Regorafenib

Regorafenib é um inibidor oral de várias proteínas cinases membranares e intracelulares que participam na função celular normal e no crescimento tumoral, na angiogénese e na manutenção do microambiente tumoral. Os seus dois principais metabolitos circulantes, M-2 e M-5, também são ativos e têm potência semelhante.

Mecanismo de ação

• Angiogénese: regorafenib bloqueia VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 e TIE2, cinases que impulsionam a formação dos vasos sanguíneos tumorais.
• Cinases oncogénicas: inibe KIT, RET, RAF-1, BRAF e o BRAF V600E mutante. Em particular, inibe o KIT mutado, um importante fator oncogénico nos tumores do estroma gastrointestinal, e assim bloqueia a proliferação das células tumorais.
• Metastização e imunidade tumoral: inibe também VEGFR3, PDGFR e FGFR (metastização) e CSF1R (imunidade tumoral). Em estudos pré-clínicos, reduziu o número de macrófagos associados ao tumor e mostrou efeitos antimetastáticos in vivo.
• Outras cinases in vitro: o DrugBank lista também PDGFR-alfa e -beta, FGFR1 e FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 e Abl, inibidas a concentrações atingidas nos doentes.
• Atividade pré-clínica: ampla atividade antitumoral em modelos de tumores colorretais, do estroma gastrointestinal e hepatocelulares, provavelmente através de efeitos antiangiogénicos e antiproliferativos.
• Metabolitos ativos: M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetilo) atingem concentrações no estado estacionário semelhantes às de regorafenib e mostraram eficácia semelhante in vitro e in vivo.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose única de 160 mg (quatro comprimidos de 40 mg), são atingidas concentrações plasmáticas máximas médias de cerca de 2,5 mg/l após cerca de 3 a 4 horas. Em comparação com uma solução oral, a biodisponibilidade média dos comprimidos foi de 69% (60 mg) e de 83% (100 mg). A exposição a regorafenib foi 48% superior com um pequeno-almoço rico em gordura e 36% superior com um pequeno-almoço pobre em gordura do que em jejum. Os níveis de M-2 e M-5 são mais elevados após um pequeno-almoço pobre em gordura, razão pela qual os comprimidos são tomados após uma refeição ligeira e pobre em gordura.
• Distribuição: os perfis de concentração plasmática-tempo mostram vários picos ao longo do intervalo de 24 horas devido à circulação entero-hepática. A ligação às proteínas é elevada: 99,5% para regorafenib, 99,8% para M-2 e 99,95% para M-5. M-2 e M-5 são substratos fracos da P-gp, e M-5 é um substrato fraco da BCRP.
• Metabolismo: principalmente hepático, por CYP3A4 (oxidação) e UGT1A9 (glucuronidação). Existem no plasma dois metabolitos principais e seis secundários. M-2 é metabolizado posteriormente por CYP3A4 e UGT1A9. As bactérias intestinais podem reduzir ou hidrolisar metabolitos, permitindo a reabsorção do fármaco não conjugado e dos metabolitos.
• Eliminação: a semivida média de regorafenib e M-2 no plasma varia entre 20 e 30 horas nos diferentes estudos; M-5 tem uma semivida mais longa. Após uma solução oral radiomarcada de 120 mg, cerca de 71% da dose foi excretada nas fezes em 12 dias (47% como regorafenib inalterado, 24% como metabolitos) e cerca de 19% na urina (17% como glucuronidos).
• Populações especiais: a exposição a regorafenib, M-2 e M-5 é semelhante na compromissão renal ligeira, moderada e grave e na função renal normal. Não foram observadas diferenças relevantes na compromissão hepática ligeira (Child-Pugh A); os dados são limitados na compromissão moderada (Child-Pugh B) e o medicamento não foi estudado na compromissão grave. A idade e o sexo não tiveram diferença relevante na exposição, na segurança ou na eficácia.

