Sorafenib

Sorafenib ist ein Multikinase-Inhibitor mit sowohl antiproliferativen als auch antiangiogenen Eigenschaften in vitro und in vivo. Er wirkt auf Kinasen im Inneren der Tumorzelle und auf Rezeptorkinasen in den Blutgefäßen des Tumors und greift das Tumorwachstum so an zwei Fronten an.

Wirkmechanismus

• Zielstrukturen in der Tumorzelle: CRAF, BRAF (einschließlich BRAF mit V600E-Mutation), c-KIT und FLT-3. Die RAF-Kinasen sind Serin/Threonin-Kinasen des RAS/MAPK-Signalwegs; c-KIT und FLT-3 sind Rezeptor-Tyrosinkinasen.
• Zielstrukturen in der Tumorvaskulatur: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β. Ihre Blockade verringert die Angiogenese des Tumors.
• Wirkungen in Modellen: Sorafenib verringert die Proliferation von Tumorzellen in vitro und hemmt das Wachstum einer breiten Palette humaner Tumor-Xenotransplantate bei Mäusen, mit verminderter Angiogenese.
• Aktiver Metabolit: Der wichtigste zirkulierende Metabolit, das Pyridin-N-oxid, hat in vitro eine ähnliche Wirkstärke wie Sorafenib.
• Kardiale Elektrophysiologie: Für Sorafenib wurde eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls nachgewiesen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt 38–49 % im Vergleich zu einer Lösung zum Einnehmen (die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt). Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 3 Stunden erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit verringert die Resorption um etwa 30 % im Vergleich zum nüchternen Zustand. Oberhalb von zweimal täglich 400 mg steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an. Wiederholte Gabe über 7 Tage führt zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation, wobei der Steady State innerhalb von 7 Tagen erreicht wird. Die Steady-State-Konzentrationen beim Schilddrüsenkarzinom sind etwa doppelt so hoch wie beim Nierenzell- und hepatozellulären Karzinom, aus unbekannten Gründen.
• Verteilung: In vitro zu etwa 99,5 % an humane Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Überwiegend hepatisch, durch CYP3A4 (Oxidation) und UGT1A9 (Glucuronidierung). Glucuronid-Konjugate können von Darmbakterien gespalten und rückresorbiert werden; Neomycin stört dies und senkte die mittlere Bioverfügbarkeit um 54 %. Die Muttersubstanz macht im Steady State etwa 70–85 % der zirkulierenden Analyten aus; der Metabolit Pyridin-N-oxid etwa 9–16 %.
• Elimination: Halbwertszeit etwa 25–48 Stunden. Nach einer Dosis als Lösung zum Einnehmen wurden innerhalb von 14 Tagen 96 % wiedergefunden: 77 % in den Fäzes und 19 % im Urin als glucuronidierte Metaboliten. Unverändertes Arzneimittel (51 % der Dosis) wurde in den Fäzes, nicht aber im Urin gefunden, was darauf hindeutet, dass die biliäre Exkretion beitragen könnte.
• Besondere Patientengruppen: Kein Zusammenhang zwischen Exposition und Alter (bis 65 Jahre), Geschlecht oder Körpergewicht und kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Kaukasiern und Asiaten. Eine leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung verändert die Exposition nicht (keine Daten für die Dialyse). Die Exposition bei Leberfunktionsstörung der Stufen Child-Pugh A und B ist mit der bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung vergleichbar; für Child-Pugh C liegen keine Daten vor, wo die Exposition höher sein kann, da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird. Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt.

• Hepatozelluläres Karzinom: Behandlung des hepatozellulären Karzinoms.
• Nierenzellkarzinom: Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für eine solche Therapie als ungeeignet gelten.
• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem, follikulärem oder Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom, das refraktär gegenüber Radiojod ist.

• Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Müdigkeit, Alopezie, Infektion, Hand-Fuß-Hautreaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag. Die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen sind Myokardinfarkt oder -ischämie, gastrointestinale Perforation, arzneimittelinduzierte Hepatitis, Blutungen und Hypertonie oder hypertensive Krise. Die nachfolgenden Häufigkeiten stammen aus der Tabelle der Fachinformation, die klinische Studien und Meldungen nach der Markteinführung zusammenfasst.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion, Lymphopenie, Appetitlosigkeit, Hypophosphatämie, Blutungen (einschließlich gastrointestinaler, respiratorischer und zerebraler Blutungen), Hypertonie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, trockene Haut, Hautausschlag, Alopezie, Hand-Fuß-Hautreaktion, Erythem, Pruritus, Arthralgie, Müdigkeit, Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Mundraum, Bauch-, Knochen- und Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen), Fieber, Gewichtsabnahme, erhöhte Amylase und Lipase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Follikulitis, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypoglykämie, Depression, periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Tinnitus, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardischämie und -infarkt, Flush, Rhinorrhö, Dysphonie, Stomatitis (einschließlich Mundtrockenheit und Glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Keratoakanthom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, exfoliative Dermatitis, Akne, Hautschuppung, Hyperkeratose, Myalgie, Muskelspasmen, Nierenversagen, Proteinurie, erektile Dysfunktion, Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Schleimhautentzündung, vorübergehender Anstieg der Transaminasen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische Reaktion, Hyperthyreose, Dehydratation, reversible posteriore Leukoenzephalopathie, hypertensive Krise, Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung (Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, akutes Atemnotsyndrom und andere), Pankreatitis, Gastritis, gastrointestinale Perforation, erhöhtes Bilirubin und Gelbsucht, Cholezystitis, Cholangitis, Ekzem, Erythema multiforme, Gynäkomastie, vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase, abnormer INR, abnormer Prothrombinspiegel.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Angioödem, QT-Verlängerung, arzneimittelinduzierte Hepatitis, Radiation-Recall-Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse, Rhabdomyolyse, nephrotisches Syndrom.

Nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom, Enzephalopathie (nach der Markteinführung berichtet), Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Die Fachinformation kennzeichnet die folgenden Reaktionen als potenziell lebensbedrohlich oder tödlich (diese sind gelegentlich oder seltener): gastrointestinale, respiratorische und zerebrale Blutungen, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardischämie und -infarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie, hypertensive Krise, Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung, gastrointestinale Perforation, arzneimittelinduzierte Hepatitis und toxische epidermale Nekrolyse. Hand-Fuß-Hautreaktion, Diarrhö, Alopezie, Gewichtsabnahme, Hypertonie, Hypokalzämie und Keratoakanthom oder Plattenepithelkarzinom der Haut waren beim Schilddrüsenkarzinom deutlich häufiger als in den Studien zum Nierenzell- und hepatozellulären Karzinom.

• Induktoren von CYP3A4 und der Glucuronidierung: Rifampicin, 5 Tage vor einer Einzeldosis gegeben, verringerte die Sorafenib-Exposition (AUC) im Mittel um 37 %. Andere Induktoren (Johanniskraut, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Dexamethason) können die Sorafenib-Konzentrationen ebenfalls senken.
• CYP3A4-Inhibitoren: Der starke Inhibitor Ketoconazol veränderte die AUC einer Einzeldosis Sorafenib nicht, sodass klinische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren unwahrscheinlich sind. DrugBank rät dennoch zur Vorsicht bei Grapefruitprodukten, die CYP3A4 hemmen.
• Warfarin und Phenprocoumon: Sorafenib veränderte in einer Studie mit Warfarin die mittlere PT-INR im Vergleich zu Placebo nicht, bei einigen Patienten wurden jedoch Blutungsereignisse und INR-Erhöhungen berichtet. Der INR sollte regelmäßig kontrolliert werden.
• Andere CYP-Enzyme: Sorafenib hemmte CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 in vitro, mit Cyclophosphamid (CYP2B6) oder Paclitaxel (CYP2C8) wurde jedoch keine klinisch bedeutsame Hemmung beobachtet. Sondensubstrate von CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C19 blieben unbeeinflusst, sodass Wechselwirkungen mit Substraten dieser Enzyme unwahrscheinlich sind.
• Substrate von UGT1A1 und UGT1A9: Sorafenib hemmt diese Glucuronidierung in vitro (klinische Relevanz unbekannt). Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die hauptsächlich über UGT1A1 abgebaut werden, wie Irinotecan, oder über UGT1A9.
• P-Glykoprotein-Substrate: Sorafenib hemmt P-Glykoprotein in vitro, daher können höhere Konzentrationen von Substraten wie Digoxin nicht ausgeschlossen werden.
• Gemcitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid: kein klinisch relevanter Einfluss von Sorafenib auf deren Pharmakokinetik.
• Paclitaxel mit Carboplatin: Bei einer 3-tägigen Unterbrechung von Sorafenib (an den zwei Tagen vor und am Tag der Chemotherapie) war die Paclitaxel-Exposition nicht signifikant beeinflusst, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ohne Unterbrechung stieg die Sorafenib-Exposition um 47 %, die von Paclitaxel um 29 % und die von 6-OH-Paclitaxel um 50 %; die klinische Bedeutung ist unbekannt.
• Capecitabin: Die Capecitabin-Exposition stieg um 15–50 % und die 5-FU-Exposition um 0–52 %; klinische Bedeutung unbekannt.
• Doxorubicin und Irinotecan: Die AUC von Doxorubicin stieg um 21 %. Mit Irinotecan stieg die AUC seines aktiven Metaboliten SN-38 um 67–120 % und die von Irinotecan um 26–42 %; klinische Bedeutung unbekannt.
• Docetaxel: Die AUC von Docetaxel stieg um 36–80 % und die Cmax um 16–32 %. Vorsicht wird empfohlen.
• Neomycin und andere Antibiotika: Eine 5-tägige Neomycin-Behandlung senkte die mittlere Sorafenib-Exposition um 54 %. Andere Antibiotika wurden nicht untersucht, aber Antibiotika, die die Darmflora erheblich stören, können die Bioverfügbarkeit von Sorafenib verringern; dieses Risiko sollte vor Beginn einer Antibiotikabehandlung bedacht werden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Vorsicht bei Antiarrhythmika oder anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit verringert die Resorption. Sorafenib ohne Nahrung oder zu einer fettarmen oder moderat fetthaltigen Mahlzeit einnehmen.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Tabletten werden mit einem Glas Wasser geschluckt, ohne Nahrung oder zu einer fettarmen oder moderat fetthaltigen Mahlzeit. Plant der Patient eine fettreiche Mahlzeit, sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde davor oder 2 Stunden danach eingenommen werden.

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 400 mg (zwei Tabletten zu 200 mg), insgesamt 800 mg pro Tag, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Dosisreduktionen unterscheiden sich je nach Anwendungsgebiet:

• Hepatozelluläres Karzinom: zweimal täglich 400 mg. Ist eine Reduktion erforderlich, zwei Tabletten zu 200 mg einmal täglich.
• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: zweimal täglich 400 mg. Ist eine Reduktion erforderlich, zwei Tabletten zu 200 mg einmal täglich.
• Differenziertes Schilddrüsenkarzinom: zweimal täglich 400 mg. Erste Reduktion auf 600 mg täglich in aufgeteilten Dosen (zwei Tabletten und eine Tablette im Abstand von zwölf Stunden); falls erforderlich 400 mg täglich in aufgeteilten Dosen (zwei Tabletten im Abstand von zwölf Stunden) und danach eine Tablette zu 200 mg einmal täglich. Nach Besserung nicht-hämatologischer Nebenwirkungen kann die Dosis wieder erhöht werden.

Dosisanpassungen

Bei Verdacht auf Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich sein. Für Hautreaktionen, Hypertonie, Blutungen, kardiale Ischämie, gastrointestinale Perforation und symptomatische Hypoglykämie enthält die Fachinformation spezifische Hinweise zur Unterbrechung oder zum Absetzen (siehe Besondere Hinweise).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (über 65 Jahre): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung; keine Daten bei Patienten unter Dialyse. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sollten Flüssigkeitshaushalt und Elektrolyte überwacht werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei Child-Pugh A oder B (leichte bis mittelschwere Funktionsstörung); keine Daten bei Child-Pugh C (schwere Funktionsstörung).
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Hautreaktionen

Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag sind die häufigsten Reaktionen. Sie sind in der Regel vom Grad 1 oder 2 und treten im Allgemeinen in den ersten sechs Wochen auf. Das Management kann eine topische Behandlung der Symptome, eine vorübergehende Unterbrechung oder Dosisänderung sowie in schweren oder anhaltenden Fällen das dauerhafte Absetzen umfassen.

Hypertonie

Arterielle Hypertonie tritt unter Sorafenib häufiger auf. Sie ist in der Regel leicht bis mäßig, tritt früh auf und spricht auf eine standardmäßige antihypertensive Behandlung an. Der Blutdruck sollte regelmäßig kontrolliert werden. Bei schwerer oder anhaltender Hypertonie oder hypertensiver Krise trotz Behandlung sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Arzneimittel, die den VEGF-Signalweg hemmen, können mit oder ohne Hypertonie die Entstehung von Aneurysmen und Arteriendissektionen begünstigen. Dieses Risiko sollte vor Behandlungsbeginn bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysma in der Vorgeschichte abgewogen werden.

