Сорафениб

Сорафениб — мультикиназный ингибитор, обладающий как антипролиферативными, так и антиангиогенными свойствами in vitro и in vivo. Он действует на киназы внутри опухолевой клетки и на рецепторные киназы в кровеносных сосудах опухоли, поэтому подавляет рост опухоли сразу в двух направлениях.

Механизм действия

• Мишени в опухолевой клетке: CRAF, BRAF (включая BRAF с мутацией V600E), c-KIT и FLT-3. Киназы RAF — серин/треониновые киназы сигнального пути RAS/MAPK; c-KIT и FLT-3 — рецепторные тирозинкиназы.
• Мишени в сосудах опухоли: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β. Их блокада уменьшает ангиогенез опухоли.
• Эффекты в моделях: сорафениб уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro и подавляет рост широкого спектра ксенотрансплантатов опухолей человека у мышей, с уменьшением ангиогенеза.
• Активный метаболит: основной циркулирующий метаболит, N-оксид пиридина, in vitro обладает активностью, сходной с активностью сорафениба.
• Электрофизиология сердца: показано, что сорафениб удлиняет интервал QT/QTc.

Фармакокинетика

• Всасывание: средняя относительная биодоступность таблеток составляет 38–49 % по сравнению с пероральным раствором (абсолютная биодоступность неизвестна). Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 3 часа. Жирная пища снижает всасывание примерно на 30 % по сравнению с приёмом натощак. При дозах выше 400 мг дважды в сутки Cmax и AUC растут медленнее, чем пропорционально дозе. Повторное введение в течение 7 дней приводит к кумуляции в 2,5–7 раз, равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Равновесные концентрации при карциноме щитовидной железы примерно вдвое выше, чем при почечно-клеточной и гепатоцеллюлярной карциноме, по неизвестным причинам.
• Распределение: in vitro примерно на 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека.
• Метаболизм: главным образом в печени, с участием CYP3A4 (окисление) и UGT1A9 (глюкуронидация). Глюкуронидные конъюгаты могут расщепляться кишечными бактериями и всасываться повторно; неомицин нарушает этот процесс и снижал среднюю биодоступность на 54 %. На долю исходного препарата в равновесном состоянии приходится около 70–85 % циркулирующих аналитов; на долю метаболита N-оксида пиридина — около 9–16 %.
• Выведение: период полувыведения около 25–48 часов. После приёма дозы в виде перорального раствора в течение 14 дней было выведено 96 %: 77 % — с калом и 19 % — с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Неизменённый препарат (51 % дозы) обнаруживали в кале, но не в моче, что позволяет предположить вклад выведения с желчью.
• Особые группы пациентов: связи между экспозицией и возрастом (до 65 лет), полом или массой тела не выявлено, клинически значимых различий между представителями европеоидной и азиатской рас нет. Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность не меняет экспозицию (данных по диализу нет). Экспозиция при печёночной недостаточности класса A и B по шкале Чайлд-Пью сопоставима с таковой у пациентов без неё; данных по классу C нет, при нём экспозиция может быть выше, поскольку сорафениб в основном выводится печенью. Исследований у детей не проводилось.

• Гепатоцеллюлярная карцинома: лечение гепатоцеллюлярной карциномы.
• Почечно-клеточная карцинома: пациенты с распространённой почечно-клеточной карциномой, у которых оказалась неэффективной предшествующая терапия на основе интерферона альфа или интерлейкина-2 либо которые считаются непригодными для такой терапии.
• Дифференцированная карцинома щитовидной железы: пациенты с прогрессирующей, местнораспространённой или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной или из клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду.

• Гиперчувствительность к сорафенибу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые побочные эффекты — диарея, утомляемость, алопеция, инфекции, кожная реакция «рука-нога» (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. К самым важным серьёзным реакциям относятся инфаркт или ишемия миокарда, перфорация желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечения и артериальная гипертензия либо гипертонический криз. Приведённые ниже частоты взяты из таблицы SmPC, которая объединяет данные клинических исследований и сообщения после выхода препарата на рынок.