Regorafenib é utilizado em monoterapia em adultos com:

• Cancro colorretal (CCR) metastático: doentes previamente tratados com as terapêuticas disponíveis ou que não são considerados candidatos a essas terapêuticas, que incluem quimioterapia à base de fluoropirimidina, uma terapêutica anti-VEGF e uma terapêutica anti-EGFR.
• Tumores do estroma gastrointestinal (GIST): GIST não ressecáveis ou metastáticos que progrediram, ou são intolerantes, ao tratamento anterior com imatinib e sunitinib.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): doentes previamente tratados com sorafenib.

• Hipersensibilidade a regorafenib ou a qualquer um dos excipientes (ver Composição).

O perfil de segurança baseia-se em mais de 4800 doentes tratados em ensaios clínicos, incluindo dados de fase III controlados por placebo de 636 doentes com CCR metastático, 132 com GIST e 374 com CHC, e é consistente com um estudo de fase IIIb de 2872 doentes com CCR metastático. As reações mais graves são lesão hepática grave, hemorragia, perfuração gastrointestinal e infeção. As mais frequentes (30% ou mais) são dor, reação cutânea mão-pé, astenia ou fadiga, diarreia, diminuição do apetite e da ingestão de alimentos, hipertensão e infeção.

Muito frequentes (≥1/10): infeção, trombocitopenia, anemia, diminuição do apetite e da ingestão de alimentos, hemorragia, hipertensão, disfonia, diarreia, estomatite, vómitos, náuseas, obstipação, hiperbilirrubinemia, aumento das transaminases, reação cutânea mão-pé (síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar), erupção cutânea, astenia ou fadiga, dor, febre, inflamação das mucosas, perda de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): leucopenia, hipotiroidismo, hipocaliemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, desidratação, cefaleia, tremor, neuropatia periférica, alterações do paladar, boca seca, refluxo gastroesofágico, gastroenterite, alopecia, pele seca, erupção cutânea esfoliativa, espasmos musculares, proteinúria, aumento da amilase e da lipase, INR anormal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reação de hipersensibilidade, enfarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, crise hipertensiva, perfuração gastrointestinal, fístula gastrointestinal, pancreatite, lesão hepática grave (incluindo insuficiência hepática), afeção das unhas, eritema multiforme.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): queratoacantoma ou carcinoma de células escamosas da pele, microangiopatia trombótica, síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: encefalopatia hiperamoniémica, aneurismas e dissecções arteriais.

Foram notificados casos fatais com infeção, hemorragia, perfuração gastrointestinal e lesão hepática grave. Os tipos de dor notificados com maior frequência (10% ou mais) foram dor abdominal e dor nas costas.

Regorafenib é metabolizado por CYP3A4 e UGT1A9, pelo que os inibidores e indutores fortes destas enzimas exigem atenção.

• Inibidores fortes de CYP3A4: o cetoconazol 400 mg durante 18 dias aumentou a AUC de uma dose única de 160 mg de regorafenib em cerca de 33% e diminuiu a AUC dos metabolitos ativos M-2 e M-5 em cerca de 90%. A utilização concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol) deve ser evitada, porque o seu efeito na exposição no estado estacionário não foi estudado.
• Inibidores fortes de UGT1A9 (por exemplo, ácido mefenâmico, diflunisal, ácido niflúmico): evitar, pela mesma razão.
• Indutores fortes de CYP3A4: a rifampicina 600 mg durante 9 dias diminuiu a AUC de regorafenib em cerca de 50%, aumentou a exposição a M-5 3 a 4 vezes e deixou M-2 inalterado. Outros indutores fortes (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo de regorafenib. Devem ser evitados, ou deve ser escolhida uma alternativa sem potencial indutor de CYP3A4 ou com potencial mínimo.
• Anticoagulantes e outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia (por exemplo, varfarina, fenprocumona): devem ser monitorizados o hemograma e os parâmetros de coagulação.
• UGT1A1 e outros substratos: regorafenib inibe a UGT1A1 (pode ocorrer hiperbilirrubinemia indireta ligeira na síndrome de Gilbert) e, segundo o DrugBank, a glicoproteína P. A exposição a medicamentos eliminados por estas vias pode aumentar; a secção 4.5 do RCM dá mais indicações sobre substratos específicos.
• Alimentos: tomar após uma refeição ligeira e pobre em gordura. Evitar produtos de toranja (inibem CYP3A4) e hipericão (induz CYP3A4).

