Sorafenib

Sorafenib es un inhibidor multiquinasa con propiedades tanto antiproliferativas como antiangiogénicas in vitro e in vivo. Actúa sobre quinasas del interior de la célula tumoral y sobre quinasas receptoras de los vasos sanguíneos del tumor, por lo que ataca el crecimiento tumoral en dos frentes.

Mecanismo de acción

• Dianas en la célula tumoral: CRAF, BRAF (incluido BRAF con la mutación V600E), c-KIT y FLT-3. Las quinasas RAF son serina/treonina quinasas de la vía de señalización RAS/MAPK; c-KIT y FLT-3 son tirosina quinasas receptoras.
• Dianas en la vasculatura tumoral: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-β. Su bloqueo reduce la angiogénesis tumoral.
• Efectos en modelos: sorafenib reduce la proliferación de las células tumorales in vitro e inhibe el crecimiento de una amplia variedad de xenoinjertos tumorales humanos en ratones, con reducción de la angiogénesis.
• Metabolito activo: el principal metabolito circulante, el N-óxido de piridina, tiene in vitro una potencia similar a la de sorafenib.
• Electrofisiología cardíaca: se ha demostrado que sorafenib prolonga el intervalo QT/QTc.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad relativa media de los comprimidos es del 38–49 % en comparación con una solución oral (la biodisponibilidad absoluta no se conoce). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en unas 3 horas. Una comida rica en grasas reduce la absorción en torno al 30 % en comparación con el ayuno. Por encima de 400 mg dos veces al día, la Cmax y el AUC aumentan menos que de forma proporcional a la dosis. La administración repetida durante 7 días produce una acumulación de 2,5 a 7 veces, y el estado estacionario se alcanza en 7 días. Las concentraciones en estado estacionario en el carcinoma de tiroides son aproximadamente el doble que en el carcinoma de células renales y hepatocelular, por motivos que se desconocen.
• Distribución: se une en torno al 99,5 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro.
• Metabolismo: principalmente hepático, por CYP3A4 (oxidación) y UGT1A9 (glucuronidación). Los conjugados glucurónidos pueden ser escindidos por las bacterias intestinales y reabsorbidos; la neomicina interfiere con este proceso y redujo la biodisponibilidad media en un 54 %. El fármaco original representa aproximadamente el 70–85 % de los analitos circulantes en estado estacionario; el metabolito N-óxido de piridina, aproximadamente el 9–16 %.
• Eliminación: semivida de unas 25–48 horas. Tras una dosis en solución oral, se recuperó el 96 % en 14 días: el 77 % en las heces y el 19 % en la orina en forma de metabolitos glucuronidados. El fármaco inalterado (51 % de la dosis) se encontró en las heces pero no en la orina, lo que sugiere que la excreción biliar puede contribuir.
• Poblaciones especiales: no hay relación entre la exposición y la edad (hasta 65 años), el sexo o el peso corporal, ni diferencias clínicamente relevantes entre sujetos caucásicos y asiáticos. La insuficiencia renal leve, moderada o grave no modifica la exposición (no hay datos en diálisis). La exposición en la insuficiencia hepática Child-Pugh A y B es comparable a la de los pacientes sin ella; no hay datos para Child-Pugh C, en la que la exposición puede ser mayor porque sorafenib se elimina principalmente por el hígado. No se han realizado estudios pediátricos.

• Carcinoma hepatocelular: tratamiento del carcinoma hepatocelular.
• Carcinoma de células renales: pacientes con carcinoma de células renales avanzado en los que ha fracasado un tratamiento previo basado en interferón alfa o interleucina 2, o que se consideran no aptos para dicho tratamiento.
• Carcinoma diferenciado de tiroides: pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides (papilar, folicular o de células de Hürthle) progresivo, localmente avanzado o metastásico, refractario al yodo radiactivo.

