Sorafenib

Sorafenib è un inibitore multichinasico con proprietà sia antiproliferative sia antiangiogeniche in vitro e in vivo. Agisce sulle chinasi all’interno della cellula tumorale e sulle chinasi recettoriali dei vasi sanguigni del tumore, per cui attacca la crescita tumorale su due fronti.

Meccanismo d’azione

• Bersagli nella cellula tumorale: CRAF, BRAF (incluso BRAF con mutazione V600E), c-KIT e FLT-3. Le chinasi RAF sono serina/treonina chinasi della via di segnalazione RAS/MAPK; c-KIT e FLT-3 sono recettori tirosin-chinasici.
• Bersagli nella vascolarizzazione tumorale: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-β. Il loro blocco riduce l’angiogenesi tumorale.
• Effetti nei modelli: sorafenib riduce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro e inibisce la crescita di un’ampia gamma di xenotrapianti tumorali umani nei topi, con riduzione dell’angiogenesi.
• Metabolita attivo: il principale metabolita circolante, il piridina N-ossido, ha in vitro una potenza simile a quella di sorafenib.
• Elettrofisiologia cardiaca: è stato dimostrato che sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità relativa media delle compresse è del 38–49% rispetto a una soluzione orale (la biodisponibilità assoluta non è nota). Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in circa 3 ore. Un pasto ad alto contenuto di grassi riduce l’assorbimento di circa il 30% rispetto al digiuno. Oltre 400 mg due volte al giorno, la Cmax e l’AUC aumentano meno che proporzionalmente alla dose. La somministrazione ripetuta per 7 giorni dà un accumulo da 2,5 a 7 volte, con raggiungimento dello stato stazionario entro 7 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario nel carcinoma tiroideo sono circa il doppio di quelle nel carcinoma a cellule renali e nel carcinoma epatocellulare, per motivi non noti.
• Distribuzione: legato per circa il 99,5% alle proteine plasmatiche umane in vitro.
• Metabolismo: principalmente epatico, tramite CYP3A4 (ossidazione) e UGT1A9 (glucuronidazione). I coniugati glucuronidi possono essere scissi dai batteri intestinali e riassorbiti; la neomicina interferisce con questo processo e ha ridotto la biodisponibilità media del 54%. Il farmaco immodificato rappresenta circa il 70–85% degli analiti circolanti allo stato stazionario; il metabolita piridina N-ossido circa il 9–16%.
• Eliminazione: emivita di circa 25–48 ore. Dopo una dose di soluzione orale, il 96% è stato recuperato entro 14 giorni: il 77% nelle feci e il 19% nelle urine sotto forma di metaboliti glucuronidati. Il farmaco immodificato (51% della dose) è stato trovato nelle feci ma non nelle urine, il che suggerisce che l’escrezione biliare possa contribuire.
• Popolazioni speciali: nessuna relazione tra esposizione ed età (fino a 65 anni), sesso o peso corporeo, e nessuna differenza clinicamente rilevante tra soggetti caucasici e asiatici. Una compromissione renale lieve, moderata o grave non modifica l’esposizione (nessun dato per la dialisi). L’esposizione nella compromissione epatica Child-Pugh A e B è paragonabile a quella dei pazienti senza compromissione; non ci sono dati per Child-Pugh C, dove l’esposizione può essere maggiore perché sorafenib viene eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati condotti studi pediatrici.

• Carcinoma epatocellulare: trattamento del carcinoma epatocellulare.
• Carcinoma a cellule renali: pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato nei quali è fallita una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2 o che sono considerati non idonei a tale terapia.
• Carcinoma tiroideo differenziato: pazienti con carcinoma tiroideo differenziato (papillare, follicolare o a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo.