O tratamento deve ser prescrito por médicos com experiência na administração de terapêutica anticancerosa. Regorafenib é tomado por via oral à mesma hora todos os dias. Os comprimidos são engolidos inteiros com água após uma refeição ligeira com menos de 30% de gordura. Um exemplo é uma porção de cereais (cerca de 30 g), um copo de leite magro, uma fatia de torrada com compota, um copo de sumo de maçã e uma chávena de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura).

Dose recomendada

• 160 mg (quatro comprimidos de 40 mg) uma vez por dia durante 3 semanas, seguidas de 1 semana sem tratamento. Este período de 4 semanas constitui um ciclo de tratamento.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
• Os doentes com um estado de desempenho de 2 ou superior foram excluídos dos estudos clínicos, pelo que os dados nesses doentes são limitados.

Ajustes de dose

As doses são alteradas em passos de 40 mg (um comprimido). A dose diária mínima recomendada é de 80 mg e a máxima é de 160 mg.

• Reação cutânea mão-pé (RCMP), grau 1: manter a dose e iniciar medidas de suporte para alívio dos sintomas.
• RCMP, grau 2: na primeira ocorrência, reduzir 40 mg e iniciar medidas de suporte; se não houver melhoria apesar da redução, interromper durante pelo menos 7 dias até ao grau 0 ou 1. Se não houver melhoria em 7 dias, ou numa segunda ocorrência, interromper até ao grau 0 ou 1 e reiniciar com menos 40 mg. Numa terceira ocorrência, interromper até ao grau 0 ou 1 e reiniciar com menos 40 mg. Uma quarta ocorrência implica a suspensão definitiva. O reescalonamento da dose é permitido a critério do médico.
• RCMP, grau 3: na primeira ou segunda ocorrência, iniciar de imediato medidas de suporte, interromper durante pelo menos 7 dias até ao grau 0 ou 1 e reiniciar com menos 40 mg (reescalonamento da dose permitido a critério do médico). Uma terceira ocorrência implica a suspensão definitiva.
• Testes hepáticos, ALT ou AST até 5 vezes o limite superior do normal (LSN; grau 2 no máximo): continuar o tratamento e monitorizar a função hepática semanalmente até as transaminases voltarem a ser inferiores a 3 vezes o LSN (grau 1) ou ao valor basal.
• Testes hepáticos, acima de 5 e até 20 vezes o LSN (grau 3): na primeira ocorrência, interromper e monitorizar semanalmente até serem inferiores a 3 vezes o LSN ou ao valor basal. Reiniciar apenas se o benefício potencial superar o risco de hepatotoxicidade, com uma dose reduzida em 40 mg e com monitorização hepática semanal durante pelo menos 4 semanas. Se voltar a ocorrer, suspender definitivamente.
• Testes hepáticos, acima de 20 vezes o LSN (grau 4): suspender definitivamente.
• Testes hepáticos, acima de 3 vezes o LSN (grau 2 ou superior) com bilirrubina acima de 2 vezes o LSN: suspender definitivamente e monitorizar semanalmente até à resolução ou ao regresso ao valor basal. Os doentes com síndrome de Gilbert que desenvolvam transaminases elevadas são tratados de acordo com a recomendação para a elevação observada de ALT ou AST.
• Hipertensão e alterações laboratoriais: em caso de hipertensão grave ou persistente apesar de tratamento adequado, interromper temporariamente e/ou reduzir a dose a critério do médico, e suspender em caso de crise hipertensiva. Em caso de alterações laboratoriais significativas persistentes ou recorrentes, deve ser considerada a interrupção, a redução ou a suspensão definitiva.