Очень частые (≥1/10): инфекция, лимфопения, анорексия, гипофосфатемия, кровотечения (включая желудочно-кишечные, из дыхательных путей и церебральные), артериальная гипертензия, диарея, тошнота, рвота, запор, сухость кожи, сыпь, алопеция, кожная реакция «рука-нога», эритема, зуд, артралгия, утомляемость, боль (включая боль во рту, в животе, в костях, боль в области опухоли и головную боль), лихорадка, снижение массы тела, повышение уровня амилазы и липазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): фолликулит, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, гипотиреоз, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия, депрессия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, шум в ушах, застойная сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда, приливы, ринорея, дисфония, стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кератоакантома или плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, миалгия, мышечные спазмы, почечная недостаточность, протеинурия, эректильная дисфункция, астения, гриппоподобное состояние, воспаление слизистых оболочек, транзиторное повышение уровня трансаминаз.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу), анафилактическая реакция, гипертиреоз, обезвоживание, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия, гипертонический криз, явления, подобные интерстициальному заболеванию лёгких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром и другие), панкреатит, гастрит, перфорация желудочно-кишечного тракта, повышение уровня билирубина и желтуха, холецистит, холангит, экзема, многоформная эритема, гинекомастия, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение МНО, отклонение уровня протромбина.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): ангионевротический отёк, удлинение интервала QT, лекарственный гепатит, дерматит по типу лучевого рекола, синдром Стивенса — Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз, рабдомиолиз, нефротический синдром.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли, энцефалопатия (сообщалось после выхода препарата на рынок), аневризмы и расслоения артерий.

SmPC отмечает следующие реакции как потенциально опасные для жизни или смертельные (они относятся к нечастым или более редким): желудочно-кишечные, респираторные и церебральные кровотечения, застойная сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия, гипертонический криз, явления, подобные интерстициальному заболеванию лёгких, перфорация желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит и токсический эпидермальный некролиз. Кожная реакция «рука-нога», диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома или плоскоклеточный рак кожи при карциноме щитовидной железы встречались заметно чаще, чем в исследованиях при почечно-клеточной и гепатоцеллюлярной карциноме.

• Индукторы CYP3A4 и глюкуронидации: рифампицин, назначенный за 5 дней до однократной дозы, в среднем снижал экспозицию сорафениба (AUC) на 37 %. Другие индукторы (зверобой, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон) также могут снижать концентрации сорафениба.
• Ингибиторы CYP3A4: сильный ингибитор кетоконазол не изменял AUC однократной дозы сорафениба, поэтому клинические взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 маловероятны. Тем не менее DrugBank советует соблюдать осторожность с продуктами из грейпфрута, которые ингибируют CYP3A4.
• Варфарин и фенпрокумон: в исследовании с варфарином сорафениб не изменял среднее ПВ-МНО по сравнению с плацебо, однако у некоторых пациентов сообщалось о кровотечениях и повышении МНО. МНО следует регулярно контролировать.
• Другие ферменты CYP: сорафениб ингибировал CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro, но клинически значимого ингибирования с циклофосфамидом (CYP2B6) или паклитакселом (CYP2C8) не наблюдалось. Пробные субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 не были затронуты, поэтому взаимодействия с субстратами этих ферментов маловероятны.
• Субстраты UGT1A1 и UGT1A9: сорафениб ингибирует эту глюкуронидацию in vitro (клиническое значение неизвестно). Рекомендуется осторожность при применении лекарственных средств, которые выводятся главным образом посредством UGT1A1, таких как иринотекан, или UGT1A9.
• Субстраты P-гликопротеина: сорафениб ингибирует P-гликопротеин in vitro, поэтому нельзя исключить более высокие концентрации таких субстратов, как дигоксин.
• Гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид: клинически значимого влияния сорафениба на их фармакокинетику нет.
• Паклитаксел с карбоплатином: при 3-дневном перерыве в приёме сорафениба (два дня до химиотерапии и день её проведения) экспозиция паклитаксела существенно не менялась, и коррекция дозы не требуется. Без перерыва экспозиция сорафениба повышалась на 47 %, паклитаксела — на 29 %, а 6-ОН-паклитаксела — на 50 %; клиническое значение неизвестно.
• Капецитабин: экспозиция капецитабина повышалась на 15–50 %, а экспозиция 5-ФУ — на 0–52 %; клиническое значение неизвестно.
• Доксорубицин и иринотекан: AUC доксорубицина повышалась на 21 %. При применении с иринотеканом AUC его активного метаболита SN-38 повышалась на 67–120 %, а AUC иринотекана — на 26–42 %; клиническое значение неизвестно.
• Доцетаксел: AUC доцетаксела повышалась на 36–80 %, а Cmax — на 16–32 %. Рекомендуется осторожность.
• Неомицин и другие антибиотики: 5-дневный курс неомицина снижал среднюю экспозицию сорафениба на 54 %. Другие антибиотики не изучались, но антибиотики, вызывающие выраженное нарушение кишечной флоры, могут снижать биодоступность сорафениба; этот риск следует учитывать перед началом курса антибиотиков.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: осторожность при применении антиаритмических препаратов или других препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Пища: жирная пища снижает всасывание. Сорафениб принимают без пищи или во время приёма пищи с низким или умеренным содержанием жиров.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды, без пищи или во время приёма пищи с низким или умеренным содержанием жиров. Если пациент планирует приём жирной пищи, таблетки следует принимать не менее чем за 1 час до неё или через 2 часа после неё.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза — 400 мг (две таблетки по 200 мг) дважды в сутки, всего 800 мг в сутки, пока наблюдается клиническая польза или до развития неприемлемой токсичности. Снижение дозы различается в зависимости от показания:

