МНО более чем в 1,5 раза выше ВГН у пациентов, не получающих антикоагулянты, без другой причины: окончательно отменить лечение, если альтернативная причина не найдена. Если альтернативная причина установлена, не возобновлять лечение, пока АСТ, АЛТ и билирубин не вернутся к исходному уровню.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (любой степени): приостановить лечение при подозрении и окончательно отменить его, если диагноз подтверждён и другая причина не найдена.
• Тошнота, рвота или диарея 3-й степени или выше, сохраняющиеся несмотря на поддерживающую терапию (включая противорвотное или противодиарейное лечение): приостановить лечение до восстановления до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить со следующего более низкого уровня дозы.
• Другая токсичность 3-й степени или выше, связанная с препаратом: приостановить лечение до восстановления до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить со следующего более низкого уровня дозы.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: ограниченные данные у пациентов в возрасте 75 лет и старше не указывают на необходимость коррекции дозы.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени; применение не рекомендуется при умеренной (класс B по Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) степени.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени (клиренс креатинина 60 мл/мин или выше); при умеренной или тяжёлой степени не изучалось, поэтому необходима осторожность при умеренной, тяжёлой и терминальной почечной недостаточности.
• Дети и подростки: нет значимого применения при немелкоклеточном раке лёгкого.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если с запланированного времени прошло менее 6 часов, дозу принимают как обычно. Если прошло более 6 часов, дозу не принимают, а лечение продолжают на следующий день. После рвоты дополнительную дозу в этот день не принимают; лечение продолжают на следующий день.

Пациенты с трудностями при глотании

• Диспергировать таблетки, не измельчая их, в 120 мл негазированной воды комнатной температуры; другие жидкости использовать нельзя. Перемешивать до распада таблеток на мелкие кусочки (они растворяются не полностью) и сразу выпить. Смесь может выглядеть от бледно-жёлтой до ярко-жёлтой.
• Ополоснуть ёмкость ещё 120 мл воды и сразу выпить. Если смесь не выпита сразу, перемешать снова; выбросить дисперсию, если она не выпита в течение 2 часов.
• При использовании назогастрального зонда или зонда для гастростомы (ПЭГ) дисперсию и ополаскивающую воду готовят таким же образом и вводят согласно инструкции производителя зонда с промыванием водой, в течение 2 часов после приготовления, храня при комнатной температуре.

Тестирование на мутацию KRAS G12C

Мутацию KRAS G12C необходимо подтвердить валидированным тестом до начала приёма Lumykras.

Гепатотоксичность

Соторасиб может вызывать поражение печени, включая лекарственное поражение печени и гепатит, с преходящим повышением АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина. Из 740 пациентов, получавших 960 мг в сутки, гепатотоксичность развилась у 26 %, а у 13 % потребовались перерыв в приёме или снижение дозы. Она наблюдалась чаще всего у пациентов, у которых последняя иммунотерапия проводилась в течение 3 месяцев (38 %), по сравнению с 17 %, когда она была более 3 месяцев назад, и 22 % без предшествующей иммунотерапии. В 87 % случаев повышение уменьшилось или разрешилось при перерыве в лечении и применении кортикостероидов, а повышение активности ферментов может протекать бессимптомно. Функцию печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин) проверяют перед началом лечения, каждые 3 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно или по клиническим показаниям, а также чаще после недавней иммунотерапии или серьёзного нарушения со стороны печени.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Может развиться интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, который может привести к смерти. Это происходило у пациентов, ранее получавших иммунотерапию или лучевую терапию, а иммунотерапия в течение последних 3 месяцев может быть фактором риска. За пациентами наблюдают в отношении новых или усиливающихся респираторных симптомов (одышка, кашель, лихорадка). Lumykras немедленно приостанавливают при подозрении и окончательно отменяют, если другая причина не найдена.

Печёночная недостаточность

Данных о повторном приёме при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности (класс B и C по Чайлд-Пью) нет, поэтому рекомендации по дозе дать нельзя.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны избегать беременности и использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 дней после приёма последней дозы. Соторасиб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, которые их используют, следует добавить барьерный метод.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Lumykras не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли соторасиб в грудное молоко, а риск для младенца исключить нельзя, поэтому его не следует применять в период грудного вскармливания.
• Фертильность: клинических исследований влияния на фертильность не проводилось.

Лактоза

Каждая таблетка 120 мг содержит 114 мг, а каждая таблетка 240 мг — 53 мг лактозы (в виде моногидрата). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать препарат не следует.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Lumykras не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Lumykras не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах или, для дозировки 120 мг, во флаконах из пластика с крышкой, защищённой от вскрытия детьми. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Дисперсию таблеток в воде необходимо выпить в течение 2 часов.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B), по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Lumykras — таблетки, которые принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.