Sorafenib

Sorafenib jest inhibitorem wielu kinaz o właściwościach zarówno antyproliferacyjnych, jak i antyangiogennych in vitro i in vivo. Działa na kinazy wewnątrz komórki nowotworowej oraz na kinazy receptorowe w naczyniach krwionośnych guza, dlatego atakuje wzrost guza na dwóch frontach.

Mechanizm działania

• Cele w komórce nowotworowej: CRAF, BRAF (w tym BRAF z mutacją V600E), c-KIT i FLT-3. Kinazy RAF są kinazami serynowo-treoninowymi szlaku sygnałowego RAS/MAPK; c-KIT i FLT-3 są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.
• Cele w unaczynieniu guza: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β. Ich zablokowanie zmniejsza angiogenezę guza.
• Działanie w modelach: sorafenib zmniejsza proliferację komórek nowotworowych in vitro i hamuje wzrost szerokiego zakresu ksenoprzeszczepów ludzkich nowotworów u myszy, ze zmniejszoną angiogenezą.
• Aktywny metabolit: główny krążący metabolit, N-tlenek pirydyny, wykazuje in vitro siłę działania podobną do sorafenibu.
• Elektrofizjologia serca: wykazano, że sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: średnia względna biodostępność tabletek wynosi 38–49% w porównaniu z roztworem doustnym (biodostępność bezwzględna nie jest znana). Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 3 godzinach. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejsza wchłanianie o około 30% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Powyżej 400 mg dwa razy na dobę Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne podawanie przez 7 dni daje 2,5- do 7-krotną kumulację, a stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 7 dni. Stężenia w stanie stacjonarnym w raku tarczycy są około dwa razy wyższe niż w raku nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym, z nieznanych przyczyn.
• Dystrybucja: około 99,5% wiąże się in vitro z białkami osocza ludzkiego.
• Metabolizm: głównie w wątrobie, przez CYP3A4 (utlenianie) i UGT1A9 (glukuronidacja). Koniugaty glukuronidowe mogą być rozszczepiane przez bakterie jelitowe i ponownie wchłaniane; neomycyna zakłóca ten proces i zmniejszyła średnią biodostępność o 54%. Lek w postaci niezmienionej stanowi około 70–85% krążących analitów w stanie stacjonarnym; metabolit N-tlenek pirydyny około 9–16%.
• Eliminacja: okres półtrwania około 25–48 godzin. Po podaniu dawki w postaci roztworu doustnego w ciągu 14 dni odzyskano 96%: 77% w kale i 19% w moczu w postaci metabolitów glukuronidowych. Lek w postaci niezmienionej (51% dawki) stwierdzono w kale, ale nie w moczu, co sugeruje, że może się do tego przyczyniać wydalanie z żółcią.
• Szczególne grupy pacjentów: brak związku między ekspozycją a wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała oraz brak klinicznie istotnej różnicy między osobami rasy kaukaskiej i azjatyckiej. Łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek nie zmieniają ekspozycji (brak danych dotyczących dializy). Ekspozycja w zaburzeniach czynności wątroby klasy A i B w skali Child-Pugh jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby; brak danych dla klasy C w skali Child-Pugh, w której ekspozycja może być większa, ponieważ sorafenib jest eliminowany głównie przez wątrobę. Nie przeprowadzono badań u dzieci.

• Rak wątrobowokomórkowy: leczenie raka wątrobowokomórkowego.
• Rak nerkowokomórkowy: pacjenci z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie oparte na interferonie alfa lub interleukinie 2 lub u których takie leczenie uznano za nieodpowiednie.
• Zróżnicowany rak tarczycy: pacjenci z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami zróżnicowanym (brodawkowatym, pęcherzykowym lub z komórek Hürthle’a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie radioaktywnym jodem.

