Сорафеніб

Сорафеніб — мультикіназний інгібітор, який має як антипроліферативні, так і антиангіогенні властивості in vitro та in vivo. Він діє на кінази всередині пухлинної клітини та на рецепторні кінази в кровоносних судинах пухлини, тож пригнічує ріст пухлини одразу у двох напрямках.

Механізм дії

• Мішені в пухлинній клітині: CRAF, BRAF (включно з BRAF з мутацією V600E), c-KIT та FLT-3. Кінази RAF — серин/треонінові кінази сигнального шляху RAS/MAPK; c-KIT та FLT-3 — рецепторні тирозинкінази.
• Мішені в судинах пухлини: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-β. Їх блокада зменшує ангіогенез пухлини.
• Ефекти в моделях: сорафеніб зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro та пригнічує ріст широкого спектра ксенотрансплантатів пухлин людини в мишей, із зменшенням ангіогенезу.
• Активний метаболіт: основний метаболіт, що циркулює, N-оксид піридину, in vitro має активність, подібну до активності сорафенібу.
• Електрофізіологія серця: показано, що сорафеніб подовжує інтервал QT/QTc.

Фармакокінетика

• Всмоктування: середня відносна біодоступність таблеток становить 38–49 % порівняно з пероральним розчином (абсолютна біодоступність невідома). Максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 3 години. Жирна їжа знижує всмоктування приблизно на 30 % порівняно з прийомом натще. При дозах понад 400 мг двічі на добу Cmax та AUC зростають повільніше, ніж пропорційно дозі. Повторне введення протягом 7 днів призводить до кумуляції в 2,5–7 разів, рівноважний стан досягається протягом 7 днів. Рівноважні концентрації при карциномі щитоподібної залози приблизно вдвічі вищі, ніж при нирковоклітинній та гепатоцелюлярній карциномі, з невідомих причин.
• Розподіл: in vitro приблизно на 99,5 % зв’язується з білками плазми крові людини.
• Метаболізм: переважно в печінці, за участю CYP3A4 (окиснення) та UGT1A9 (глюкуронідація). Глюкуронідні кон’югати можуть розщеплюватися кишковими бактеріями та повторно всмоктуватися; неоміцин порушує цей процес і знижував середню біодоступність на 54 %. На частку вихідного препарату в рівноважному стані припадає приблизно 70–85 % аналітів, що циркулюють; на частку метаболіту N-оксиду піридину — приблизно 9–16 %.
• Виведення: період напіввиведення приблизно 25–48 годин. Після прийому дози у вигляді перорального розчину протягом 14 днів було виведено 96 %: 77 % — з калом і 19 % — із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Незмінений препарат (51 % дози) виявляли в калі, але не в сечі, що дозволяє припустити внесок виведення з жовчю.
• Особливі групи пацієнтів: зв’язку між експозицією та віком (до 65 років), статтю або масою тіла не виявлено, клінічно значущих відмінностей між представниками європеоїдної та азіатської рас немає. Легка, помірна або тяжка ниркова недостатність не змінює експозицію (даних щодо діалізу немає). Експозиція при печінковій недостатності класів A та B за Чайлд-П’ю порівнянна з такою в пацієнтів без неї; даних щодо класу C немає, при ньому експозиція може бути вищою, оскільки сорафеніб переважно виводиться печінкою. Досліджень у дітей не проводилося.

• Гепатоцелюлярна карцинома: лікування гепатоцелюлярної карциноми.
• Нирковоклітинна карцинома: пацієнти з поширеною нирковоклітинною карциномою, у яких виявилася неефективною попередня терапія на основі інтерферону альфа або інтерлейкіну-2 чи які вважаються непридатними для такої терапії.
• Диференційована карцинома щитоподібної залози: пацієнти з прогресуючою, місцево поширеною або метастатичною диференційованою (папілярною, фолікулярною або з клітин Гюртле) карциномою щитоподібної залози, рефрактерною до радіоактивного йоду.

• Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші побічні ефекти — діарея, втомлюваність, алопеція, інфекція, шкірна реакція «рука-нога» (долонно-підошовна еритродизестезія) та висип. До найважливіших серйозних реакцій належать інфаркт або ішемія міокарда, перфорація шлунково-кишкового тракту, лікарський гепатит, кровотеча та артеріальна гіпертензія або гіпертонічний криз. Наведені нижче частоти взято з таблиці SmPC, яка поєднує дані клінічних досліджень і повідомлення після виходу препарату на ринок.