• Ipersensibilità a sorafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, affaticamento, alopecia, infezione, reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash. Le reazioni gravi più importanti sono infarto miocardico o ischemia, perforazione gastrointestinale, epatite indotta da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva. Le frequenze riportate di seguito provengono dalla tabella dell’RCP, che combina gli studi clinici e le segnalazioni dopo la commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezione, linfopenia, anoressia, ipofosfatemia, emorragia (incluse emorragia gastrointestinale, del tratto respiratorio e cerebrale), ipertensione, diarrea, nausea, vomito, stipsi, cute secca, rash, alopecia, reazione cutanea mano-piede, eritema, prurito, artralgia, affaticamento, dolore (incluso dolore della bocca, addominale, osseo e tumorale e cefalea), febbre, perdita di peso, aumento di amilasi e lipasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): follicolite, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, ipotiroidismo, ipocalcemia, ipopotassiemia, iponatriemia, ipoglicemia, depressione, neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, tinnito, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia e infarto miocardico, vampate di calore, rinorrea, disfonia, stomatite (incluse secchezza delle fauci e glossodinia), dispepsia, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo, cheratoacantoma o carcinoma a cellule squamose della cute, dermatite esfoliativa, acne, desquamazione cutanea, ipercheratosi, mialgia, spasmi muscolari, insufficienza renale, proteinuria, disfunzione erettile, astenia, sindrome simil-influenzale, infiammazione della mucosa, aumento transitorio delle transaminasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria), reazione anafilattica, ipertiroidismo, disidratazione, leucoencefalopatia posteriore reversibile, crisi ipertensiva, eventi simili a malattia polmonare interstiziale (polmonite, polmonite da radiazioni, sindrome da distress respiratorio acuto e altri), pancreatite, gastrite, perforazione gastrointestinale, aumento della bilirubina e ittero, colecistite, colangite, eczema, eritema multiforme, ginecomastia, aumento transitorio della fosfatasi alcalina, INR anomalo, livello anomalo di protrombina.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): angioedema, prolungamento dell’intervallo QT, epatite indotta da farmaci, dermatite da richiamo da radiazioni, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite leucocitoclastica, necrolisi epidermica tossica, rabdomiolisi, sindrome nefrosica.

Non nota: sindrome da lisi tumorale, encefalopatia (segnalata dopo la commercializzazione), aneurismi e dissezioni arteriose.

L’RCP indica le seguenti reazioni come potenzialmente letali o fatali (queste sono non comuni o meno frequenti): emorragia gastrointestinale, del tratto respiratorio e cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia e infarto miocardico, leucoencefalopatia posteriore reversibile, crisi ipertensiva, eventi simili a malattia polmonare interstiziale, perforazione gastrointestinale, epatite indotta da farmaci e necrolisi epidermica tossica. Reazione cutanea mano-piede, diarrea, alopecia, perdita di peso, ipertensione, ipocalcemia e cheratoacantoma o carcinoma a cellule squamose della cute sono stati notevolmente più frequenti nel carcinoma tiroideo che negli studi sul carcinoma a cellule renali e sul carcinoma epatocellulare.

• Induttori del CYP3A4 e della glucuronidazione: la rifampicina somministrata per 5 giorni prima di una dose singola ha ridotto l’esposizione a sorafenib (AUC) in media del 37%. Anche altri induttori (erba di San Giovanni, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, desametasone) possono ridurre le concentrazioni di sorafenib.
• Inibitori del CYP3A4: il potente inibitore ketoconazolo non ha modificato l’AUC di una dose singola di sorafenib, quindi le interazioni cliniche con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili. DrugBank consiglia comunque cautela con i prodotti a base di pompelmo, che inibiscono il CYP3A4.
• Warfarin e fenprocumone: in uno studio con warfarin, sorafenib non ha modificato il PT-INR medio rispetto al placebo, ma in alcuni pazienti sono stati segnalati eventi emorragici e aumenti dell’INR. L’INR deve essere controllato regolarmente.
• Altri enzimi CYP: sorafenib ha inibito CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 in vitro, ma non è stata osservata alcuna inibizione clinicamente significativa con ciclofosfamide (CYP2B6) o paclitaxel (CYP2C8). I substrati sonda di CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 non sono risultati modificati, quindi le interazioni con i substrati di questi enzimi sono improbabili.
• Substrati di UGT1A1 e UGT1A9: sorafenib inibisce questa glucuronidazione in vitro (rilevanza clinica non nota). Si raccomanda cautela con i medicinali eliminati principalmente da UGT1A1, come irinotecan, o da UGT1A9.
• Substrati della glicoproteina P: sorafenib inibisce la glicoproteina P in vitro, quindi non si possono escludere concentrazioni più elevate di substrati come la digossina.
• Gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamide: nessun effetto clinicamente rilevante di sorafenib sulla loro farmacocinetica.
• Paclitaxel con carboplatino: con una pausa di 3 giorni di sorafenib (i due giorni precedenti e il giorno della chemioterapia) l’esposizione a paclitaxel non è risultata significativamente modificata e non è necessario alcun aggiustamento della dose. Senza pausa, l’esposizione a sorafenib è aumentata del 47%, quella di paclitaxel del 29% e quella di 6-OH-paclitaxel del 50%; il significato clinico non è noto.
• Capecitabina: l’esposizione a capecitabina è aumentata del 15–50% e quella a 5-FU dello 0–52%; significato clinico non noto.
• Doxorubicina e irinotecan: l’AUC di doxorubicina è aumentata del 21%. Con irinotecan, l’AUC del suo metabolita attivo SN-38 è aumentata del 67–120% e quella di irinotecan del 26–42%; significato clinico non noto.
• Docetaxel: l’AUC di docetaxel è aumentata del 36–80% e la Cmax del 16–32%. Si raccomanda cautela.
• Neomicina e altri antibiotici: un ciclo di neomicina di 5 giorni ha ridotto l’esposizione media a sorafenib del 54%. Gli altri antibiotici non sono stati studiati, ma gli antibiotici che causano un notevole squilibrio della flora intestinale possono ridurre la biodisponibilità di sorafenib; questo rischio deve essere considerato prima di iniziare un ciclo di antibiotici.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: cautela con i medicinali antiaritmici o altri medicinali che prolungano l’intervallo QT.
• Cibo: un pasto ad alto contenuto di grassi riduce l’assorbimento. Sorafenib va assunto senza cibo o con un pasto a basso o moderato contenuto di grassi.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono deglutite con un bicchiere d’acqua, senza cibo o con un pasto a basso o moderato contenuto di grassi. Se il paziente prevede un pasto ad alto contenuto di grassi, le compresse devono essere assunte almeno 1 ora prima o 2 ore dopo.

Dose raccomandata

La dose raccomandata è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno, per un totale di 800 mg al giorno, finché si osserva un beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Le riduzioni della dose differiscono a seconda dell’indicazione:

• Carcinoma epatocellulare: 400 mg due volte al giorno. Se è necessaria una riduzione, due compresse da 200 mg una volta al giorno.
• Carcinoma a cellule renali avanzato: 400 mg due volte al giorno. Se è necessaria una riduzione, due compresse da 200 mg una volta al giorno.
• Carcinoma tiroideo differenziato: 400 mg due volte al giorno. Prima riduzione a 600 mg al giorno in dosi frazionate (due compresse e una compressa a distanza di dodici ore); se necessario, 400 mg al giorno in dosi frazionate (due compresse a distanza di dodici ore) e poi una compressa da 200 mg una volta al giorno. Dopo il miglioramento delle reazioni avverse non ematologiche, la dose può essere nuovamente aumentata.

Aggiustamenti della dose

Il sospetto di reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione della dose. Per le reazioni cutanee, l’ipertensione, l’emorragia, l’ischemia cardiaca, la perforazione gastrointestinale e l’ipoglicemia sintomatica l’RCP fornisce indicazioni specifiche di interruzione o sospensione (vedere Avvertenze speciali).

Popolazioni speciali

• Anziani (oltre 65 anni): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, moderata o grave; nessun dato nei pazienti in dialisi. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale si devono monitorare il bilancio idrico e gli elettroliti.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione Child-Pugh A o B (da lieve a moderata); nessun dato in Child-Pugh C (grave).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Reazioni cutanee

La reazione cutanea mano-piede e il rash sono le reazioni più comuni. Di solito sono di grado 1 o 2 e compaiono in genere nelle prime sei settimane. La gestione può comprendere il trattamento topico dei sintomi, l’interruzione temporanea o la modifica della dose e la sospensione definitiva nei casi gravi o persistenti.

Ipertensione

L’ipertensione arteriosa è più frequente con sorafenib. Di solito è da lieve a moderata, compare precocemente e risponde al trattamento antipertensivo standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente. La sospensione definitiva deve essere considerata in caso di ipertensione grave o persistente, o di crisi ipertensiva, nonostante il trattamento.

Aneurismi e dissezioni arteriose

I medicinali che inibiscono la via del VEGF possono favorire la comparsa di aneurismi e dissezioni arteriose, con o senza ipertensione. Questo rischio deve essere valutato prima dell’inizio del trattamento nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Emorragia

Sorafenib può aumentare il rischio di emorragia. Se un evento emorragico richiede un intervento medico, deve essere considerata la sospensione definitiva. I pazienti che assumono warfarin o fenprocumone necessitano di controlli regolari del tempo di protrombina, dell’INR e dei segni clinici di emorragia. Nel carcinoma tiroideo differenziato, l’infiltrazione tracheale, bronchiale o esofagea deve essere trattata localmente prima di iniziare sorafenib.