• Гепатоцеллюлярная карцинома: 400 мг дважды в сутки. Если необходимо снижение дозы — две таблетки по 200 мг один раз в сутки.
• Распространённая почечно-клеточная карцинома: 400 мг дважды в сутки. Если необходимо снижение дозы — две таблетки по 200 мг один раз в сутки.
• Дифференцированная карцинома щитовидной железы: 400 мг дважды в сутки. Первое снижение — до 600 мг в сутки в разделённых дозах (две таблетки и одна таблетка с интервалом в двенадцать часов); при необходимости — 400 мг в сутки в разделённых дозах (две таблетки с интервалом в двенадцать часов), а затем одна таблетка 200 мг один раз в сутки. После уменьшения негематологических нежелательных реакций дозу можно снова повысить.

Коррекция дозы

При подозрении на нежелательные реакции может потребоваться временное прерывание лечения или снижение дозы. При кожных реакциях, артериальной гипертензии, кровотечении, ишемии сердца, перфорации желудочно-кишечного тракта и симптоматической гипогликемии SmPC даёт конкретные рекомендации по прерыванию или отмене препарата (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности; данных у пациентов на диализе нет. У пациентов с риском нарушения функции почек следует контролировать водный баланс и электролиты.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при классе A или B по Чайлд-Пью (лёгкая или умеренная недостаточность); данных при классе C (тяжёлая недостаточность) нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данных нет.

Кожные реакции

Кожная реакция «рука-нога» и сыпь — самые частые реакции. Обычно они имеют 1-ю или 2-ю степень и, как правило, появляются в первые шесть недель. Тактика может включать местное лечение симптомов, временное прерывание приёма или изменение дозы, а в тяжёлых или стойких случаях — окончательную отмену.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия при приёме сорафениба развивается чаще. Обычно она лёгкой или умеренной степени, возникает рано и отвечает на стандартную антигипертензивную терапию. Артериальное давление следует регулярно контролировать. При тяжёлой или стойкой гипертензии либо гипертоническом кризе, несмотря на лечение, следует рассмотреть окончательную отмену.

Аневризмы и расслоения артерий

Лекарственные средства, ингибирующие сигнальный путь VEGF, могут способствовать развитию аневризм и расслоений артерий, с гипертензией или без неё. Этот риск следует взвесить перед началом лечения у пациентов с факторами риска, такими как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Кровотечения

Сорафениб может повышать риск кровотечения. Если кровотечение требует медицинского вмешательства, следует рассмотреть окончательную отмену. Пациентам, принимающим варфарин или фенпрокумон, необходим регулярный контроль протромбинового времени, МНО и клинических признаков кровотечения. При дифференцированной карциноме щитовидной железы инфильтрацию трахеи, бронхов или пищевода следует лечить местно до начала приёма сорафениба.