• Nadwrażliwość na sorafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze działania niepożądane to biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, reakcja skórna dłoni i stóp (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka. Najważniejsze ciężkie reakcje to zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, polekowe zapalenie wątroby, krwawienie oraz nadciśnienie tętnicze lub przełom nadciśnieniowy. Podane poniżej częstości pochodzą z tabeli w SmPC, która łączy dane z badań klinicznych i zgłoszenia po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie, limfopenia, jadłowstręt, hipofosfatemia, krwawienie (w tym krwawienie z przewodu pokarmowego, z dróg oddechowych i krwawienie mózgowe), nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość skóry, wysypka, łysienie, reakcja skórna dłoni i stóp, rumień, świąd, bóle stawów, zmęczenie, ból (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, ból kości, ból w obrębie guza i ból głowy), gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie mieszków włosowych, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, szum w uszach, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego, uderzenia gorąca, wodnisty wyciek z nosa, dysfonia, zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), niestrawność, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, rogowiak kolczystokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry, nadmierne rogowacenie, bóle mięśni, skurcze mięśni, niewydolność nerek, białkomocz, zaburzenia erekcji, osłabienie, objawy grypopodobne, zapalenie błon śluzowych, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, odwodnienie, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia podobne do śródmiąższowej choroby płuc (zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej i inne), zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, zwiększenie stężenia bilirubiny i żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, ginekomastia, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, nieprawidłowy INR, nieprawidłowy poziom protrombiny.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, wydłużenie odstępu QT, polekowe zapalenie wątroby, popromienne nawrotowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rabdomioliza, zespół nerczycowy.

Częstość nieznana: zespół lizy guza, encefalopatia (zgłaszana po wprowadzeniu leku do obrotu), tętniaki i rozwarstwienia tętnic.

SmPC wskazuje następujące reakcje jako potencjalnie zagrażające życiu lub śmiertelne (są one niezbyt częste lub rzadsze): krwawienie z przewodu pokarmowego, z dróg oddechowych i krwawienie mózgowe, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia podobne do śródmiąższowej choroby płuc, perforacja przewodu pokarmowego, polekowe zapalenie wątroby i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Reakcja skórna dłoni i stóp, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia oraz rogowiak kolczystokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry występowały zauważalnie częściej w raku tarczycy niż w badaniach w raku nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym.

• Induktory CYP3A4 i glukuronidacji: ryfampicyna podawana przez 5 dni przed pojedynczą dawką zmniejszała ekspozycję na sorafenib (AUC) średnio o 37%. Inne induktory (ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, deksametazon) mogą również zmniejszać stężenia sorafenibu.
• Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor ketokonazol nie zmienił AUC pojedynczej dawki sorafenibu, dlatego interakcje kliniczne z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. DrugBank zaleca jednak ostrożność w przypadku produktów z grejpfruta, które hamują CYP3A4.
• Warfaryna i fenprokumon: w badaniu z warfaryną sorafenib nie zmienił średniego PT-INR w porównaniu z placebo, ale u niektórych pacjentów zgłaszano krwawienia i zwiększenie INR. INR należy regularnie kontrolować.
• Inne enzymy CYP: sorafenib hamował CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 in vitro, ale nie obserwowano klinicznie istotnego hamowania w przypadku cyklofosfamidu (CYP2B6) ani paklitakselu (CYP2C8). Substraty testowe CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 nie uległy zmianie, dlatego interakcje z substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.
• Substraty UGT1A1 i UGT1A9: sorafenib hamuje tę glukuronidację in vitro (znaczenie kliniczne nieznane). Zaleca się ostrożność w przypadku leków usuwanych głównie przez UGT1A1, takich jak irynotekan, lub przez UGT1A9.
• Substraty glikoproteiny P: sorafenib hamuje glikoproteinę P in vitro, dlatego nie można wykluczyć wyższych stężeń substratów, takich jak digoksyna.
• Gemcytabina, cisplatyna, oksaliplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid: brak klinicznie istotnego wpływu sorafenibu na ich farmakokinetykę.
• Paklitaksel z karboplatyną: przy 3-dniowej przerwie w przyjmowaniu sorafenibu (dwa dni przed chemioterapią i w dniu jej podania) ekspozycja na paklitaksel nie zmieniła się istotnie i nie jest konieczne dostosowanie dawki. Bez przerwy ekspozycja na sorafenib wzrosła o 47%, na paklitaksel o 29%, a na 6-OH-paklitaksel o 50%; znaczenie kliniczne jest nieznane.
• Kapecytabina: ekspozycja na kapecytabinę wzrosła o 15–50%, a na 5-FU o 0–52%; znaczenie kliniczne nieznane.
• Doksorubicyna i irynotekan: AUC doksorubicyny wzrosło o 21%. W przypadku irynotekanu AUC jego aktywnego metabolitu SN-38 wzrosło o 67–120%, a AUC irynotekanu o 26–42%; znaczenie kliniczne nieznane.
• Docetaksel: AUC docetakselu wzrosło o 36–80%, a Cmax o 16–32%. Zaleca się ostrożność.
• Neomycyna i inne antybiotyki: 5-dniowa kuracja neomycyną zmniejszyła średnią ekspozycję na sorafenib o 54%. Innych antybiotyków nie badano, ale antybiotyki powodujące duże zaburzenia flory jelitowej mogą zmniejszać biodostępność sorafenibu; to ryzyko należy rozważyć przed rozpoczęciem kuracji antybiotykowej.
• Leki wydłużające odstęp QT: ostrożność w przypadku leków przeciwarytmicznych lub innych leków wydłużających odstęp QT.
• Pokarm: posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejsza wchłanianie. Sorafenib należy przyjmować bez posiłku lub z posiłkiem o niskiej lub umiarkowanej zawartości tłuszczu.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki połyka się, popijając szklanką wody, bez posiłku lub z posiłkiem o niskiej lub umiarkowanej zawartości tłuszczu. Jeśli pacjent planuje posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu, tabletki należy przyjąć co najmniej 1 godzinę przed nim lub 2 godziny po nim.

Zalecana dawka

Zalecana dawka wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę, łącznie 800 mg na dobę, tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Zmniejszenia dawki różnią się w zależności od wskazania:

• Rak wątrobowokomórkowy: 400 mg dwa razy na dobę. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dwie tabletki po 200 mg raz na dobę.
• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy: 400 mg dwa razy na dobę. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dwie tabletki po 200 mg raz na dobę.
• Zróżnicowany rak tarczycy: 400 mg dwa razy na dobę. Pierwsze zmniejszenie do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki i jedna tabletka w odstępie dwunastu godzin); w razie potrzeby 400 mg na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki w odstępie dwunastu godzin), a następnie jedna tabletka 200 mg raz na dobę. Po ustąpieniu niehematologicznych działań niepożądanych dawkę można ponownie zwiększyć.

Modyfikacje dawki

Podejrzewane działania niepożądane mogą wymagać czasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. W przypadku reakcji skórnych, nadciśnienia tętniczego, krwawienia, niedokrwienia serca, perforacji przewodu pokarmowego i objawowej hipoglikemii SmPC podaje szczegółowe zalecenia dotyczące przerwania lub odstawienia leku (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich; brak danych u pacjentów dializowanych. U pacjentów zagrożonych zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować bilans płynów i elektrolity.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w klasie A lub B w skali Child-Pugh (zaburzenia łagodne do umiarkowanych); brak danych w klasie C w skali Child-Pugh (ciężkie).
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone; brak dostępnych danych.

Reakcje skórne

Reakcja skórna dłoni i stóp oraz wysypka są najczęstszymi reakcjami. Zwykle mają stopień 1 lub 2 i na ogół pojawiają się w ciągu pierwszych sześciu tygodni. Postępowanie może obejmować leczenie objawów miejscowo, czasowe przerwanie leczenia lub zmianę dawki oraz trwałe odstawienie w ciężkich lub utrzymujących się przypadkach.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze występuje częściej podczas stosowania sorafenibu. Zwykle jest łagodne do umiarkowanego, pojawia się wcześnie i reaguje na standardowe leczenie przeciwnadciśnieniowe. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować. Należy rozważyć trwałe odstawienie w przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego albo przełomu nadciśnieniowego mimo leczenia.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Leki hamujące szlak VEGF mogą sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. To ryzyko należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Krwawienie

Sorafenib może zwiększać ryzyko krwawienia. Jeśli krwawienie wymaga interwencji medycznej, należy rozważyć trwałe odstawienie. Pacjenci przyjmujący warfarynę lub fenprokumon wymagają regularnej kontroli czasu protrombinowego, INR i objawów klinicznych krwawienia. W zróżnicowanym raku tarczycy nacieczenie tchawicy, oskrzeli lub przełyku należy leczyć miejscowo przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu.