Cuore: ischemia e prolungamento del QT

L’ischemia o l’infarto cardiaco sono stati più frequenti con sorafenib che con placebo (4,9% contro 0,4% nello studio sul carcinoma a cellule renali e 2,7% contro 1,3% nello studio sul carcinoma epatocellulare); i pazienti con coronaropatia instabile o infarto miocardico recente erano esclusi. Nei pazienti che sviluppano ischemia o infarto cardiaco deve essere considerata l’interruzione temporanea o definitiva. Poiché sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc, è necessaria cautela nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, dose cumulativa elevata di antracicline, medicinali antiaritmici o altri medicinali che prolungano il QT, o alterazioni elettrolitiche (potassio, calcio o magnesio bassi). Si deve considerare l’esecuzione periodica di ECG e il controllo degli elettroliti.

Ipoglicemia

La glicemia può diminuire, in alcuni casi con sintomi e ricovero ospedaliero dopo perdita di coscienza. Sorafenib deve essere interrotto temporaneamente in caso di ipoglicemia sintomatica. Nei pazienti diabetici la glicemia deve essere controllata regolarmente per verificare se le dosi dei medicinali antidiabetici debbano essere modificate.

Perforazione gastrointestinale

È non comune (meno dell’1% dei pazienti) e in alcuni casi si è verificata senza un tumore intra-addominale evidente. Sorafenib deve essere sospeso.

Sindrome da lisi tumorale

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi, alcuni fatali. I fattori di rischio sono un elevato carico tumorale, l’insufficienza renale cronica, l’oliguria, la disidratazione, l’ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati tempestivamente, e deve essere considerata l’idratazione profilattica.

Fegato, rene e pazienti anziani

Non esistono dati per la compromissione epatica Child-Pugh C e l’esposizione può essere maggiore. Insufficienza renale è stata segnalata nei pazienti anziani, quindi deve essere considerato il monitoraggio della funzione renale.

Chirurgia e guarigione delle ferite

La guarigione delle ferite non è stata studiata formalmente. Per precauzione, sorafenib deve essere interrotto temporaneamente in occasione di interventi chirurgici maggiori e ripreso quando la guarigione della ferita è giudicata clinicamente adeguata.

Tumore del polmone con chemioterapia a base di platino

È stata segnalata una mortalità più elevata nel carcinoma a cellule squamose del polmone quando sorafenib è stato aggiunto alla chemioterapia a base di platino, con più insufficienza respiratoria, emorragie e infezioni. Questi dati derivano da studi sul tumore del polmone; il tumore del polmone non è un uso autorizzato.

Carcinoma tiroideo differenziato

Prima di iniziare, la prognosi deve essere valutata in base alle dimensioni delle lesioni, ai sintomi della malattia e alla velocità di progressione. Le riduzioni della dose hanno alleviato solo in parte le reazioni avverse nello studio registrativo, quindi il beneficio e il rischio devono essere rivalutati ripetutamente. Il calcio nel sangue deve essere monitorato attentamente: l’ipocalcemia è stata più frequente e grave rispetto ad altri tipi di tumore, soprattutto con anamnesi di ipoparatiroidismo (grado 3 e 4 nel 6,8% e nel 3,4% dei pazienti). L’ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire il prolungamento del QT o la torsione di punta. Anche il TSH deve essere monitorato, poiché sono stati osservati livelli superiori a 0,5 mU/l.

Carcinoma a cellule renali

I pazienti del gruppo ad alto rischio secondo il punteggio prognostico MSKCC non sono stati inclusi nello studio di fase III e il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti non è stato valutato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni, e sorafenib attraversa la placenta nei ratti. Non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, dopo aver valutato le necessità della madre rispetto al rischio per il feto.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento.
• Allattamento: non è noto se sorafenib passi nel latte umano; negli animali lo fa. Le donne non devono allattare durante il trattamento.
• Fertilità: gli studi sugli animali indicano che sorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi il medicinale è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi, ma non ci sono evidenze che sorafenib influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le compresse di Nexavar non devono essere conservate a temperatura superiore a 25 °C. Sono fornite in confezioni da 112 compresse rivestite con film (4 × 28) in blister trasparenti in PP/alluminio.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento è supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse di sorafenib si assumono a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.