Populações especiais

• Compromissão hepática: sem ajuste na compromissão ligeira (Child-Pugh A). Na compromissão moderada (Child-Pugh B) os dados são limitados, pelo que não é possível fazer uma recomendação posológica e a segurança global é monitorizada de perto. Não recomendado na compromissão grave (Child-Pugh C), que não foi estudada.
• Compromissão renal: sem ajuste de dose na compromissão ligeira, moderada ou grave.
• Idosos: sem diferenças relevantes na exposição, na segurança ou na eficácia em comparação com doentes mais jovens (com menos de 65 anos).
• Sexo: não é necessário ajuste de dose.
• Origem étnica: não é necessário ajuste de dose, mas a RCMP, as alterações graves dos testes hepáticos e a disfunção hepática foram mais frequentes em doentes asiáticos (em particular japoneses) do que em caucasianos. Os dados em doentes de raça negra são limitados.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante nestas indicações, e a segurança e a eficácia em idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Se for esquecida uma dose, esta é tomada no mesmo dia assim que o doente se lembrar. Não são tomadas duas doses no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não são tomados comprimidos adicionais.

Monitorização da função hepática

Testes de função hepática anormais (ALT, AST, bilirrubina) são frequentes com regorafenib. Alterações graves (grau 3 ou 4) e disfunção hepática com sinais clínicos, incluindo insuficiência hepática e desfechos fatais, foram notificadas numa pequena proporção de doentes, e foram mais frequentes em doentes asiáticos (em particular japoneses) do que em caucasianos.

• Antes do tratamento: são realizados testes de função hepática (ALT, AST e bilirrubina).
• Primeiros 2 meses: a função hepática é monitorizada de perto, pelo menos a cada 2 semanas.
• Depois: a monitorização continua periodicamente, pelo menos uma vez por mês e conforme clinicamente indicado.
• Se os testes piorarem: quando o agravamento é considerado relacionado com regorafenib (sem causa alternativa, como colestase pós-hepática ou progressão da doença), seguir as regras de modificação da dose e de monitorização em Ajustes de dose: continuar com controlos semanais, interromper, reduzir ou suspender definitivamente, consoante a dimensão do aumento.
• Síndrome de Gilbert: regorafenib inibe a UGT1A1, pelo que pode ocorrer hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) ligeira.
• Compromissão hepática: regorafenib é eliminado principalmente pelo fígado. A segurança global é monitorizada de perto na compromissão ligeira ou moderada, e não é recomendado na compromissão grave (Child-Pugh C), em que a exposição pode estar aumentada.

Infeções

Os acontecimentos infeciosos foram mais frequentes e alguns foram fatais. Deve ser considerada a interrupção de regorafenib se uma infeção piorar.

Hemorragia

Os acontecimentos hemorrágicos foram mais frequentes e alguns foram fatais. O hemograma e os parâmetros de coagulação são monitorizados em doentes predispostos a hemorragia e naqueles que tomam anticoagulantes (por exemplo, varfarina ou fenprocumona) ou outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia. Na cirrose hepática, devem ser rastreadas e tratadas as varizes esofágicas de acordo com os cuidados habituais antes de iniciar. Em caso de hemorragia grave que exija intervenção médica urgente, deve ser considerada a suspensão definitiva.

Perfuração gastrointestinal e fístula

Foram notificadas perfurações (incluindo casos fatais) e fístulas. São também complicações frequentes do cancro intra-abdominal. Regorafenib deve ser suspenso nos doentes que desenvolvam perfuração ou fístula.

Isquemia e enfarte cardíacos

A isquemia e o enfarte do miocárdio foram mais frequentes. Os doentes com angina instável ou de início recente (nos 3 meses após o início), enfarte do miocárdio recente (nos 6 meses) ou insuficiência cardíaca de classe 2 ou superior da NYHA foram excluídos dos estudos. Os doentes com cardiopatia isquémica são monitorizados quanto a sinais e sintomas de isquemia do miocárdio. Se ocorrer isquemia ou enfarte, regorafenib é interrompido até à resolução, e a retoma depende do benefício e do risco para o doente; é suspenso definitivamente se não houver resolução.