Blutungen

Sorafenib kann das Blutungsrisiko erhöhen. Erfordert ein Blutungsereignis ärztliches Eingreifen, sollte ein dauerhaftes Absetzen erwogen werden. Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon einnehmen, benötigen regelmäßige Kontrollen der Prothrombinzeit, des INR und klinischer Blutungszeichen. Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom sollte eine Infiltration von Trachea, Bronchien oder Ösophagus lokal behandelt werden, bevor Sorafenib begonnen wird.

Herz: Ischämie und QT-Verlängerung

Kardiale Ischämie oder Infarkt trat unter Sorafenib häufiger auf als unter Placebo (4,9 % gegenüber 0,4 % in der Studie zum Nierenzellkarzinom und 2,7 % gegenüber 1,3 % in der Studie zum hepatozellulären Karzinom); Patienten mit instabiler koronarer Herzkrankheit oder kürzlich erlittenem Myokardinfarkt waren ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine kardiale Ischämie oder einen Infarkt entwickeln, sollte eine vorübergehende oder dauerhafte Unterbrechung erwogen werden. Da Sorafenib das QT/QTc-Intervall verlängert, ist Vorsicht geboten bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, hoher kumulativer Anthrazyklin-Dosis, Antiarrhythmika oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln oder Elektrolytstörungen (niedriges Kalium, Kalzium oder Magnesium). Regelmäßige EKGs und Elektrolytkontrollen sollten erwogen werden.

Hypoglykämie

Der Blutzucker kann sinken, in einigen Fällen mit Symptomen und Krankenhausaufnahme nach Bewusstlosigkeit. Bei symptomatischer Hypoglykämie sollte Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden, um festzustellen, ob die Dosen der Antidiabetika angepasst werden müssen.

Gastrointestinale Perforation

Sie ist gelegentlich (unter 1 % der Patienten) und trat in einigen Fällen ohne erkennbaren intraabdominalen Tumor auf. Sorafenib sollte abgesetzt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle berichtet, einige mit tödlichem Ausgang. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und umgehend behandelt werden; eine prophylaktische Hydratation sollte erwogen werden.

Leber, Niere und ältere Patienten

Für eine Leberfunktionsstörung der Stufe Child-Pugh C liegen keine Daten vor, und die Exposition kann dort höher sein. Bei älteren Patienten wurde Nierenversagen berichtet, daher sollte eine Überwachung der Nierenfunktion erwogen werden.

Operationen und Wundheilung

Die Wundheilung wurde nicht formal untersucht. Vorsorglich sollte Sorafenib rund um größere Operationen vorübergehend unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als ausreichend beurteilt wird.

Lungenkrebs mit platinbasierter Chemotherapie

Beim Plattenepithelkarzinom der Lunge wurde eine höhere Mortalität berichtet, wenn Sorafenib zu einer platinbasierten Chemotherapie hinzugefügt wurde, mit mehr Atemversagen, Blutungen und Infektionen. Dies stammt aus Studien zu Lungenkrebs; Lungenkrebs ist kein zugelassenes Anwendungsgebiet.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Vor Behandlungsbeginn sollte die Prognose anhand der Läsionsgröße, der Krankheitssymptome und der Progressionsgeschwindigkeit beurteilt werden. Dosisreduktionen linderten die Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie nur teilweise, sodass Nutzen und Risiko wiederholt neu bewertet werden sollten. Das Blutkalzium sollte engmaschig überwacht werden: Hypokalzämie war häufiger und schwerer als bei anderen Tumorarten, besonders bei Hypoparathyreoidismus in der Vorgeschichte (Grad 3 und 4 bei 6,8 % bzw. 3,4 % der Patienten). Eine schwere Hypokalzämie sollte korrigiert werden, um eine QT-Verlängerung oder Torsade de pointes zu verhindern. Auch das TSH sollte überwacht werden, da Werte über 0,5 mU/l beobachtet wurden.

Nierenzellkarzinom

Patienten der Hochrisikogruppe nach dem MSKCC-Prognose-Score wurden nicht in die Phase-III-Studie aufgenommen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei ihnen wurde nicht bewertet.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen, und Sorafenib passiert bei Ratten die Plazenta. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, nachdem die Bedürfnisse der Mutter gegen das Risiko für den Fötus abgewogen wurden.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütung anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht; bei Tieren geschieht dies. Frauen dürfen während der Behandlung nicht stillen.
• Fertilität: Tierstudien deuten darauf hin, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Natrium

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das Arzneimittel ist daher im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt, es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass Sorafenib die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Nexavar-Tabletten dürfen nicht über 25 °C gelagert werden. Sie werden als 112 Filmtabletten (4 × 28) in transparenten PP/Aluminium-Blisterpackungen geliefert.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt überwacht. Sorafenib-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.