Дуже часті (≥1/10): інфекція, лімфопенія, анорексія, гіпофосфатемія, кровотечі (включно зі шлунково-кишковими, з дихальних шляхів і церебральними), артеріальна гіпертензія, діарея, нудота, блювання, запор, сухість шкіри, висип, алопеція, шкірна реакція «рука-нога», еритема, свербіж, артралгія, втомлюваність, біль (включно з болем у роті, у животі, у кістках, болем у ділянці пухлини та головним болем), гарячка, зниження маси тіла, підвищення рівня амілази та ліпази.

Часті (≥1/100 до <1/10): фолікуліт, лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, гіпотиреоз, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, депресія, периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, шум у вухах, застійна серцева недостатність, ішемія та інфаркт міокарда, припливи, ринорея, дисфонія, стоматит (включно із сухістю в роті та глосодинією), диспепсія, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кератоакантома або плоскоклітинний рак шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, лущення шкіри, гіперкератоз, міалгія, м’язові спазми, ниркова недостатність, протеїнурія, еректильна дисфункція, астенія, грипоподібний стан, запалення слизових оболонок, транзиторне підвищення рівня трансаміназ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реакції гіперчутливості (включно зі шкірними реакціями та кропив’янкою), анафілактична реакція, гіпертиреоз, зневоднення, оборотна задня лейкоенцефалопатія, гіпертонічний криз, явища, подібні до інтерстиціальної хвороби легень (пневмоніт, променевий пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром та інші), панкреатит, гастрит, перфорація шлунково-кишкового тракту, підвищення рівня білірубіну та жовтяниця, холецистит, холангіт, екзема, поліморфна еритема, гінекомастія, транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, відхилення МНВ, відхилення рівня протромбіну.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): ангіоневротичний набряк, подовження інтервалу QT, лікарський гепатит, дерматит за типом променевого рекола, синдром Стівенса — Джонсона, лейкоцитокластичний васкуліт, токсичний епідермальний некроліз, рабдоміоліз, нефротичний синдром.

Частота невідома: синдром лізису пухлини, енцефалопатія (повідомлялося після виходу препарату на ринок), аневризми та розшарування артерій.

SmPC позначає такі реакції як потенційно небезпечні для життя або летальні (вони нечасті або ще рідші): шлунково-кишкові, респіраторні та церебральні кровотечі, застійна серцева недостатність, ішемія та інфаркт міокарда, оборотна задня лейкоенцефалопатія, гіпертонічний криз, явища, подібні до інтерстиціальної хвороби легень, перфорація шлунково-кишкового тракту, лікарський гепатит та токсичний епідермальний некроліз. Шкірна реакція «рука-нога», діарея, алопеція, зниження маси тіла, артеріальна гіпертензія, гіпокальціємія та кератоакантома або плоскоклітинний рак шкіри при карциномі щитоподібної залози траплялися помітно частіше, ніж у дослідженнях при нирковоклітинній та гепатоцелюлярній карциномі.

• Індуктори CYP3A4 та глюкуронідації: рифампіцин, призначений за 5 днів до одноразової дози, у середньому знижував експозицію сорафенібу (AUC) на 37 %. Інші індуктори (звіробій, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон) також можуть знижувати концентрації сорафенібу.
• Інгібітори CYP3A4: сильний інгібітор кетоконазол не змінював AUC одноразової дози сорафенібу, тому клінічні взаємодії з інгібіторами CYP3A4 малоймовірні. Проте DrugBank радить дотримуватися обережності з продуктами з грейпфрута, які інгібують CYP3A4.
• Варфарин та фенпрокумон: у дослідженні з варфарином сорафеніб не змінював середнє ПЧ-МНВ порівняно з плацебо, однак у деяких пацієнтів повідомляли про кровотечі та підвищення МНВ. МНВ слід регулярно контролювати.
• Інші ферменти CYP: сорафеніб інгібував CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro, але клінічно значущого інгібування з циклофосфамідом (CYP2B6) або паклітакселом (CYP2C8) не спостерігали. Пробні субстрати CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19 не зазнали впливу, тому взаємодії із субстратами цих ферментів малоймовірні.
• Субстрати UGT1A1 та UGT1A9: сорафеніб інгібує цю глюкуронідацію in vitro (клінічне значення невідоме). Рекомендується обережність із лікарськими засобами, які виводяться переважно через UGT1A1, такими як іринотекан, або через UGT1A9.
• Субстрати P-глікопротеїну: сорафеніб інгібує P-глікопротеїн in vitro, тому не можна виключити вищих концентрацій таких субстратів, як дигоксин.
• Гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід: клінічно значущого впливу сорафенібу на їхню фармакокінетику немає.
• Паклітаксел з карбоплатином: при 3-денній перерві в прийомі сорафенібу (два дні до хіміотерапії та день її проведення) експозиція паклітакселу суттєво не змінювалася, і корекція дози не потрібна. Без перерви експозиція сорафенібу зростала на 47 %, паклітакселу — на 29 %, а 6-ОН-паклітакселу — на 50 %; клінічне значення невідоме.
• Капецитабін: експозиція капецитабіну зростала на 15–50 %, а експозиція 5-ФУ — на 0–52 %; клінічне значення невідоме.
• Доксорубіцин та іринотекан: AUC доксорубіцину зростала на 21 %. При застосуванні з іринотеканом AUC його активного метаболіту SN-38 зростала на 67–120 %, а AUC іринотекану — на 26–42 %; клінічне значення невідоме.
• Доцетаксел: AUC доцетакселу зростала на 36–80 %, а Cmax — на 16–32 %. Рекомендується обережність.
• Неоміцин та інші антибіотики: 5-денний курс неоміцину знижував середню експозицію сорафенібу на 54 %. Інші антибіотики не вивчалися, але антибіотики, що спричиняють значне порушення кишкової флори, можуть знижувати біодоступність сорафенібу; цей ризик слід враховувати перед початком курсу антибіотиків.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: обережність при застосуванні антиаритмічних препаратів або інших препаратів, що подовжують інтервал QT.
• Їжа: жирна їжа знижує всмоктування. Сорафеніб слід приймати без їжі або під час прийому їжі з низьким чи помірним вмістом жирів.

