Sorafenib

O sorafenib é um inibidor multicinase com propriedades antiproliferativas e antiangiogénicas in vitro e in vivo. Atua nas cinases no interior da célula tumoral e nas cinases recetoras dos vasos sanguíneos do tumor, pelo que ataca o crescimento tumoral em duas frentes.

Mecanismo de ação

• Alvos na célula tumoral: CRAF, BRAF (incluindo BRAF com a mutação V600E), c-KIT e FLT-3. As cinases RAF são cinases de serina/treonina da via de sinalização RAS/MAPK; c-KIT e FLT-3 são cinases de tirosina recetoras.
• Alvos na vasculatura tumoral: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-β. O seu bloqueio reduz a angiogénese tumoral.
• Efeitos em modelos: o sorafenib reduz a proliferação das células tumorais in vitro e inibe o crescimento de uma vasta gama de xenoenxertos tumorais humanos em ratinhos, com redução da angiogénese.
• Metabolito ativo: o principal metabolito circulante, o N-óxido de piridina, tem in vitro uma potência semelhante à do sorafenib.
• Eletrofisiologia cardíaca: foi demonstrado que o sorafenib prolonga o intervalo QT/QTc.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade relativa média dos comprimidos é de 38–49% em comparação com uma solução oral (a biodisponibilidade absoluta não é conhecida). As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em cerca de 3 horas. Uma refeição rica em gordura reduz a absorção em cerca de 30% em comparação com o jejum. Acima de 400 mg duas vezes por dia, a Cmax e a AUC aumentam menos do que proporcionalmente à dose. A administração repetida durante 7 dias origina uma acumulação de 2,5 a 7 vezes, sendo o estado estacionário atingido em 7 dias. As concentrações no estado estacionário no carcinoma da tiroide são cerca do dobro das do carcinoma de células renais e do carcinoma hepatocelular, por razões desconhecidas.
• Distribuição: cerca de 99,5% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro.
• Metabolismo: principalmente hepático, pela CYP3A4 (oxidação) e pela UGT1A9 (glucuronidação). Os conjugados de glucuronido podem ser clivados pelas bactérias intestinais e reabsorvidos; a neomicina interfere neste processo e reduziu a biodisponibilidade média em 54%. O fármaco inalterado representa cerca de 70–85% dos analitos circulantes no estado estacionário; o metabolito N-óxido de piridina, cerca de 9–16%.
• Eliminação: semivida de cerca de 25–48 horas. Após uma dose de solução oral, foram recuperados 96% em 14 dias: 77% nas fezes e 19% na urina sob a forma de metabolitos glucuronidados. O fármaco inalterado (51% da dose) foi encontrado nas fezes mas não na urina, o que sugere que a excreção biliar pode contribuir.
• Populações especiais: não há relação entre a exposição e a idade (até 65 anos), o sexo ou o peso corporal, nem diferença clinicamente relevante entre indivíduos caucasianos e asiáticos. A compromissão renal ligeira, moderada ou grave não altera a exposição (sem dados para a diálise). A exposição na compromissão hepática Child-Pugh A e B é comparável à dos doentes sem compromissão hepática; não há dados para Child-Pugh C, em que a exposição pode ser mais elevada porque o sorafenib é eliminado principalmente pelo fígado. Não foram realizados estudos pediátricos.

• Carcinoma hepatocelular: tratamento do carcinoma hepatocelular.
• Carcinoma de células renais: doentes com carcinoma de células renais avançado em que a terapêutica prévia com base em interferão alfa ou interleucina-2 falhou ou que são considerados inadequados para essa terapêutica.
• Carcinoma da tiroide diferenciado: doentes com carcinoma da tiroide diferenciado (papilar, folicular ou de células de Hürthle), progressivo, localmente avançado ou metastático, refratário ao iodo radioativo.