• Hipersensibilidad a sorafenib o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) y erupción cutánea. Las reacciones graves más importantes son el infarto de miocardio o la isquemia, la perforación gastrointestinal, la hepatitis inducida por fármacos, la hemorragia y la hipertensión o crisis hipertensiva. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de la tabla de la ficha técnica, que combina ensayos clínicos y notificaciones poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infección, linfopenia, anorexia, hipofosfatemia, hemorragia (incluida la hemorragia gastrointestinal, del tracto respiratorio y cerebral), hipertensión, diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de la piel, erupción cutánea, alopecia, reacción cutánea mano-pie, eritema, prurito, artralgia, fatiga, dolor (incluido el dolor bucal, abdominal, óseo y tumoral y la cefalea), fiebre, pérdida de peso, aumento de amilasa y lipasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): foliculitis, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, hipotiroidismo, hipocalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipoglucemia, depresión, neuropatía sensorial periférica, disgeusia, acúfenos, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia e infarto de miocardio, rubefacción, rinorrea, disfonía, estomatitis (incluida la sequedad de boca y la glosodinia), dispepsia, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, queratoacantoma o carcinoma de células escamosas de la piel, dermatitis exfoliativa, acné, descamación de la piel, hiperqueratosis, mialgia, espasmos musculares, insuficiencia renal, proteinuria, disfunción eréctil, astenia, enfermedad de tipo gripal, inflamación de las mucosas, aumento transitorio de las transaminasas.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones cutáneas y urticaria), reacción anafiláctica, hipertiroidismo, deshidratación, leucoencefalopatía posterior reversible, crisis hipertensiva, acontecimientos de tipo enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis, neumonitis por radiación, síndrome de dificultad respiratoria aguda y otros), pancreatitis, gastritis, perforación gastrointestinal, aumento de la bilirrubina e ictericia, colecistitis, colangitis, eccema, eritema multiforme, ginecomastia, aumento transitorio de la fosfatasa alcalina, INR anormal, nivel anormal de protrombina.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): angioedema, prolongación del intervalo QT, hepatitis inducida por fármacos, dermatitis por reactivación tras radioterapia, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis leucocitoclástica, necrólisis epidérmica tóxica, rabdomiólisis, síndrome nefrótico.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral, encefalopatía (notificada tras la comercialización), aneurismas y disecciones arteriales.

La ficha técnica señala las siguientes reacciones como potencialmente mortales o letales (son poco frecuentes o menos frecuentes): hemorragia gastrointestinal, del tracto respiratorio y cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia e infarto de miocardio, leucoencefalopatía posterior reversible, crisis hipertensiva, acontecimientos de tipo enfermedad pulmonar intersticial, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por fármacos y necrólisis epidérmica tóxica. La reacción cutánea mano-pie, la diarrea, la alopecia, la pérdida de peso, la hipertensión, la hipocalcemia y el queratoacantoma o carcinoma de células escamosas de la piel fueron notablemente más frecuentes en el carcinoma de tiroides que en los estudios de carcinoma de células renales y hepatocelular.

• Inductores del CYP3A4 y de la glucuronidación: la rifampicina administrada durante 5 días antes de una dosis única redujo la exposición a sorafenib (AUC) en un 37 % de media. Otros inductores (hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, dexametasona) también pueden reducir las concentraciones de sorafenib.
• Inhibidores del CYP3A4: el inhibidor potente ketoconazol no modificó el AUC de una dosis única de sorafenib, por lo que son improbables las interacciones clínicas con los inhibidores del CYP3A4. No obstante, DrugBank aconseja precaución con los productos de pomelo, que inhiben el CYP3A4.
• Warfarina y fenprocumón: en un estudio con warfarina, sorafenib no modificó el TP-INR medio en comparación con placebo, pero se han notificado episodios hemorrágicos y elevaciones del INR en algunos pacientes. El INR debe controlarse con regularidad.
• Otras enzimas CYP: sorafenib inhibió CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 in vitro, pero no se observó una inhibición clínicamente significativa con ciclofosfamida (CYP2B6) ni con paclitaxel (CYP2C8). Los sustratos de prueba de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 no se vieron afectados, por lo que son improbables las interacciones con sustratos de estas enzimas.
• Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9: sorafenib inhibe esta glucuronidación in vitro (relevancia clínica desconocida). Se aconseja precaución con los medicamentos que se aclaran principalmente por UGT1A1, como irinotecán, o por UGT1A9.
• Sustratos de la glucoproteína P: sorafenib inhibe la glucoproteína P in vitro, por lo que no se pueden descartar concentraciones más altas de sustratos como la digoxina.
• Gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida: sin efecto clínicamente relevante de sorafenib sobre su farmacocinética.
• Paclitaxel con carboplatino: con una interrupción de 3 días de sorafenib (los dos días anteriores y el día de la quimioterapia), la exposición a paclitaxel no se vio afectada de forma significativa y no es necesario ajustar la dosis. Sin interrupción, la exposición a sorafenib aumentó un 47 %, la de paclitaxel un 29 % y la de 6-OH-paclitaxel un 50 %; se desconoce la relevancia clínica.
• Capecitabina: la exposición a capecitabina aumentó un 15–50 % y la exposición a 5-FU un 0–52 %; relevancia clínica desconocida.
• Doxorubicina e irinotecán: el AUC de doxorubicina aumentó un 21 %. Con irinotecán, el AUC de su metabolito activo SN-38 aumentó un 67–120 % y la de irinotecán un 26–42 %; relevancia clínica desconocida.
• Docetaxel: el AUC de docetaxel aumentó un 36–80 % y la Cmax un 16–32 %. Se recomienda precaución.
• Neomicina y otros antibióticos: un ciclo de 5 días de neomicina redujo la exposición media a sorafenib en un 54 %. No se han estudiado otros antibióticos, pero los que causan una alteración importante de la flora intestinal pueden reducir la biodisponibilidad de sorafenib; este riesgo debe tenerse en cuenta antes de iniciar un ciclo de antibióticos.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: precaución con los antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT.
• Alimentos: una comida rica en grasas reduce la absorción. Sorafenib debe tomarse sin alimentos o con una comida baja o moderada en grasas.