Лікування має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Таблетки ковтають, запиваючи склянкою води, без їжі або під час прийому їжі з низьким чи помірним вмістом жирів. Якщо пацієнт планує прийом жирної їжі, таблетки слід приймати щонайменше за 1 годину до неї або через 2 години після неї.

Рекомендована доза

Рекомендована доза — 400 мг (дві таблетки по 200 мг) двічі на добу, усього 800 мг на добу, доки спостерігається клінічна користь або до розвитку неприйнятної токсичності. Зниження дози залежить від показання:

• Гепатоцелюлярна карцинома: 400 мг двічі на добу. Якщо потрібне зниження дози — дві таблетки по 200 мг один раз на добу.
• Поширена нирковоклітинна карцинома: 400 мг двічі на добу. Якщо потрібне зниження дози — дві таблетки по 200 мг один раз на добу.
• Диференційована карцинома щитоподібної залози: 400 мг двічі на добу. Перше зниження — до 600 мг на добу в розділених дозах (дві таблетки та одна таблетка з інтервалом у дванадцять годин); за потреби — 400 мг на добу в розділених дозах (дві таблетки з інтервалом у дванадцять годин), а потім одна таблетка 200 мг один раз на добу. Після зменшення негематологічних небажаних реакцій дозу можна знову підвищити.

Корекція дози

У разі підозри на небажані реакції може знадобитися тимчасове переривання лікування або зниження дози. При шкірних реакціях, артеріальній гіпертензії, кровотечі, ішемії серця, перфорації шлунково-кишкового тракту та симптоматичній гіпоглікемії SmPC містить конкретні рекомендації щодо переривання або припинення лікування (див. «Особливі застереження»).

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку (старші за 65 років): корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності; даних у пацієнтів на діалізі немає. У пацієнтів із ризиком порушення функції нирок слід контролювати водний баланс та електроліти.
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при класі A або B за Чайлд-П’ю (легка або помірна недостатність); даних при класі C (тяжка недостатність) немає.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Шкірні реакції

Шкірна реакція «рука-нога» та висип — найчастіші реакції. Зазвичай вони мають 1-й або 2-й ступінь і, як правило, з’являються протягом перших шести тижнів. Тактика може включати місцеве лікування симптомів, тимчасове переривання прийому або зміну дози, а в тяжких чи стійких випадках — остаточне припинення.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія при прийомі сорафенібу розвивається частіше. Зазвичай вона легкого або помірного ступеня, виникає рано та відповідає на стандартну антигіпертензивну терапію. Артеріальний тиск слід регулярно контролювати. При тяжкій або стійкій гіпертензії чи гіпертонічному кризі, попри лікування, слід розглянути остаточне припинення.

Аневризми та розшарування артерій

Лікарські засоби, які інгібують сигнальний шлях VEGF, можуть сприяти розвитку аневризм та розшарувань артерій, з гіпертензією або без неї. Цей ризик слід зважити перед початком лікування в пацієнтів із факторами ризику, такими як гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Кровотечі

Сорафеніб може підвищувати ризик кровотечі. Якщо кровотеча потребує медичного втручання, слід розглянути остаточне припинення. Пацієнтам, які приймають варфарин або фенпрокумон, потрібен регулярний контроль протромбінового часу, МНВ та клінічних ознак кровотечі. При диференційованій карциномі щитоподібної залози інфільтрацію трахеї, бронхів або стравоходу слід лікувати місцево до початку прийому сорафенібу.

