Sorafenib

Sorafenib is een multikinaseremmer met zowel anti-proliferatieve als anti-angiogene eigenschappen in vitro en in vivo. Het werkt op kinasen in de tumorcel en op receptorkinasen in de bloedvaten van de tumor, waardoor het de tumorgroei op twee fronten aanpakt.

Werkingsmechanisme

• Doelwitten in de tumorcel: CRAF, BRAF (waaronder BRAF met V600E-mutatie), c-KIT en FLT-3. De RAF-kinasen zijn serine/threoninekinasen van de RAS/MAPK-signaalroute; c-KIT en FLT-3 zijn receptortyrosinekinasen.
• Doelwitten in de tumorvaten: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β. Blokkade ervan vermindert de angiogenese van de tumor.
• Effecten in modellen: sorafenib vermindert de proliferatie van tumorcellen in vitro en remt de groei van een breed scala aan humane tumorxenotransplantaten bij muizen, met verminderde angiogenese.
• Actieve metaboliet: de belangrijkste circulerende metaboliet, het pyridine-N-oxide, heeft in vitro een vergelijkbare potentie als sorafenib.
• Cardiale elektrofysiologie: van sorafenib is aangetoond dat het het QT/QTc-interval verlengt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid van de tabletten bedraagt 38–49% in vergelijking met een drank (de absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend). Maximale plasmaconcentraties worden na ongeveer 3 uur bereikt. Een vetrijke maaltijd vermindert de absorptie met ongeveer 30% in vergelijking met nuchter innemen. Boven tweemaal daags 400 mg nemen Cmax en AUC minder dan evenredig met de dosis toe. Herhaalde toediening gedurende 7 dagen geeft een 2,5- tot 7-voudige accumulatie, waarbij de steady state binnen 7 dagen wordt bereikt. De steady-state-concentraties bij schildkliercarcinoom zijn ongeveer tweemaal zo hoog als bij niercel- en hepatocellulair carcinoom, om onbekende redenen.
• Distributie: in vitro ongeveer 99,5% gebonden aan humane plasma-eiwitten.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, via CYP3A4 (oxidatie) en UGT1A9 (glucuronidering). Glucuronideconjugaten kunnen door darmbacteriën worden gesplitst en opnieuw worden opgenomen; neomycine verstoort dit en verlaagde de gemiddelde biologische beschikbaarheid met 54%. De onveranderde stof vormt bij steady state ongeveer 70–85% van de circulerende analyten; de metaboliet pyridine-N-oxide ongeveer 9–16%.
• Eliminatie: halfwaardetijd ongeveer 25–48 uur. Na een dosis als drank werd 96% binnen 14 dagen teruggevonden: 77% in de feces en 19% in de urine als geglucuronideerde metabolieten. Onveranderd geneesmiddel (51% van de dosis) werd in de feces gevonden maar niet in de urine, wat erop wijst dat uitscheiding via de gal kan bijdragen.
• Speciale populaties: geen verband tussen blootstelling en leeftijd (tot 65 jaar), geslacht of lichaamsgewicht, en geen klinisch relevant verschil tussen Kaukasische en Aziatische proefpersonen. Lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis verandert de blootstelling niet (geen gegevens voor dialyse). De blootstelling bij leverfunctiestoornis Child-Pugh A en B is vergelijkbaar met die bij patiënten zonder leverfunctiestoornis; er zijn geen gegevens voor Child-Pugh C, waar de blootstelling hoger kan zijn omdat sorafenib voornamelijk door de lever wordt geëlimineerd. Er zijn geen pediatrische studies uitgevoerd.

• Hepatocellulair carcinoom: behandeling van hepatocellulair carcinoom.
• Niercelcarcinoom: patiënten met gevorderd niercelcarcinoom bij wie een eerdere op interferon-alfa of interleukine-2 gebaseerde therapie heeft gefaald of die als ongeschikt voor een dergelijke therapie worden beschouwd.
• Gedifferentieerd schildkliercarcinoom: patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair, folliculair of Hürthle-cel) schildkliercarcinoom dat refractair is voor radioactief jodium.

• Overgevoeligheid voor sorafenib of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, vermoeidheid, alopecia, infectie, hand-voethuidreactie (palmoplantaire erytrodysesthesie) en uitslag. De belangrijkste ernstige reacties zijn myocardinfarct of -ischemie, gastro-intestinale perforatie, geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis, bloeding en hypertensie of hypertensieve crisis. De onderstaande frequenties komen uit de SmPC-tabel, die klinische studies en meldingen na het in de handel brengen combineert.