• Hipersensibilidade ao sorafenib ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes são diarreia, fadiga, alopecia, infeção, reação cutânea mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e erupção cutânea. As reações graves mais importantes são o enfarte do miocárdio ou isquemia, a perfuração gastrointestinal, a hepatite induzida por fármacos, a hemorragia e a hipertensão ou crise hipertensiva. As frequências indicadas abaixo provêm da tabela do RCM, que combina ensaios clínicos e notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeção, linfopenia, anorexia, hipofosfatemia, hemorragia (incluindo hemorragia gastrointestinal, do trato respiratório e cerebral), hipertensão, diarreia, náuseas, vómitos, obstipação, pele seca, erupção cutânea, alopecia, reação cutânea mão-pé, eritema, prurido, artralgia, fadiga, dor (incluindo dor na boca, abdominal, óssea e tumoral e cefaleia), febre, perda de peso, aumento da amilase e da lipase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): foliculite, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, hipocalcemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipoglicemia, depressão, neuropatia sensorial periférica, disgeusia, acufenos, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia e enfarte do miocárdio, rubor, rinorreia, disfonia, estomatite (incluindo boca seca e glossodinia), dispepsia, disfagia, doença de refluxo gastroesofágico, queratoacantoma ou carcinoma de células escamosas da pele, dermatite exfoliativa, acne, descamação da pele, hiperqueratose, mialgia, espasmos musculares, insuficiência renal, proteinúria, disfunção erétil, astenia, doença do tipo gripal, inflamação das mucosas, aumento transitório das transaminases.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações de hipersensibilidade (incluindo reações cutâneas e urticária), reação anafilática, hipertiroidismo, desidratação, leucoencefalopatia posterior reversível, crise hipertensiva, acontecimentos do tipo doença pulmonar intersticial (pneumonite, pneumonite por radiação, síndrome de dificuldade respiratória aguda e outros), pancreatite, gastrite, perfuração gastrointestinal, aumento da bilirrubina e icterícia, colecistite, colangite, eczema, eritema multiforme, ginecomastia, aumento transitório da fosfatase alcalina, INR anormal, nível anormal de protrombina.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): angioedema, prolongamento do intervalo QT, hepatite induzida por fármacos, dermatite de recordação da radiação, síndrome de Stevens-Johnson, vasculite leucocitoclástica, necrólise epidérmica tóxica, rabdomiólise, síndrome nefrótica.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral, encefalopatia (notificada após a comercialização), aneurismas e dissecções arteriais.

O RCM assinala as seguintes reações como potencialmente fatais ou mortais (estas são pouco frequentes ou menos frequentes): hemorragia gastrointestinal, do trato respiratório e cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia e enfarte do miocárdio, leucoencefalopatia posterior reversível, crise hipertensiva, acontecimentos do tipo doença pulmonar intersticial, perfuração gastrointestinal, hepatite induzida por fármacos e necrólise epidérmica tóxica. A reação cutânea mão-pé, a diarreia, a alopecia, a perda de peso, a hipertensão, a hipocalcemia e o queratoacantoma ou carcinoma de células escamosas da pele foram notavelmente mais frequentes no carcinoma da tiroide do que nos estudos do carcinoma de células renais e do carcinoma hepatocelular.

• Indutores da CYP3A4 e da glucuronidação: a rifampicina administrada durante 5 dias antes de uma dose única reduziu a exposição ao sorafenib (AUC) em 37% em média. Outros indutores (hipericão, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, dexametasona) também podem reduzir as concentrações de sorafenib.
• Inibidores da CYP3A4: o inibidor potente cetoconazol não alterou a AUC de uma dose única de sorafenib, pelo que são improváveis interações clínicas com inibidores da CYP3A4. No entanto, o DrugBank aconselha precaução com produtos de toranja, que inibem a CYP3A4.
• Varfarina e femprocumom: num estudo com varfarina, o sorafenib não alterou o PT-INR médio em comparação com o placebo, mas foram notificados acontecimentos hemorrágicos e aumentos do INR em alguns doentes. O INR deve ser verificado regularmente.
• Outras enzimas CYP: o sorafenib inibiu a CYP2B6, a CYP2C8 e a CYP2C9 in vitro, mas não foi observada inibição clinicamente significativa com ciclofosfamida (CYP2B6) ou paclitaxel (CYP2C8). Os substratos sonda da CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 não foram afetados, pelo que são improváveis interações com substratos destas enzimas.
• Substratos da UGT1A1 e da UGT1A9: o sorafenib inibe esta glucuronidação in vitro (relevância clínica desconhecida). Recomenda-se precaução com medicamentos depurados principalmente pela UGT1A1, como o irinotecano, ou pela UGT1A9.
• Substratos da glicoproteína P: o sorafenib inibe a glicoproteína P in vitro, pelo que não podem ser excluídas concentrações mais elevadas de substratos como a digoxina.
• Gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida: sem efeito clinicamente relevante do sorafenib na sua farmacocinética.
• Paclitaxel com carboplatina: com uma interrupção de 3 dias do sorafenib (os dois dias anteriores e o dia da quimioterapia), a exposição ao paclitaxel não foi significativamente afetada e não é necessário ajuste da dose. Sem interrupção, a exposição ao sorafenib aumentou 47%, a do paclitaxel 29% e a do 6-OH-paclitaxel 50%; o significado clínico é desconhecido.
• Capecitabina: a exposição à capecitabina aumentou 15–50% e a do 5-FU 0–52%; significado clínico desconhecido.
• Doxorrubicina e irinotecano: a AUC da doxorrubicina aumentou 21%. Com o irinotecano, a AUC do seu metabolito ativo SN-38 aumentou 67–120% e a do irinotecano 26–42%; significado clínico desconhecido.
• Docetaxel: a AUC do docetaxel aumentou 36–80% e a Cmax 16–32%. Recomenda-se precaução.
• Neomicina e outros antibióticos: um ciclo de 5 dias de neomicina reduziu a exposição média ao sorafenib em 54%. Outros antibióticos não foram estudados, mas os antibióticos que causam uma perturbação importante da flora intestinal podem reduzir a biodisponibilidade do sorafenib; este risco deve ser considerado antes de iniciar um ciclo de antibióticos.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: precaução com medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolongam o intervalo QT.
• Alimentos: uma refeição rica em gordura reduz a absorção. O sorafenib deve ser tomado sem alimentos ou com uma refeição pobre ou moderadamente rica em gordura.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. Os comprimidos são engolidos com um copo de água, sem alimentos ou com uma refeição pobre ou moderadamente rica em gordura. Se o doente planear uma refeição rica em gordura, os comprimidos devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois da mesma.

Dose recomendada

A dose recomendada é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes por dia, num total de 800 mg por dia, enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. As reduções da dose diferem consoante a indicação:

• Carcinoma hepatocelular: 400 mg duas vezes por dia. Se for necessária uma redução, dois comprimidos de 200 mg uma vez por dia.
• Carcinoma de células renais avançado: 400 mg duas vezes por dia. Se for necessária uma redução, dois comprimidos de 200 mg uma vez por dia.
• Carcinoma da tiroide diferenciado: 400 mg duas vezes por dia. Primeira redução para 600 mg por dia em doses fracionadas (dois comprimidos e um comprimido com doze horas de intervalo); se necessário, 400 mg por dia em doses fracionadas (dois comprimidos com doze horas de intervalo) e depois um comprimido de 200 mg uma vez por dia. Depois de as reações adversas não hematológicas melhorarem, a dose pode voltar a ser aumentada.

Ajustes da dose

A suspeita de reações adversas pode exigir a interrupção temporária ou a redução da dose. Para reações cutâneas, hipertensão, hemorragia, isquemia cardíaca, perfuração gastrointestinal e hipoglicemia sintomática, o RCM dá indicações específicas de interrupção ou descontinuação (ver Advertências e precauções especiais).

Populações especiais

• Idosos (mais de 65 anos): sem ajuste da dose.
• Compromissão renal: sem ajuste da dose na compromissão ligeira, moderada ou grave; sem dados em doentes em diálise. Nos doentes em risco de disfunção renal, devem ser monitorizados o equilíbrio hídrico e os eletrólitos.
• Compromissão hepática: sem ajuste da dose na compromissão Child-Pugh A ou B (ligeira a moderada); sem dados em Child-Pugh C (grave).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Reações cutâneas

A reação cutânea mão-pé e a erupção cutânea são as reações mais frequentes. Habitualmente são de grau 1 ou 2 e surgem em geral nas primeiras seis semanas. A abordagem pode incluir tratamento tópico dos sintomas, interrupção temporária ou modificação da dose e descontinuação definitiva nos casos graves ou persistentes.

Hipertensão

A hipertensão arterial é mais frequente com o sorafenib. Habitualmente é ligeira a moderada, surge precocemente e responde ao tratamento anti-hipertensor padrão. A pressão arterial deve ser monitorizada regularmente. Deve ser considerada a descontinuação definitiva em caso de hipertensão grave ou persistente, ou de crise hipertensiva, apesar do tratamento.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os medicamentos que inibem a via do VEGF podem favorecer o aparecimento de aneurismas e dissecções arteriais, com ou sem hipertensão. Este risco deve ser ponderado antes de iniciar o tratamento em doentes com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Hemorragia

O sorafenib pode aumentar o risco de hemorragia. Se um acontecimento hemorrágico necessitar de intervenção médica, deve ser considerada a descontinuação definitiva. Os doentes medicados com varfarina ou femprocumom necessitam de verificações regulares do tempo de protrombina, do INR e da hemorragia clínica. No carcinoma da tiroide diferenciado, a infiltração traqueal, brônquica ou esofágica deve ser tratada localmente antes de iniciar o sorafenib.

Coração: isquemia e prolongamento do intervalo QT

A isquemia ou o enfarte cardíaco foram mais frequentes com o sorafenib do que com o placebo (4,9% versus 0,4% no estudo do carcinoma de células renais e 2,7% versus 1,3% no estudo do carcinoma hepatocelular); os doentes com doença arterial coronária instável ou enfarte do miocárdio recente foram excluídos. Deve ser considerada a descontinuação temporária ou definitiva nos doentes que desenvolvam isquemia ou enfarte cardíaco. Como o sorafenib prolonga o intervalo QT/QTc, é necessária precaução em doentes com síndrome do QT longo congénito, uma dose cumulativa elevada de antraciclinas, medicamentos antiarrítmicos ou outros que prolonguem o intervalo QT, ou alterações eletrolíticas (potássio, cálcio ou magnésio baixos). Devem ser considerados ECG periódicos e controlos dos eletrólitos.

Hipoglicemia

A glicemia pode diminuir, em alguns casos com sintomas e hospitalização após perda de consciência. O sorafenib deve ser interrompido temporariamente na hipoglicemia sintomática. Nos doentes diabéticos, a glicose deve ser verificada regularmente para ver se as doses dos antidiabéticos precisam de ser ajustadas.

Perfuração gastrointestinal

É pouco frequente (menos de 1% dos doentes) e, em alguns casos, ocorreu sem tumor intra-abdominal aparente. O sorafenib deve ser descontinuado.

Síndrome de lise tumoral

Foram notificados casos, alguns mortais, após a comercialização. Os fatores de risco são uma carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Estes doentes devem ser monitorizados de perto e tratados prontamente, devendo ser considerada a hidratação profilática.

Fígado, rim e doentes idosos

Não existem dados para a compromissão hepática Child-Pugh C, e a exposição pode ser mais elevada. Foi notificada insuficiência renal em doentes idosos, pelo que deve ser considerada a monitorização da função renal.

Cirurgia e cicatrização de feridas

A cicatrização de feridas não foi estudada formalmente. Como precaução, o sorafenib deve ser interrompido temporariamente em torno de uma cirurgia de grande porte e reiniciado quando a cicatrização da ferida for considerada clinicamente adequada.

Cancro do pulmão com quimioterapia com platina

Foi notificada uma mortalidade mais elevada no carcinoma de células escamosas do pulmão quando o sorafenib foi adicionado à quimioterapia à base de platina, com mais insuficiência respiratória, hemorragia e infeções. Isto provém de ensaios no cancro do pulmão; o cancro do pulmão não é uma utilização autorizada.

Carcinoma da tiroide diferenciado

Antes de iniciar, o prognóstico deve ser avaliado a partir do tamanho das lesões, dos sintomas da doença e da velocidade de progressão. As reduções da dose só aliviaram parcialmente as reações adversas no estudo principal, pelo que o benefício e o risco devem ser reavaliados repetidamente. O cálcio no sangue deve ser monitorizado de perto: a hipocalcemia foi mais frequente e grave do que noutros tipos de tumor, especialmente com antecedentes de hipoparatiroidismo (grau 3 e 4 em 6,8% e 3,4% dos doentes). A hipocalcemia grave deve ser corrigida para prevenir o prolongamento do intervalo QT ou torsade de pointes. A TSH também deve ser monitorizada, pois foram observados níveis acima de 0,5 mU/l.

Carcinoma de células renais

Os doentes do grupo de alto risco da pontuação prognóstica do MSKCC não foram incluídos no estudo de fase III, e o balanço benefício-risco nestes doentes não foi avaliado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações, e o sorafenib atravessa a placenta nos ratos. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário, após ponderação das necessidades da mãe face ao risco para o feto.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento.
• Amamentação: não se sabe se o sorafenib passa para o leite humano; nos animais passa. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: os estudos em animais indicam que o sorafenib pode afetar a fertilidade masculina e feminina.

Sódio

Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que o medicamento é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos, mas não há evidência de que o sorafenib afete a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Nexavar não devem ser conservados acima de 25 °C. São fornecidos em embalagens de 112 comprimidos revestidos por película (4 × 28) em blisters transparentes de PP/alumínio.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. Os comprimidos de sorafenib são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.