Sorafénib

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase possédant à la fois des propriétés antiprolifératives et antiangiogéniques in vitro et in vivo. Il agit sur des kinases situées à l’intérieur de la cellule tumorale et sur des kinases réceptrices des vaisseaux sanguins de la tumeur, de sorte qu’il s’attaque à la croissance tumorale sur deux fronts.

Mécanisme d’action

• Cibles dans la cellule tumorale : CRAF, BRAF (y compris BRAF muté V600E), c-KIT et FLT-3. Les kinases RAF sont des sérine/thréonine kinases de la voie de signalisation RAS/MAPK ; c-KIT et FLT-3 sont des récepteurs à activité tyrosine kinase.
• Cibles dans la vascularisation tumorale : CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β. Leur blocage réduit l’angiogenèse tumorale.
• Effets dans les modèles : le sorafénib réduit la prolifération des cellules tumorales in vitro et inhibe la croissance d’un large éventail de xénogreffes tumorales humaines chez la souris, avec une réduction de l’angiogenèse.
• Métabolite actif : le principal métabolite circulant, le N-oxyde de pyridine, a in vitro une activité similaire à celle du sorafénib.
• Électrophysiologie cardiaque : il a été montré que le sorafénib allonge l’intervalle QT/QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité relative moyenne des comprimés est de 38–49 % par rapport à une solution buvable (la biodisponibilité absolue n’est pas connue). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 heures environ. Un repas riche en graisses réduit l’absorption d’environ 30 % par rapport au jeûne. Au-delà de 400 mg deux fois par jour, la Cmax et l’ASC augmentent moins que proportionnellement à la dose. Des administrations répétées pendant 7 jours entraînent une accumulation de 2,5 à 7 fois, l’état d’équilibre étant atteint en 7 jours. Les concentrations à l’état d’équilibre dans le carcinome thyroïdien sont environ deux fois plus élevées que dans le carcinome à cellules rénales et le carcinome hépatocellulaire, pour des raisons inconnues.
• Distribution : lié à environ 99,5 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro.
• Métabolisme : principalement hépatique, par le CYP3A4 (oxydation) et l’UGT1A9 (glucuroconjugaison). Les conjugués glucuronides peuvent être clivés par les bactéries intestinales et réabsorbés ; la néomycine interfère avec ce processus et a diminué la biodisponibilité moyenne de 54 %. Le médicament inchangé représente environ 70–85 % des analytes circulants à l’état d’équilibre ; le métabolite N-oxyde de pyridine, environ 9–16 %.
• Élimination : demi-vie d’environ 25–48 heures. Après une dose en solution buvable, 96 % ont été retrouvés en 14 jours : 77 % dans les fèces et 19 % dans les urines sous forme de métabolites glucuroconjugués. Le médicament inchangé (51 % de la dose) a été retrouvé dans les fèces mais pas dans les urines, ce qui laisse penser qu’une excrétion biliaire peut y contribuer.
• Populations particulières : aucune relation entre l’exposition et l’âge (jusqu’à 65 ans), le sexe ou le poids, et aucune différence cliniquement pertinente entre les sujets caucasiens et asiatiques. Une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne modifie pas l’exposition (pas de données en dialyse). L’exposition en cas d’insuffisance hépatique Child-Pugh A et B est comparable à celle des patients sans insuffisance hépatique ; il n’existe pas de données pour Child-Pugh C, où l’exposition peut être plus élevée car le sorafénib est principalement éliminé par le foie. Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée.

• Carcinome hépatocellulaire : traitement du carcinome hépatocellulaire.
• Carcinome à cellules rénales : patients atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après échec d’un traitement préalable à base d’interféron alpha ou d’interleukine 2, ou considérés comme inaptes à recevoir ce traitement.
• Carcinome thyroïdien différencié : patients atteints d’un carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire ou à cellules de Hürthle) progressif, localement avancé ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif.