Zeer vaak (≥1/10): infectie, lymfopenie, anorexia, hypofosfatemie, bloeding (waaronder gastro-intestinale, luchtweg- en cerebrale bloeding), hypertensie, diarree, misselijkheid, braken, obstipatie, droge huid, uitslag, alopecia, hand-voethuidreactie, erytheem, pruritus, artralgie, vermoeidheid, pijn (waaronder pijn in de mond, buikpijn, botpijn, tumorpijn en hoofdpijn), koorts, gewichtsverlies, verhoogd amylase en lipase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): folliculitis, leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, hypothyreoïdie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypoglykemie, depressie, perifere sensorische neuropathie, dysgeusie, tinnitus, congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct, blozen, rinorroe, dysfonie, stomatitis (waaronder droge mond en glossodynie), dyspepsie, dysfagie, gastro-oesofageale refluxziekte, keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, exfoliatieve dermatitis, acne, huidschilfering, hyperkeratose, myalgie, spierspasmen, nierfalen, proteïnurie, erectiele disfunctie, asthenie, griepachtige ziekte, mucosale ontsteking, voorbijgaande stijging van transaminasen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreacties (waaronder huidreacties en urticaria), anafylactische reactie, hyperthyreoïdie, dehydratie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie, hypertensieve crisis, gebeurtenissen vergelijkbaar met interstitiële longziekte (pneumonitis, stralingspneumonitis, acuut respiratoir distress-syndroom en andere), pancreatitis, gastritis, gastro-intestinale perforatie, verhoogd bilirubine en geelzucht, cholecystitis, cholangitis, eczeem, erythema multiforme, gynaecomastie, voorbijgaande stijging van alkalische fosfatase, abnormale INR, abnormaal protrombineniveau.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): angio-oedeem, QT-verlenging, geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis, dermatitis door heractivering van eerdere bestraling, Stevens-Johnson-syndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nefrotisch syndroom.

Niet bekend: tumorlysissyndroom, encefalopathie (gemeld na het in de handel brengen), aneurysma’s en arteriële dissecties.

De SmPC markeert de volgende reacties als mogelijk levensbedreigend of fataal (deze komen soms of minder vaak voor): gastro-intestinale, luchtweg- en cerebrale bloeding, congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct, reversibele posterieure leuko-encefalopathie, hypertensieve crisis, gebeurtenissen vergelijkbaar met interstitiële longziekte, gastro-intestinale perforatie, geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis en toxische epidermale necrolyse. Hand-voethuidreactie, diarree, alopecia, gewichtsverlies, hypertensie, hypocalciëmie en keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid kwamen bij schildkliercarcinoom duidelijk vaker voor dan in de studies bij niercel- en hepatocellulair carcinoom.

• Inductoren van CYP3A4 en glucuronidering: rifampicine, gedurende 5 dagen vóór een enkele dosis gegeven, verlaagde de blootstelling aan sorafenib (AUC) gemiddeld met 37%. Andere inductoren (sint-janskruid, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, dexamethason) kunnen de sorafenibconcentraties ook verlagen.
• CYP3A4-remmers: de sterke remmer ketoconazol veranderde de AUC van een enkele dosis sorafenib niet, dus klinische interacties met CYP3A4-remmers zijn onwaarschijnlijk. DrugBank adviseert niettemin voorzichtigheid met grapefruitproducten, die CYP3A4 remmen.
• Warfarine en fenprocoumon: sorafenib veranderde in een studie met warfarine de gemiddelde PT-INR niet ten opzichte van placebo, maar bij sommige patiënten zijn bloedingen en INR-verhogingen gemeld. De INR moet regelmatig worden gecontroleerd.
• Andere CYP-enzymen: sorafenib remde CYP2B6, CYP2C8 en CYP2C9 in vitro, maar met cyclofosfamide (CYP2B6) of paclitaxel (CYP2C8) werd geen klinisch betekenisvolle remming gezien. Probe-substraten van CYP3A4, CYP2D6 en CYP2C19 werden niet beïnvloed, dus interacties met substraten van deze enzymen zijn onwaarschijnlijk.
• Substraten van UGT1A1 en UGT1A9: sorafenib remt deze glucuronidering in vitro (klinische relevantie onbekend). Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die voornamelijk door UGT1A1 worden geklaard, zoals irinotecan, of door UGT1A9.
• P-glycoproteïnesubstraten: sorafenib remt P-glycoproteïne in vitro, dus hogere concentraties van substraten zoals digoxine kunnen niet worden uitgesloten.
• Gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, carboplatine, cyclofosfamide: geen klinisch relevant effect van sorafenib op hun farmacokinetiek.
• Paclitaxel met carboplatine: bij een onderbreking van 3 dagen van sorafenib (de twee dagen voor en de dag van de chemotherapie) werd de blootstelling aan paclitaxel niet significant beïnvloed en is geen dosisaanpassing nodig. Zonder onderbreking steeg de blootstelling aan sorafenib met 47%, aan paclitaxel met 29% en aan 6-OH-paclitaxel met 50%; de klinische betekenis is onbekend.
• Capecitabine: de blootstelling aan capecitabine steeg met 15–50% en aan 5-FU met 0–52%; klinische betekenis onbekend.
• Doxorubicine en irinotecan: de AUC van doxorubicine steeg met 21%. Met irinotecan steeg de AUC van de actieve metaboliet SN-38 met 67–120% en die van irinotecan met 26–42%; klinische betekenis onbekend.
• Docetaxel: de AUC van docetaxel steeg met 36–80% en de Cmax met 16–32%. Voorzichtigheid wordt aanbevolen.
• Neomycine en andere antibiotica: een neomycinekuur van 5 dagen verlaagde de gemiddelde blootstelling aan sorafenib met 54%. Andere antibiotica zijn niet onderzocht, maar antibiotica die een grote verstoring van de darmflora veroorzaken kunnen de biologische beschikbaarheid van sorafenib verminderen; dit risico moet worden overwogen voordat een antibioticakuur wordt gestart.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: voorzichtigheid bij antiaritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd verlaagt de absorptie. Neem sorafenib zonder voedsel of met een vetarme of matig vetrijke maaltijd.