El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Los comprimidos se tragan con un vaso de agua, sin alimentos o con una comida baja o moderada en grasas. Si el paciente prevé una comida rica en grasas, los comprimidos deben tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de ella.

Dosis recomendada

La dosis recomendada es de 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) dos veces al día, un total de 800 mg al día, mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable. Las reducciones de dosis difieren según la indicación:

• Carcinoma hepatocelular: 400 mg dos veces al día. Si es necesaria una reducción, dos comprimidos de 200 mg una vez al día.
• Carcinoma de células renales avanzado: 400 mg dos veces al día. Si es necesaria una reducción, dos comprimidos de 200 mg una vez al día.
• Carcinoma diferenciado de tiroides: 400 mg dos veces al día. Primera reducción a 600 mg al día en dosis divididas (dos comprimidos y un comprimido separados por doce horas); si es necesario, 400 mg al día en dosis divididas (dos comprimidos separados por doce horas) y después un comprimido de 200 mg una vez al día. Cuando mejoran las reacciones adversas no hematológicas, la dosis puede aumentarse de nuevo.

Ajustes de dosis

Las sospechas de reacciones adversas pueden requerir una interrupción temporal o una reducción de la dosis. Para las reacciones cutáneas, la hipertensión, la hemorragia, la isquemia cardíaca, la perforación gastrointestinal y la hipoglucemia sintomática, la ficha técnica da recomendaciones específicas de interrupción o suspensión (véase Precauciones especiales).

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (más de 65 años): no es necesario ajustar la dosis.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave; no hay datos en pacientes en diálisis. Debe vigilarse el equilibrio de líquidos y los electrolitos en los pacientes con riesgo de disfunción renal.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia Child-Pugh A o B (leve a moderada); no hay datos en Child-Pugh C (grave).
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Reacciones cutáneas

La reacción cutánea mano-pie y la erupción cutánea son las reacciones más frecuentes. Suelen ser de grado 1 o 2 y aparecen generalmente en las primeras seis semanas. El manejo puede incluir tratamiento tópico de los síntomas, interrupción temporal o modificación de la dosis, y suspensión definitiva en los casos graves o persistentes.

Hipertensión

La hipertensión arterial es más frecuente con sorafenib. Suele ser de leve a moderada, aparece pronto y responde al tratamiento antihipertensivo habitual. La presión arterial debe controlarse con regularidad. Debe considerarse la suspensión definitiva en caso de hipertensión grave o persistente, o de crisis hipertensiva, a pesar del tratamiento.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los medicamentos que inhiben la vía del VEGF pueden favorecer la aparición de aneurismas y disecciones arteriales, con o sin hipertensión. Este riesgo debe sopesarse antes de iniciar el tratamiento en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Hemorragia

Sorafenib puede aumentar el riesgo de hemorragia. Si un episodio hemorrágico requiere intervención médica, debe considerarse la suspensión definitiva. Los pacientes que toman warfarina o fenprocumón necesitan controles regulares del tiempo de protrombina, el INR y la hemorragia clínica. En el carcinoma diferenciado de tiroides, la infiltración traqueal, bronquial o esofágica debe tratarse localmente antes de iniciar sorafenib.

Corazón: isquemia y prolongación del intervalo QT

La isquemia o el infarto cardíaco fueron más frecuentes con sorafenib que con placebo (4,9 % frente a 0,4 % en el estudio de carcinoma de células renales y 2,7 % frente a 1,3 % en el estudio de carcinoma hepatocelular); se excluyó a los pacientes con enfermedad coronaria inestable o con un infarto de miocardio reciente. Debe considerarse la interrupción temporal o definitiva en los pacientes que presenten isquemia o infarto cardíaco. Como sorafenib prolonga el intervalo QT/QTc, se requiere precaución en pacientes con síndrome de QT largo congénito, una dosis acumulada alta de antraciclinas, antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT, o alteraciones electrolíticas (potasio, calcio o magnesio bajos). Debe considerarse la realización de ECG periódicos y de controles de electrolitos.

Hipoglucemia

La glucosa en sangre puede descender, en algunos casos con síntomas y hospitalización tras pérdida de conciencia. Sorafenib debe interrumpirse temporalmente en caso de hipoglucemia sintomática. En los pacientes diabéticos debe controlarse la glucosa con regularidad para ver si es necesario ajustar las dosis de antidiabéticos.

Perforación gastrointestinal

Es poco frecuente (por debajo del 1 % de los pacientes) y en algunos casos se produjo sin un tumor intraabdominal aparente. Debe suspenderse sorafenib.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos, algunos mortales, tras la comercialización. Los factores de riesgo son una carga tumoral alta, la insuficiencia renal crónica, la oliguria, la deshidratación, la hipotensión y la orina ácida. Estos pacientes deben vigilarse estrechamente y tratarse sin demora, y debe considerarse la hidratación profiláctica.

Hígado, riñón y pacientes de edad avanzada

No existen datos en la insuficiencia hepática Child-Pugh C, y la exposición puede ser mayor en ella. Se ha notificado insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada, por lo que debe considerarse la monitorización de la función renal.

Cirugía y cicatrización de heridas

La cicatrización de heridas no se ha estudiado formalmente. Como precaución, sorafenib debe interrumpirse temporalmente en torno a una cirugía mayor y reiniciarse cuando se juzgue clínicamente adecuada la cicatrización de la herida.

Cáncer de pulmón con quimioterapia con platino

Se notificó una mayor mortalidad en el carcinoma de células escamosas de pulmón cuando se añadió sorafenib a la quimioterapia basada en platino, con más insuficiencia respiratoria, hemorragia e infecciones. Esto procede de ensayos en cáncer de pulmón; el cáncer de pulmón no es un uso autorizado.

Carcinoma diferenciado de tiroides

Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse el pronóstico a partir del tamaño de las lesiones, los síntomas de la enfermedad y la velocidad de progresión. Las reducciones de dosis solo aliviaron en parte las reacciones adversas en el estudio pivotal, por lo que el beneficio y el riesgo deben reevaluarse repetidamente. Debe vigilarse estrechamente el calcio en sangre: la hipocalcemia fue más frecuente y grave que en otros tipos de tumor, sobre todo con antecedentes de hipoparatiroidismo (grado 3 y 4 en el 6,8 % y el 3,4 % de los pacientes). La hipocalcemia grave debe corregirse para prevenir la prolongación del intervalo QT o la torsade de pointes. También debe vigilarse la TSH, ya que se observaron niveles superiores a 0,5 mU/l.

Carcinoma de células renales

Los pacientes del grupo de alto riesgo según la puntuación pronóstica del MSKCC no se incluyeron en el estudio de fase III, y no se ha evaluado el balance beneficio-riesgo en ellos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones, y sorafenib atraviesa la placenta en ratas. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario, tras sopesar las necesidades de la madre frente al riesgo para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si sorafenib pasa a la leche materna humana; en animales sí lo hace. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: los estudios en animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Sodio

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que el medicamento está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios, pero no hay evidencia de que sorafenib afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Los comprimidos de Nexavar no deben conservarse a temperatura superior a 25 °C. Se suministran en envases de 112 comprimidos recubiertos con película (4 × 28) en blísteres transparentes de PP/aluminio.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento está supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Los comprimidos de sorafenib se toman en casa, por lo que se suministran, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.