Серце: ішемія та подовження інтервалу QT

Ішемія або інфаркт міокарда траплялися частіше на сорафенібі, ніж на плацебо (4,9 % проти 0,4 % у дослідженні при нирковоклітинній карциномі та 2,7 % проти 1,3 % у дослідженні при гепатоцелюлярній карциномі); пацієнтів із нестабільною ішемічною хворобою серця або нещодавнім інфарктом міокарда було виключено. У пацієнтів, у яких розвинулася ішемія або інфаркт міокарда, слід розглянути тимчасове або остаточне припинення. Оскільки сорафеніб подовжує інтервал QT/QTc, потрібна обережність у пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, високою кумулятивною дозою антрациклінів, які приймають антиаритмічні або інші препарати, що подовжують інтервал QT, або з порушеннями електролітного балансу (низький рівень калію, кальцію або магнію). Слід розглянути періодичне проведення ЕКГ та контроль електролітів.

Гіпоглікемія

Рівень глюкози в крові може знижуватися, у деяких випадках із симптомами та госпіталізацією після втрати свідомості. При симптоматичній гіпоглікемії прийом сорафенібу слід тимчасово перервати. У пацієнтів із цукровим діабетом глюкозу слід регулярно контролювати, щоб зрозуміти, чи потрібно коригувати дози протидіабетичних засобів.

Перфорація шлунково-кишкового тракту

Вона належить до нечастих (менше ніж 1 % пацієнтів), і в деяких випадках виникала без явної внутрішньочеревної пухлини. Прийом сорафенібу слід припинити.

Синдром лізису пухлини

Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки, частина з яких закінчилася смертю. Фактори ризику — велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча. За такими пацієнтами слід уважно спостерігати та негайно їх лікувати; слід розглянути профілактичну гідратацію.

Печінка, нирки та пацієнти літнього віку

Даних при печінковій недостатності класу C за Чайлд-П’ю немає, і експозиція при ній може бути вищою. У пацієнтів літнього віку повідомляли про ниркову недостатність, тому слід розглянути моніторинг функції нирок.

Хірургічні втручання та загоєння ран

Загоєння ран формально не вивчалося. Як запобіжний захід, прийом сорафенібу слід тимчасово перервати на час великої операції та відновити, коли загоєння рани буде клінічно визнано достатнім.

Рак легені та хіміотерапія препаратами платини

При плоскоклітинному раку легені повідомляли про вищу смертність, коли сорафеніб додавали до хіміотерапії на основі препаратів платини, із більшою кількістю випадків дихальної недостатності, кровотеч та інфекцій. Ці дані отримано в дослідженнях при раку легені; рак легені не є дозволеним показанням.

Диференційована карцинома щитоподібної залози

Перед початком лікування слід оцінити прогноз за розміром уражень, симптомами захворювання та швидкістю прогресування. Зниження дози лише частково полегшувало небажані реакції в основному дослідженні, тому користь і ризик слід неодноразово переглядати. Необхідно уважно контролювати рівень кальцію в крові: гіпокальціємія виникала частіше та була тяжчою, ніж при інших типах пухлин, особливо при гіпопаратиреозі в анамнезі (3-го та 4-го ступеня у 6,8 % та 3,4 % пацієнтів відповідно). Тяжку гіпокальціємію слід коригувати, щоб запобігти подовженню інтервалу QT або тахікардії типу «пірует». Слід також контролювати ТТГ, оскільки спостерігали рівні понад 0,5 мОд/л.

Нирковоклітинна карцинома

Пацієнтів із групи високого ризику за прогностичною шкалою MSKCC не включали в дослідження III фази, і співвідношення користі та ризику в них не оцінювалося.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних у вагітних жінок немає. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, включно з вадами розвитку, а сорафеніб проникає через плаценту в щурів. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним, після зважування потреб матері та ризику для плода.
• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає сорафеніб у грудне молоко людини; у тварин проникає. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: дослідження на тваринах свідчать, що сорафеніб може порушувати чоловічу та жіночу фертильність.

Натрій

Кожна доза містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тому препарат по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Досліджень не проводили, але немає даних про те, що сорафеніб впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Nexavar не можна зберігати при температурі вище 25 °C. Вони постачаються по 112 таблеток, вкритих плівковою оболонкою (4 × 28), у прозорих блістерах із ПП/алюмінію.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому медичному призначенню (додаток II B); лікування проводиться під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Таблетки сорафенібу приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.