De behandeling moet worden gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. De tabletten worden doorgeslikt met een glas water, zonder voedsel of met een vetarme of matig vetrijke maaltijd. Als de patiënt een vetrijke maaltijd van plan is, moeten de tabletten ten minste 1 uur ervoor of 2 uur erna worden ingenomen.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen dosis is tweemaal daags 400 mg (twee tabletten van 200 mg), in totaal 800 mg per dag, zolang klinisch voordeel wordt gezien of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Dosisverlagingen verschillen per indicatie:

• Hepatocellulair carcinoom: tweemaal daags 400 mg. Als een verlaging nodig is, twee tabletten van 200 mg eenmaal daags.
• Gevorderd niercelcarcinoom: tweemaal daags 400 mg. Als een verlaging nodig is, twee tabletten van 200 mg eenmaal daags.
• Gedifferentieerd schildkliercarcinoom: tweemaal daags 400 mg. Eerste verlaging naar 600 mg per dag in verdeelde doses (twee tabletten en één tablet met twaalf uur ertussen); indien nodig 400 mg per dag in verdeelde doses (twee tabletten met twaalf uur ertussen) en daarna één tablet van 200 mg eenmaal daags. Nadat niet-hematologische bijwerkingen verbeteren, kan de dosis weer worden verhoogd.

Dosisaanpassingen

Vermoede bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbreking of dosisverlaging noodzakelijk maken. Voor huidreacties, hypertensie, bloeding, cardiale ischemie, gastro-intestinale perforatie en symptomatische hypoglykemie geeft de SmPC specifieke adviezen voor onderbreking of stopzetting (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Speciale populaties

• Ouderen (boven 65 jaar): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis; geen gegevens bij patiënten die dialyse ondergaan. Bij patiënten met een risico op nierdisfunctie moeten de vochtbalans en de elektrolyten worden gecontroleerd.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij Child-Pugh A of B (lichte tot matige stoornis); geen gegevens bij Child-Pugh C (ernstige stoornis).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Huidreacties

Hand-voethuidreactie en uitslag zijn de meest voorkomende reacties. Ze zijn meestal graad 1 of 2 en treden over het algemeen op in de eerste zes weken. De aanpak kan bestaan uit plaatselijke behandeling van de symptomen, tijdelijke onderbreking of dosiswijziging en definitieve stopzetting in ernstige of aanhoudende gevallen.

Hypertensie

Arteriële hypertensie komt vaker voor met sorafenib. Ze is meestal licht tot matig, treedt vroeg op en reageert op standaard antihypertensieve behandeling. De bloeddruk moet regelmatig worden gecontroleerd. Definitieve stopzetting moet worden overwogen bij ernstige of aanhoudende hypertensie, of hypertensieve crisis, ondanks behandeling.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

Geneesmiddelen die de VEGF-route remmen, kunnen de ontwikkeling van aneurysma’s en arteriële dissecties bevorderen, met of zonder hypertensie. Dit risico moet worden afgewogen voordat wordt gestart bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Bloeding

Sorafenib kan het risico op bloeding verhogen. Als een bloeding medisch ingrijpen vereist, moet definitieve stopzetting worden overwogen. Patiënten die warfarine of fenprocoumon gebruiken, hebben regelmatige controles nodig van protrombinetijd, INR en klinische bloeding. Bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom moet infiltratie van de trachea, bronchiën of slokdarm lokaal worden behandeld voordat met sorafenib wordt begonnen.