Сердце: ишемия и удлинение интервала QT

Ишемия или инфаркт миокарда развивались чаще на сорафенибе, чем на плацебо (4,9 % против 0,4 % в исследовании при почечно-клеточной карциноме и 2,7 % против 1,3 % в исследовании при гепатоцеллюлярной карциноме); пациенты с нестабильной ишемической болезнью сердца или недавним инфарктом миокарда были исключены. У пациентов с развившейся ишемией или инфарктом миокарда следует рассмотреть временную или окончательную отмену. Поскольку сорафениб удлиняет интервал QT/QTc, необходима осторожность у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, высокой кумулятивной дозой антрациклинов, получающих антиаритмические или другие препараты, удлиняющие интервал QT, или с нарушениями электролитного баланса (низкий уровень калия, кальция или магния). Следует рассмотреть периодическое проведение ЭКГ и контроль электролитов.

Гипогликемия

Уровень глюкозы в крови может снижаться, в ряде случаев с симптомами и госпитализацией после потери сознания. При симптоматической гипогликемии приём сорафениба следует временно прервать. У пациентов с сахарным диабетом глюкозу следует регулярно контролировать, чтобы понять, нужно ли корректировать дозы противодиабетических средств.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Она относится к нечастым (менее 1 % пациентов), и в ряде случаев возникала без явной внутрибрюшной опухоли. Приём сорафениба следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях, часть из которых закончилась смертью. Факторы риска — большая опухолевая масса, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, артериальная гипотензия и кислая моча. За такими пациентами следует внимательно наблюдать и незамедлительно лечить их; следует рассмотреть профилактическую гидратацию.

Печень, почки и пожилые пациенты

Данных при печёночной недостаточности класса C по Чайлд-Пью нет, и экспозиция при ней может быть выше. У пожилых пациентов сообщалось о почечной недостаточности, поэтому следует рассмотреть мониторинг функции почек.

Хирургические вмешательства и заживление ран

Заживление ран формально не изучалось. В качестве меры предосторожности приём сорафениба следует временно прервать на время крупной операции и возобновить, когда заживление раны будет клинически признано адекватным.

Рак лёгкого и химиотерапия препаратами платины

При плоскоклеточном раке лёгкого сообщалось о более высокой смертности при добавлении сорафениба к химиотерапии на основе препаратов платины, с большим числом случаев дыхательной недостаточности, кровотечений и инфекций. Эти данные получены в исследованиях при раке лёгкого; рак лёгкого не является разрешённым показанием.

Дифференцированная карцинома щитовидной железы

Перед началом лечения следует оценить прогноз по размеру очагов, симптомам заболевания и скорости прогрессирования. Снижение дозы лишь частично уменьшало нежелательные реакции в основном исследовании, поэтому пользу и риск следует неоднократно пересматривать. Необходимо внимательно контролировать уровень кальция в крови: гипокальциемия возникала чаще и была тяжелее, чем при других типах опухолей, особенно при гипопаратиреозе в анамнезе (3-й и 4-й степени у 6,8 % и 3,4 % пациентов соответственно). Тяжёлую гипокальциемию следует корректировать, чтобы предотвратить удлинение интервала QT или тахикардию типа «пируэт». Следует также контролировать ТТГ, так как наблюдались уровни выше 0,5 мЕд/л.

Почечно-клеточная карцинома

Пациенты из группы высокого риска по прогностической шкале MSKCC не включались в исследование III фазы, и соотношение пользы и риска у них не оценивалось.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития, а сорафениб проникает через плаценту у крыс. Его не следует применять при беременности, если это не абсолютно необходимо, после взвешивания потребностей матери и риска для плода.
• Контрацепция: женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли сорафениб в грудное молоко человека; у животных проникает. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: исследования на животных показывают, что сорафениб может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат по существу не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Исследований не проводилось, но нет данных о том, что сорафениб влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Nexavar нельзя хранить при температуре выше 25 °C. Они поставляются по 112 таблеток, покрытых плёночной оболочкой (4 × 28), в прозрачных блистерах из ПП/алюминия.

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному медицинскому назначению (приложение II B); лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Таблетки сорафениба принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.