• Hypersensibilité au sorafénib ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, la fatigue, l’alopécie, l’infection, la réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et l’éruption cutanée. Les réactions graves les plus importantes sont l’infarctus du myocarde ou l’ischémie, la perforation gastro-intestinale, l’hépatite médicamenteuse, l’hémorragie et l’hypertension ou la crise hypertensive. Les fréquences ci-dessous proviennent du tableau du RCP, qui associe les essais cliniques et les notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : infection, lymphopénie, anorexie, hypophosphatémie, hémorragie (y compris hémorragie gastro-intestinale, des voies respiratoires et cérébrale), hypertension, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, sécheresse cutanée, éruption cutanée, alopécie, réaction cutanée main-pied, érythème, prurit, arthralgie, fatigue, douleur (y compris douleur buccale, abdominale, osseuse et tumorale et céphalées), fièvre, perte de poids, augmentation de l’amylase et de la lipase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : folliculite, leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, hypothyroïdie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie, dépression, neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, acouphènes, insuffisance cardiaque congestive, ischémie et infarctus du myocarde, bouffées vasomotrices, rhinorrhée, dysphonie, stomatite (y compris sécheresse buccale et glossodynie), dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, kératoacanthome ou carcinome épidermoïde cutané, dermatite exfoliative, acné, desquamation cutanée, hyperkératose, myalgie, spasmes musculaires, insuffisance rénale, protéinurie, dysfonction érectile, asthénie, syndrome pseudo-grippal, inflammation des muqueuses, élévation transitoire des transaminases.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions d’hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire), réaction anaphylactique, hyperthyroïdie, déshydratation, leuco-encéphalopathie postérieure réversible, crise hypertensive, événements de type pneumopathie interstitielle (pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, syndrome de détresse respiratoire aiguë et autres), pancréatite, gastrite, perforation gastro-intestinale, élévation de la bilirubine et ictère, cholécystite, cholangite, eczéma, érythème polymorphe, gynécomastie, élévation transitoire des phosphatases alcalines, INR anormal, taux de prothrombine anormal.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : angiœdème, allongement de l’intervalle QT, hépatite médicamenteuse, dermite de rappel post-radique, syndrome de Stevens-Johnson, vascularite leucocytoclasique, nécrolyse épidermique toxique, rhabdomyolyse, syndrome néphrotique.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale, encéphalopathie (rapportée après la commercialisation), anévrismes et dissections artérielles.

Le RCP signale les réactions suivantes comme potentiellement mortelles ou fatales (elles sont peu fréquentes ou moins fréquentes) : hémorragie gastro-intestinale, des voies respiratoires et cérébrale, insuffisance cardiaque congestive, ischémie et infarctus du myocarde, leuco-encéphalopathie postérieure réversible, crise hypertensive, événements de type pneumopathie interstitielle, perforation gastro-intestinale, hépatite médicamenteuse et nécrolyse épidermique toxique. La réaction cutanée main-pied, la diarrhée, l’alopécie, la perte de poids, l’hypertension, l’hypocalcémie et le kératoacanthome ou carcinome épidermoïde cutané ont été nettement plus fréquents dans le carcinome thyroïdien que dans les études sur le carcinome à cellules rénales et le carcinome hépatocellulaire.

• Inducteurs du CYP3A4 et de la glucuroconjugaison : la rifampicine, administrée pendant 5 jours avant une dose unique, a réduit l’exposition au sorafénib (ASC) de 37 % en moyenne. D’autres inducteurs (millepertuis, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, dexaméthasone) peuvent également diminuer les concentrations de sorafénib.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : le kétoconazole, inhibiteur puissant, n’a pas modifié l’ASC d’une dose unique de sorafénib ; des interactions cliniques avec les inhibiteurs du CYP3A4 sont donc peu probables. DrugBank recommande néanmoins la prudence avec les produits à base de pamplemousse, qui inhibent le CYP3A4.
• Warfarine et phenprocoumone : dans une étude avec la warfarine, le sorafénib n’a pas modifié l’INR moyen par rapport au placebo, mais des événements hémorragiques et des élévations de l’INR ont été rapportés chez certains patients. L’INR doit être contrôlé régulièrement.
• Autres enzymes CYP : le sorafénib a inhibé le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9 in vitro, mais aucune inhibition cliniquement significative n’a été observée avec le cyclophosphamide (CYP2B6) ou le paclitaxel (CYP2C8). Les substrats tests du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C19 n’ont pas été modifiés ; des interactions avec les substrats de ces enzymes sont donc peu probables.
• Substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9 : le sorafénib inhibe cette glucuroconjugaison in vitro (pertinence clinique inconnue). La prudence est recommandée avec les médicaments principalement éliminés par l’UGT1A1, comme l’irinotécan, ou par l’UGT1A9.
• Substrats de la glycoprotéine P : le sorafénib inhibe la glycoprotéine P in vitro ; des concentrations plus élevées de substrats tels que la digoxine ne peuvent donc pas être exclues.
• Gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, carboplatine, cyclophosphamide : aucun effet cliniquement pertinent du sorafénib sur leur pharmacocinétique.
• Paclitaxel avec carboplatine : avec une interruption de 3 jours du sorafénib (les deux jours précédents et le jour de la chimiothérapie), l’exposition au paclitaxel n’a pas été modifiée de façon significative et aucun ajustement de dose n’est nécessaire. Sans interruption, l’exposition au sorafénib a augmenté de 47 %, celle du paclitaxel de 29 % et celle du 6-OH-paclitaxel de 50 % ; la signification clinique est inconnue.
• Capécitabine : l’exposition à la capécitabine a augmenté de 15–50 % et celle du 5-FU de 0–52 % ; signification clinique inconnue.
• Doxorubicine et irinotécan : l’ASC de la doxorubicine a augmenté de 21 %. Avec l’irinotécan, l’ASC de son métabolite actif SN-38 a augmenté de 67–120 % et celle de l’irinotécan de 26–42 % ; signification clinique inconnue.
• Docétaxel : l’ASC du docétaxel a augmenté de 36–80 % et la Cmax de 16–32 %. La prudence est recommandée.
• Néomycine et autres antibiotiques : une cure de néomycine de 5 jours a diminué l’exposition moyenne au sorafénib de 54 %. Les autres antibiotiques n’ont pas été étudiés, mais les antibiotiques qui perturbent fortement la flore intestinale peuvent réduire la biodisponibilité du sorafénib ; ce risque doit être pris en compte avant de commencer une cure d’antibiotiques.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : prudence avec les antiarythmiques ou d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT.
• Aliments : un repas riche en graisses diminue l’absorption. Le sorafénib doit être pris sans aliments ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses.