Hart: ischemie en QT-verlenging

Cardiale ischemie of infarct kwam vaker voor met sorafenib dan met placebo (4,9% versus 0,4% in de studie bij niercelcarcinoom en 2,7% versus 1,3% in de studie bij hepatocellulair carcinoom); patiënten met instabiele coronaire hartziekte of een recent myocardinfarct waren uitgesloten. Tijdelijke of definitieve stopzetting moet worden overwogen bij patiënten bij wie cardiale ischemie of een infarct optreedt. Omdat sorafenib het QT/QTc-interval verlengt, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een congenitaal lang-QT-syndroom, een hoge cumulatieve dosis anthracyclinen, antiaritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, of elektrolytstoornissen (laag kalium, calcium of magnesium). Periodieke ECG’s en elektrolytcontroles moeten worden overwogen.

Hypoglykemie

De bloedglucose kan dalen, in sommige gevallen met symptomen en ziekenhuisopname na bewustzijnsverlies. Sorafenib moet tijdelijk worden onderbroken bij symptomatische hypoglykemie. Bij diabetespatiënten moet de glucose regelmatig worden gecontroleerd om te zien of de doses antidiabetica moeten worden aangepast.

Gastro-intestinale perforatie

Dit komt soms voor (bij minder dan 1% van de patiënten) en trad in sommige gevallen op zonder duidelijke tumor in de buikholte. Sorafenib moet worden stopgezet.

Tumorlysissyndroom

Na het in de handel brengen zijn gevallen gemeld, sommige fataal. Risicofactoren zijn een hoge tumorlast, chronische nierinsufficiëntie, oligurie, dehydratie, hypotensie en zure urine. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd en snel worden behandeld, en profylactische hydratie moet worden overwogen.

Lever, nieren en oudere patiënten

Er zijn geen gegevens voor leverfunctiestoornis Child-Pugh C, en de blootstelling kan daar hoger zijn. Nierfalen is gemeld bij oudere patiënten, dus controle van de nierfunctie moet worden overwogen.

Chirurgie en wondgenezing

Wondgenezing is niet formeel onderzocht. Uit voorzorg moet sorafenib tijdelijk worden onderbroken rond een grote operatie en worden hervat zodra de wondgenezing klinisch als adequaat wordt beoordeeld.

Longkanker met chemotherapie op basis van platina

Bij plaveiselcelcarcinoom van de long werd een hogere mortaliteit gemeld wanneer sorafenib werd toegevoegd aan chemotherapie op basis van platina, met meer ademhalingsfalen, bloedingen en infecties. Dit komt uit studies bij longkanker; longkanker is geen toegelaten gebruik.

Gedifferentieerd schildkliercarcinoom

Voordat wordt gestart, moet de prognose worden beoordeeld aan de hand van de grootte van de laesies, de ziektesymptomen en de snelheid van progressie. Dosisverlagingen verlichtten de bijwerkingen in de pivotale studie slechts gedeeltelijk, dus voordeel en risico moeten herhaaldelijk opnieuw worden beoordeeld. Het calcium in het bloed moet nauwlettend worden gecontroleerd: hypocalciëmie kwam vaker voor en was ernstiger dan bij andere tumortypen, vooral bij een voorgeschiedenis van hypoparathyreoïdie (graad 3 en 4 bij respectievelijk 6,8% en 3,4% van de patiënten). Ernstige hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd om QT-verlenging of torsade de pointes te voorkomen. Ook het TSH moet worden gecontroleerd, aangezien waarden boven 0,5 mU/l werden gezien.

Niercelcarcinoom

Patiënten in de hoogrisicogroep volgens de MSKCC-prognostische score werden niet opgenomen in de fase III-studie, en de baten-risicoverhouding bij hen is niet beoordeeld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, en sorafenib passeert de placenta bij ratten. Het mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk, na afweging van de behoeften van de moeder tegen het risico voor de foetus.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of sorafenib in de moedermelk terechtkomt; bij dieren gebeurt dat wel. Vrouwen mogen tijdens de behandeling geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: dierstudies wijzen erop dat sorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan verminderen.

Natrium

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus het geneesmiddel is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd, maar er is geen aanwijzing dat sorafenib het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen beïnvloedt.

Nexavar-tabletten mogen niet boven 25 °C worden bewaard. Ze worden geleverd als 112 filmomhulde tabletten (4 × 28) in transparante PP/aluminium blisterverpakkingen.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de behandeling wordt gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Sorafenibtabletten worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.