Hipertensão

A hipertensão arterial foi mais frequente. A tensão arterial deve ser controlada antes de iniciar, depois monitorizada e tratada de acordo com a prática habitual. Na hipertensão grave ou persistente, o tratamento pode ser interrompido e/ou a dose reduzida; é suspenso em caso de crise hipertensiva.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os inibidores da via do VEGF, em doentes com ou sem hipertensão, podem promover aneurismas e dissecções arteriais. Este risco deve ser cuidadosamente ponderado antes de iniciar, particularmente com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Encefalopatia hiperamoniémica, SEPR e microangiopatia trombótica

• Encefalopatia hiperamoniémica: observada com regorafenib, incluindo casos fatais. Em doentes com letargia inexplicada ou alteração do estado mental, devem ser medidos os níveis de amónia; se confirmada, deve ser considerada a suspensão definitiva.
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR): os sinais incluem convulsões, cefaleia, alteração do estado mental e perturbação visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão; a imagiologia cerebral confirma-a. Regorafenib é suspenso, com controlo da hipertensão e cuidados de suporte.
• A microangiopatia trombótica (MAT), incluindo a púrpura trombocitopénica trombótica, deve ser considerada em caso de anemia hemolítica, trombocitopenia, fadiga, sinais neurológicos flutuantes, compromissão renal e febre. Regorafenib é suspenso e é necessário tratamento imediato; os efeitos reverteram após a suspensão.

Cicatrização de feridas

Os medicamentos com propriedades antiangiogénicas podem interferir na cicatrização de feridas. Regorafenib é interrompido temporariamente, como precaução, em doentes submetidos a cirurgia major, e a retoma depende do juízo clínico quanto a uma cicatrização adequada da ferida.

Reações cutâneas

A reação cutânea mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e a erupção cutânea são as reações cutâneas mais frequentes, e a RCMP foi mais frequente em doentes asiáticos (em particular japoneses). A prevenção inclui o controlo de calosidades e o uso de almofadas nos sapatos e de luvas para evitar a pressão nas plantas dos pés e nas palmas das mãos. O tratamento pode incluir cremes queratolíticos (por exemplo, à base de ureia, ácido salicílico ou ácidos alfa-hidroxi, aplicados com moderação apenas nas áreas afetadas) e cremes hidratantes (aplicados abundantemente). Devem ser consideradas a redução da dose ou a interrupção temporária, ou a suspensão definitiva em casos graves ou persistentes.

Alterações laboratoriais

As alterações eletrolíticas (hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipocaliemia) e as alterações metabólicas (aumentos da hormona estimulante da tiroide, da lipase e da amilase) foram mais frequentes. São geralmente ligeiras a moderadas, sem sinais clínicos, e habitualmente não exigem interrupção nem redução da dose. Os parâmetros bioquímicos e metabólicos são monitorizados, com terapêutica de substituição de acordo com a prática habitual, se necessário.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas de que regorafenib pode causar danos ao feto. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 8 semanas após o seu fim.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Suspeita-se que regorafenib cause danos ao feto devido ao seu mecanismo de ação, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário, após ponderação cuidadosa do benefício para a mãe e do risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se regorafenib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; passam no rato. Não se pode excluir um risco para a criança amamentada, e regorafenib poderia prejudicar o crescimento e o desenvolvimento do lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais indicam que regorafenib pode comprometer a fertilidade masculina e feminina.

Sódio e lecitina de soja

Uma dose diária de 160 mg contém 56,06 mg de sódio, equivalente a 3% da ingestão diária máxima de 2 g recomendada pela OMS para um adulto. Contém também 1,68 mg de lecitina derivada da soja. A hipersensibilidade a qualquer excipiente é uma contraindicação.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas que afetem a concentração e a reação não devem conduzir nem utilizar máquinas até o efeito desaparecer.

Conservar Stivarga na embalagem de origem para proteger da humidade e manter o frasco bem fechado. O frasco é de polietileno branco opaco com uma tampa de rosca de polipropileno e contém um exsicante de peneiro molecular. Contém 28 comprimidos, em embalagens de 28 ou 84 (3 frascos de 28); poderão não ser comercializadas todas as apresentações. O RCM não estabelece requisitos especiais de temperatura. Depois de aberto, utilizar os comprimidos no prazo de 7 semanas (ver Prazo de validade). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos por abrir. Depois de aberto o frasco, os comprimidos são estáveis durante 7 semanas; após esse período, devem ser eliminados. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), por prescrição de um especialista com experiência em terapêutica anticancerosa. O prescritor verifica a função hepática antes do tratamento e monitoriza-a de perto, pelo menos a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e depois pelo menos uma vez por mês (ver Advertências e precauções especiais). Regorafenib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.