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont avalés avec un verre d’eau, sans aliments ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient prévoit un repas riche en graisses, les comprimés doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après celui-ci.

Dose recommandée

La dose recommandée est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour, soit 800 mg au total par jour, aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les réductions de dose diffèrent selon l’indication :

• Carcinome hépatocellulaire : 400 mg deux fois par jour. Si une réduction est nécessaire, deux comprimés de 200 mg une fois par jour.
• Carcinome à cellules rénales avancé : 400 mg deux fois par jour. Si une réduction est nécessaire, deux comprimés de 200 mg une fois par jour.
• Carcinome thyroïdien différencié : 400 mg deux fois par jour. Première réduction à 600 mg par jour en doses fractionnées (deux comprimés et un comprimé à douze heures d’intervalle) ; si nécessaire, 400 mg par jour en doses fractionnées (deux comprimés à douze heures d’intervalle), puis un comprimé de 200 mg une fois par jour. Lorsque les effets indésirables non hématologiques s’améliorent, la dose peut être de nouveau augmentée.

Ajustements posologiques

Des effets indésirables suspectés peuvent nécessiter une interruption temporaire ou une réduction de la dose. Pour les réactions cutanées, l’hypertension, les hémorragies, l’ischémie cardiaque, la perforation gastro-intestinale et l’hypoglycémie symptomatique, le RCP donne des conseils spécifiques d’interruption ou d’arrêt (voir Précautions particulières).

Populations particulières

• Sujets âgés (plus de 65 ans) : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ; pas de données chez les patients dialysés. L’équilibre hydrique et les électrolytes doivent être surveillés chez les patients à risque de dysfonction rénale.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance Child-Pugh A ou B (légère à modérée) ; pas de données pour Child-Pugh C (sévère).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Réactions cutanées

La réaction cutanée main-pied et l’éruption cutanée sont les réactions les plus fréquentes. Elles sont habituellement de grade 1 ou 2 et apparaissent généralement au cours des six premières semaines. La prise en charge peut comprendre un traitement local des symptômes, une interruption temporaire ou une modification de la dose, et un arrêt définitif dans les cas sévères ou persistants.

Hypertension

L’hypertension artérielle est plus fréquente avec le sorafénib. Elle est généralement légère à modérée, apparaît tôt et répond au traitement antihypertenseur habituel. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement. Un arrêt définitif doit être envisagé en cas d’hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive, malgré le traitement.

Anévrismes et dissections artérielles

Les médicaments qui inhibent la voie du VEGF peuvent favoriser la survenue d’anévrismes et de dissections artérielles, avec ou sans hypertension. Ce risque doit être évalué avant de commencer le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Hémorragie

Le sorafénib peut augmenter le risque d’hémorragie. Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif doit être envisagé. Les patients prenant de la warfarine ou de la phenprocoumone ont besoin de contrôles réguliers du temps de prothrombine, de l’INR et des signes cliniques d’hémorragie. Dans le carcinome thyroïdien différencié, une infiltration trachéale, bronchique ou œsophagienne doit être traitée localement avant de commencer le sorafénib.