Serce: niedokrwienie i wydłużenie odstępu QT

Niedokrwienie lub zawał serca występowały częściej podczas stosowania sorafenibu niż placebo (4,9% w porównaniu z 0,4% w badaniu w raku nerkowokomórkowym oraz 2,7% w porównaniu z 1,3% w badaniu w raku wątrobowokomórkowym); pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawnym zawałem mięśnia sercowego wykluczono. U pacjentów, u których wystąpi niedokrwienie lub zawał serca, należy rozważyć czasowe lub trwałe odstawienie. Ponieważ sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc, konieczna jest ostrożność u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, wysoką skumulowaną dawką antracyklin, przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT albo z zaburzeniami elektrolitowymi (niskie stężenie potasu, wapnia lub magnezu). Należy rozważyć okresowe wykonywanie EKG i kontrolę elektrolitów.

Hipoglikemia

Stężenie glukozy we krwi może się zmniejszać, w niektórych przypadkach z objawami i hospitalizacją po utracie przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii sorafenib należy czasowo przerwać. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

Perforacja przewodu pokarmowego

Występuje niezbyt często (u mniej niż 1% pacjentów), a w niektórych przypadkach pojawiła się bez widocznego guza w jamie brzusznej. Sorafenib należy odstawić.

Zespół lizy guza

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki, część z nich śmiertelnych. Czynniki ryzyka to duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Tych pacjentów należy ściśle monitorować i szybko leczyć, a także rozważyć profilaktyczne nawodnienie.

Wątroba, nerki i pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych dla zaburzeń czynności wątroby klasy C w skali Child-Pugh, a ekspozycja może być tam większa. U osób w podeszłym wieku zgłaszano niewydolność nerek, dlatego należy rozważyć monitorowanie czynności nerek.

Zabiegi chirurgiczne i gojenie ran

Gojenie ran nie było formalnie badane. Jako środek ostrożności sorafenib należy czasowo przerwać w okresie dużego zabiegu chirurgicznego i wznowić, gdy gojenie rany zostanie uznane klinicznie za prawidłowe.

Rak płuca i chemioterapia z użyciem platyny

Zgłaszano wyższą śmiertelność w raku płaskonabłonkowym płuca, gdy sorafenib dodawano do chemioterapii opartej na platynie, z większą liczbą przypadków niewydolności oddechowej, krwawień i zakażeń. Dane te pochodzą z badań w raku płuca; rak płuca nie jest dopuszczonym wskazaniem.

Zróżnicowany rak tarczycy

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić rokowanie na podstawie wielkości zmian, objawów choroby i tempa progresji. Zmniejszenie dawki tylko częściowo łagodziło działania niepożądane w badaniu kluczowym, dlatego korzyści i ryzyko należy wielokrotnie oceniać ponownie. Należy ściśle kontrolować stężenie wapnia we krwi: hipokalcemia występowała częściej i była cięższa niż w innych typach nowotworów, zwłaszcza przy niedoczynności przytarczyc w wywiadzie (stopień 3 i 4 u odpowiednio 6,8% i 3,4% pacjentów). Ciężką hipokalcemię należy wyrównać, aby zapobiec wydłużeniu odstępu QT lub torsade de pointes. Należy też kontrolować TSH, ponieważ obserwowano wartości powyżej 0,5 mU/l.

Rak nerkowokomórkowy

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka według skali prognostycznej MSKCC nie zostali włączeni do badania III fazy, a stosunek korzyści do ryzyka u nich nie był oceniany.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym wady rozwojowe, a sorafenib przenika przez łożysko u szczurów. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, po rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego; u zwierząt przenika. Kobiety nie mogą karmić piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: badania na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet.

Sód

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, zatem lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań, ale nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletek Nexavar nie wolno przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Dostarczane są w opakowaniach po 112 tabletek powlekanych (4 × 28) w przezroczystych blistrach z PP/aluminium.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem przepisywania (załącznik II B); leczenie jest nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki sorafenibu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.