Sofosbuvir

O sofosbuvir é um pró-fármaco análogo nucleotídico de uridina, metabolizado intracelularmente ao trifosfato farmacologicamente ativo GS-461203 (também designado por 2′-desoxi-2′-α-fluoro-β-C-metiluridina-5′-trifosfato). Esta forma ativa é incorporada pela polimerase do ARN dependente do ARN NS5B do VHC na cadeia de ARN viral em formação, atuando como terminador de cadeia e parando a replicação viral. O substituinte 2′-metilo torna-o num substrato defetivo que não ultrapassa os filtros de seletividade das polimerases celulares dos mamíferos, conferindo um elevado índice terapêutico.

Mecanismo de ação

• Ativação do pró-fármaco análogo nucleotídico: o sofosbuvir é um pró-fármaco de monofosfato de uridina com um grupo fenil-monofosforamidato que mascara a carga negativa do fosfato, permitindo absorção oral. No hepatócito, o pró-fármaco é hidrolisado pela catepsina A (CatA) e pela carboxilesterase 1 (CES1) para libertar o monofosfato, que é depois processado pela proteína 1 de ligação ao tríade de histidina (HINT1), pela cinase UMP-CMP (CMPK1) e pela nucleósido-difosfato-cinase (NDPK) ao trifosfato ativo GS-461203.
• Terminação de cadeia ao nível da NS5B: o GS-461203 é incorporado pela NS5B em frente a uma adenosina molde; os substituintes 2′-α-fluoro e 2′-β-C-metilo impedem a adição de mais nucleótidos, parando o alongamento da cadeia de ARN.
• Atividade pan-genotípica: o centro ativo da NS5B é a região mais conservada do genoma do VHC, conferindo atividade nos genótipos 1–6 com valores de EC50 na ordem do nanomolar baixo.
• Elevada barreira à resistência: a principal mutação de resistência (NS5B S282T) reduz acentuadamente a aptidão viral, pelo que raramente emerge ou persiste na prática clínica. Existem outros polimorfismos de baixo nível, mas não comprometem as taxas de RVS em regimes de associação.
• Sem efeito sobre o intervalo QTc até 3 × a dose recomendada; bem tolerado como componente isolado de uma associação.

Farmacocinética

• Absorção: rapidamente absorvido; Tmáx 0,5–2 horas; Cmáx ~ 567 ng/mL após 400 mg. A biodisponibilidade não é limitada pela velocidade da formulação no uso aprovado.
• Volume de distribuição: não formalmente determinado; grande volume aparente, refletindo a acumulação intra-hepatocitária dos metabolitos fosforilados.
• Ligação proteica: 61–65 % (composto original); o metabolito predominante circulante GS-331007, inativo, está essencialmente não ligado.
• Metabolismo: ativação intracelular extensa, conforme descrito; a espécie dominante em circulação no plasma é o metabolito nucleosídico desaminado inativo GS-331007 (> 90 % do material relacionado com o sofosbuvir no plasma).
• Semivida: a semivida plasmática do sofosbuvir é curta (~ 0,4 horas); o metabolito inativo GS-331007 tem semivida ~ 27 horas; o trifosfato intracelular persiste com semivida > 18 horas, suportando administração diária.
• Excreção: predominantemente renal (~ 80 % do material total relacionado com o fármaco, sobretudo como GS-331007); ~ 14 % fecal; ~ 2,5 % por exalação.

O sofosbuvir é utilizado em terapêutica de associação com outros antivirais de ação direta (DAA) para tratar a infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos e doentes pediátricos ≥ 3 anos (rotulagem dos EUA, por faixa de peso). Regimes específicos, por produto de associação:

Sovaldi (sofosbuvir, com ribavirina ± peginterferão)

Utilização histórica em doentes que não podem usar regimes preferenciais apenas com DAA, ou em populações selecionadas de genótipo 2/3 nas orientações mais antigas. Hoje largamente substituído por associações DAA pan-genotípicas.

Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir)

• Genótipos VHC 1, 4, 5, 6 sem cirrose ou com cirrose compensada.
• Genótipo 1 com cirrose descompensada (em associação com ribavirina).
• Genótipos 1 ou 4 em recetores de transplante hepático sem cirrose ou com cirrose compensada (com ribavirina).

Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)

• Genótipos VHC 1–6 sem cirrose ou com cirrose compensada (12 semanas).
• VHC com cirrose descompensada (12 semanas em associação com ribavirina).
• Terapêutica pan-genotípica de primeira linha, conforme as orientações AASLD e EASL.

Vosevi (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir)

• Terapêutica de resgate após falência prévia de DAA, incluindo em doentes com exposição prévia a inibidores de NS5A (12 semanas).

Os regimes contendo sofosbuvir são também utilizados em doentes coinfetados VHC-VIH (com atenção às interações antirretrovirais) e em manifestações extra-hepáticas selecionadas, como glomerulonefrites associadas ao VHC.

• Hipersensibilidade ao sofosbuvir ou a qualquer um dos excipientes.
• Amiodarona concomitante: foi descrita bradicardia sintomática grave (incluindo paragem cardíaca fatal e bradicardia com necessidade de pacemaker) com associações DAA contendo sofosbuvir e amiodarona. Evitar a associação; se inevitável, monitorizar o ritmo cardíaco.
• Indutores potentes da P-gp (ver Interações medicamentosas): reduzem substancialmente a eficácia do sofosbuvir.

Os efeitos adversos com as associações DAA contendo sofosbuvir são ligeiros e muito menos pesados do que os dos regimes históricos com interferão-ribavirina. Os efeitos mais frequentes refletem o fármaco parceiro e/ou a ribavirina, quando utilizada.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): cefaleia, fadiga, náuseas, insónia, irritabilidade. Em associação com ribavirina, acrescenta-se anemia, exantema e prurido.

Pouco frequentes a raros: bradicardia sintomática grave com amiodarona (advertência em caixa em algumas regiões), reativação do VHB em doentes coinfetados VHC-VHB (efeito de classe dos DAA), depressão e ideação suicida (raras).

Reativação do VHB: todos os doentes devem ser rastreados para VHB (AgHBs, anti-HBc) antes de iniciar terapêutica DAA contendo sofosbuvir; foi descrita reativação do VHB, ocasionalmente fatal, durante e após terapêutica DAA em doentes coinfetados VHC-VHB.

O sofosbuvir é substrato da glicoproteína-P e da BCRP; não inibe nem induz significativamente as enzimas CYP por si. A maioria das interações clinicamente relevantes envolve modulação da P-gp ou combinações farmacodinâmicas.

• Indutores potentes da P-gp (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): reduzem substancialmente a exposição ao sofosbuvir — a coadministração não é recomendada.
• Amiodarona: bradicardia sintomática grave — a associação deve ser evitada em qualquer regime DAA contendo sofosbuvir.
• Inibidores da HMG-CoA-redutase (estatinas): com o Harvoni, Epclusa e Vosevi, a exposição a algumas estatinas (em especial a rosuvastatina) está aumentada — são necessários limites posológicos ou seleção alternativa.
• Antirretrovirais: muitas interações aplicam-se ao DAA parceiro (especialmente tipranavir/ritonavir, efavirenz e elvitegravir/cobicistat). A exposição ao fumarato de tenofovir disoproxil pode aumentar com Harvoni e Vosevi — monitorizar a função renal.
• Antiácidos, bloqueadores H2, inibidores da bomba de protões: a absorção do ledipasvir (Harvoni) depende do pH gástrico; o sofosbuvir, por si, não é sensível ao pH. Aplicam-se intervalos ou limites posológicos com IBP no Harvoni.
• Anticonvulsivantes (oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina): evitar.
• Hipericão: evitar.

Sem interação alimentar clinicamente relevante para o sofosbuvir isolado; o Epclusa é tomado com ou sem alimentos, o Vosevi com alimentos.

O sofosbuvir é administrado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos (alguns produtos de associação podem diferir — o Vosevi tem de ser tomado com alimentos). Os comprimidos são engolidos inteiros.

Posologia no adulto (regimes mais frequentes)

• Sovaldi (sofosbuvir): 400 mg uma vez por dia, em associação com ribavirina ± peginterferão (regimes históricos).
• Harvoni (sofosbuvir 400 mg / ledipasvir 90 mg): 1 comprimido uma vez por dia, durante 8, 12 ou 24 semanas, consoante o genótipo, o tratamento prévio e a presença de cirrose.
• Epclusa (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg): 1 comprimido uma vez por dia, durante 12 semanas; com ribavirina na cirrose descompensada.
• Vosevi (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg): 1 comprimido uma vez por dia, durante 12 semanas; tomar com alimentos.

Posologia pediátrica

Disponível em comprimidos (200 mg) e saquetas de granulado (150 mg, 200 mg), utilizadas conforme os protocolos por faixa de peso definidos para cada produto de associação. Em regra, indicado a partir dos 3 anos.

Insuficiência renal

• Não é necessário ajuste posológico em qualquer regime contendo sofosbuvir, incluindo em doentes com insuficiência renal grave, doença renal em fase terminal ou em hemodiálise (atualizações da rotulagem desde 2019).
• As restrições anteriores da rotulagem (TFGe < 30 mL/min) foram removidas na maioria das regiões à medida que se acumularam dados de segurança.

Insuficiência hepática

• Sem ajuste posológico na insuficiência ligeira a moderada.
• Na cirrose descompensada, utilizam-se regimes contendo sofosbuvir com ribavirina (Epclusa) ou com ajuste da duração (Harvoni). Os regimes contendo inibidor da protease (Vosevi) não são recomendados na cirrose descompensada, devido ao componente voxilaprevir.

Dose omitida

Se tiverem decorrido menos de 18 horas, tomar a dose omitida logo que possível e a próxima dose à hora habitual. Se já tiverem decorrido mais de 18 horas, saltar a dose omitida e tomar a próxima à hora habitual. Não duplicar. Em caso de vómitos no prazo de 2 horas após a toma, repetir a dose; caso contrário, não repor.

Reativação do VHB

Rastrear todos os doentes para VHB antes do início (AgHBs, anti-HBc). Monitorizar os doentes coinfetados pelo VHB durante e após a terapêutica. Ponderar terapêutica antiviral para o VHB em doentes ativos ou de alto risco.

Coadministração com amiodarona

Evitar. Se inevitável em doentes sob DAA combinado, internar para 48 horas de monitorização cardíaca no início e educar para os sintomas de bradicardia. Os doentes que tenham interrompido amiodarona nos últimos meses mantêm necessidade de precaução pela sua longa semivida.

Adesão ao tratamento

A obtenção da resposta virológica sustentada exige adesão elevada ao longo do ciclo de 8, 12 ou 24 semanas. Aconselhar quanto à importância de completar a terapêutica, mesmo após melhoria sintomática.

Genotipagem e teste de resistência

A confirmação genotípica é padrão antes da seleção do regime. O teste de substituições associadas a resistência (RAS) é recomendado apenas em cenários específicos (por exemplo, falência de inibidor de NS5A antes de ponderar opções de retratamento).

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: não recomendado, salvo se o benefício superar claramente o risco; os regimes contendo sofosbuvir com ribavirina estão contraindicados na gravidez e exigem contraceção estrita em ambos os parceiros, devido à teratogenicidade da ribavirina.
• Aleitamento: dados humanos limitados; avaliação benefício-risco.

Coinfeção pelo VIH

Muitas associações contendo sofosbuvir são bem toleradas em paralelo com a terapêutica antirretroviral, mas é essencial o rastreio cuidadoso de interações medicamentosas e a monitorização renal (em especial com fumarato de tenofovir disoproxil).

Efeitos sobre a condução

Sem influência relevante. Os doentes com fadiga ou insónia devem usar de bom senso.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

6 anos para comprimidos fechados. Não utilizar após o prazo de validade.

Sujeito a receita médica (MSRM). Iniciado por especialistas em hepatologia, doenças infeciosas ou por prestadores de cuidados primários especializados. Em muitos países, dispensado por canais de farmácia especializada no âmbito de programas nacionais de eliminação do VHC ou de pré-autorização específica do pagador. Versões genéricas estão amplamente disponíveis em países de baixos e médios rendimentos, ao abrigo de acordos de licenciamento voluntário.