Cœur : ischémie et allongement de l’intervalle QT

L’ischémie ou l’infarctus cardiaque a été plus fréquent avec le sorafénib qu’avec le placebo (4,9 % contre 0,4 % dans l’étude sur le carcinome à cellules rénales et 2,7 % contre 1,3 % dans l’étude sur le carcinome hépatocellulaire) ; les patients atteints d’une coronaropathie instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde étaient exclus. Une interruption temporaire ou définitive doit être envisagée chez les patients qui développent une ischémie ou un infarctus cardiaque. Comme le sorafénib allonge l’intervalle QT/QTc, la prudence est nécessaire chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une dose cumulée élevée d’anthracyclines, des antiarythmiques ou d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT, ou des troubles électrolytiques (potassium, calcium ou magnésium bas). Des ECG périodiques et des contrôles des électrolytes doivent être envisagés.

Hypoglycémie

La glycémie peut baisser, dans certains cas avec des symptômes et une hospitalisation après perte de connaissance. Le sorafénib doit être interrompu temporairement en cas d’hypoglycémie symptomatique. Chez les patients diabétiques, la glycémie doit être contrôlée régulièrement pour voir si les doses d’antidiabétiques doivent être ajustées.

Perforation gastro-intestinale

Elle est peu fréquente (moins de 1 % des patients) et est survenue dans certains cas sans tumeur intra-abdominale apparente. Le sorafénib doit être arrêté.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas, dont certains fatals, ont été rapportés après la commercialisation. Les facteurs de risque sont une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

Foie, reins et patients âgés

Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique Child-Pugh C, et l’exposition peut y être plus élevée. Une insuffisance rénale a été rapportée chez des patients âgés ; une surveillance de la fonction rénale doit donc être envisagée.

Chirurgie et cicatrisation

La cicatrisation n’a pas été étudiée formellement. Par précaution, le sorafénib doit être interrompu temporairement autour d’une chirurgie majeure et repris lorsque la cicatrisation est jugée cliniquement adéquate.

Cancer du poumon et chimiothérapie à base de platine

Une mortalité plus élevée a été rapportée dans le carcinome épidermoïde du poumon lorsque le sorafénib était ajouté à une chimiothérapie à base de platine, avec davantage de détresses respiratoires, d’hémorragies et d’infections. Ces données proviennent d’essais dans le cancer du poumon ; le cancer du poumon n’est pas une utilisation autorisée.

Carcinome thyroïdien différencié

Avant de commencer, le pronostic doit être évalué d’après la taille des lésions, les symptômes de la maladie et la vitesse de progression. Les réductions de dose n’ont soulagé que partiellement les effets indésirables dans l’étude pivot ; le bénéfice et le risque doivent donc être réévalués à plusieurs reprises. La calcémie doit être étroitement surveillée : l’hypocalcémie a été plus fréquente et plus sévère que dans les autres types de tumeurs, surtout en cas d’antécédent d’hypoparathyroïdie (grade 3 et 4 chez 6,8 % et 3,4 % des patients). Une hypocalcémie sévère doit être corrigée pour prévenir un allongement de l’intervalle QT ou des torsades de pointes. La TSH doit également être surveillée, car des valeurs supérieures à 0,5 mU/l ont été observées.

Carcinome rénal

Les patients du groupe à haut risque selon le score pronostique du MSKCC n’ont pas été inclus dans l’étude de phase III, et le rapport bénéfice-risque chez eux n’a pas été évalué.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations, et le sorafénib traverse le placenta chez le rat. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue, après avoir mis en balance les besoins de la mère et le risque pour le fœtus.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Allaitement : on ne sait pas si le sorafénib passe dans le lait maternel humain ; chez l’animal, il y passe. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : les études chez l’animal indiquent que le sorafénib peut altérer la fertilité masculine et féminine.

Sodium

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium ; le médicament est donc essentiellement dépourvu de sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Aucune étude n’a été réalisée, mais rien n’indique que le sorafénib affecte l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les comprimés de Nexavar ne doivent pas être conservés à une température supérieure à 25 °C. Ils sont présentés en boîtes de 112 comprimés pelliculés (4 × 28) sous plaquettes thermoformées transparentes en PP/aluminium.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; le traitement est supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés de sorafénib se prennent à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite.