Sofosbuvir/velpatasvir

O sofosbuvir/velpatasvir ataca dois passos distintos, essenciais e não sobreponíveis da replicação do VHC: o metabolito ativo do sofosbuvir interrompe o alongamento da cadeia de ARN ao nível da NS5B, enquanto o velpatasvir bloqueia a montagem e a função do complexo de replicação do VHC através da NS5A. As duas moléculas têm efeito antiviral aditivo, perfis de resistência não sobreponíveis e uma elevada barreira combinada à resistência, que sustenta um regime pan-genotípico uniforme de 12 semanas.

Mecanismo de ação

Sofosbuvir (inibidor nucleotídico da polimerase NS5B)

• O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleotídico de uridina, ativado intracelularmente a GS-461203, um substrato defetivo para a polimerase do ARN dependente do ARN NS5B do VHC.
• A incorporação do GS-461203 na cadeia de ARN viral em formação provoca terminação da cadeia, parando a replicação.
• O centro ativo da NS5B é a região mais conservada do genoma do VHC, conferindo atividade pan-genotípica. A principal mutação de resistência (S282T) reduz drasticamente a aptidão viral e raramente é selecionada in vivo.

Velpatasvir (inibidor de NS5A)

• O velpatasvir liga-se ao domínio I da NS5A, uma proteína não estrutural multifuncional essencial à replicação, à montagem dos viriões e à modulação da sinalização imunitária do hospedeiro pelo VHC.
• A inibição da NS5A impede a formação do complexo de replicação associado às membranas, redistribui a NS5A para as gotículas lipídicas e interrompe a replicação do ARN e a morfogénese dos viriões.
• Comparado com os inibidores NS5A de primeira geração (ledipasvir, daclatasvir), o velpatasvir tem potência substancialmente superior nos genótipos 2 e 3 e maior barreira à resistência.

Efeito combinado

• Supressão viral aditiva, com vias de resistência não sobreponíveis.
• Atividade pan-genotípica: valores de EC50 entre picomolar baixo e nanomolar baixo nos seis genótipos do VHC.
• RVS12 de 93–99 % em ensaios clínicos (ASTRAL-1, -2, -3, -4), nos vários genótipos e em doentes com ou sem cirrose compensada.
• Sem prolongamento clinicamente relevante do QTc até 5 × a dose recomendada de velpatasvir.

Farmacocinética

Sofosbuvir — consultar a página dedicada do Sofosbuvir para a farmacocinética completa. Em síntese: rapidamente absorvido, Tmáx 0,5–2 h, semivida do composto original ~ 0,4 h, semivida do principal metabolito inativo GS-331007 ~ 27 h, semivida do trifosfato intracelular > 18 h, compatível com administração diária; excreção predominantemente renal de GS-331007.

Velpatasvir

• Absorção: biodisponibilidade oral 25–30 %; Tmáx ~ 3 horas.
• Volume de distribuição: 1,4–1,6 L/kg.
• Ligação proteica: > 99,5 %.
• Metabolismo: predominantemente excretado inalterado (~ 77 % como composto original nas fezes); metabolismo modesto pela CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.
• Semivida: ~ 15 horas.
• Excreção: ~ 94 % fecal; ~ 0,4 % urinária.
• Transportadores: substrato e inibidor da P-gp e da BCRP/ABCG2; inibidor do OATP1B1, OATP1B3 e OATP2B1.

• Infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos e doentes pediátricos (≥ 3 anos ou ≥ 17 kg na informação aprovada em vigor) com genótipos VHC 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:
  • Sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A): Epclusa, 1 comprimido por dia, durante 12 semanas.
  • Com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C): Epclusa, 1 comprimido por dia, durante 12 semanas em associação com ribavirina.

O Epclusa é recomendado como regime pan-genotípico de primeira linha pela AASLD/IDSA, pela EASL, pela OMS e pela maioria das orientações nacionais para o VHC.

• Hipersensibilidade ao sofosbuvir, ao velpatasvir ou a qualquer um dos excipientes.
• Indutores potentes concomitantes da glicoproteína-P e/ou das enzimas CYP (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipericão): reduzem substancialmente a exposição ao sofosbuvir e ao velpatasvir — a coadministração está contraindicada.
• Amiodarona concomitante: foi descrita bradicardia sintomática grave com os regimes DAA contendo sofosbuvir — a associação deve ser evitada.

O Epclusa é excecionalmente bem tolerado. A maioria dos efeitos adversos reflete a doença basal, a coadministração com ribavirina ou é ligeira e autolimitada.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) — Epclusa isolado: cefaleia, fadiga, náuseas, insónia, astenia, irritabilidade.

Com ribavirina (cirrose descompensada): anemia (frequente), exantema, prurido, aumento da bilirrubina.

Pouco frequentes a raros: depressão, ideação suicida (rara), bradicardia sintomática grave com amiodarona (advertência em caixa em algumas regiões), reativação do VHB (efeito de classe dos DAA em doentes coinfetados por VHC-VHB), reações graves de hipersensibilidade, incluindo angioedema (raras).

Reativação do VHB: foram descritas, ocasionalmente, reativações fatais do VHB durante ou após a terapêutica DAA em doentes com infeção VHB atual ou prévia — ver Advertências e precauções especiais.

A maioria das interações clinicamente relevantes envolve indução da glicoproteína-P (sofosbuvir e velpatasvir), indução das CYP (o velpatasvir é substrato da CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4) e a atividade inibidora do velpatasvir sobre OATPs e BCRP.

Contraindicadas ou fortemente desaconselhadas

• Indutores potentes da CYP3A4/P-gp: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina, hipericão.
• Amiodarona: bradicardia grave.
• Tipranavir/ritonavir: reduz substancialmente a exposição ao velpatasvir.

Utilizar com precaução ou com ajuste posológico

• Inibidores da bomba de protões e bloqueadores H2: a solubilidade do velpatasvir é dependente do pH — tomar Epclusa com alimentos e limitar as doses de IBP (por exemplo, omeprazol ≤ 20 mg em conjunto com o Epclusa).
• Antiácidos: separar em ≥ 4 horas.
• Estatinas: o Epclusa aumenta a exposição à rosuvastatina (limitar a 10 mg/dia) e à atorvastatina (precaução); a pitavastatina e a pravastatina são geralmente mais seguras.
• Regimes antirretrovirais contendo fumarato de tenofovir disoproxil (TDF): maior exposição ao TDF — monitorizar a função renal. As interações do tenofovir alafenamida (TAF) são menos marcadas.
• Digoxina: maior exposição — monitorizar os níveis de digoxina.
• Dabigatrano: maior exposição — risco hemorrágico.
• Anticonvulsivantes (oxcarbazepina): evitar.
• Efavirenz e outros indutores potentes da CYP3A: evitar.

Sem interação clinicamente relevante

• Metadona, contracetivos orais, tacrolimus, ciclosporina (com precaução, pode necessitar de monitorização).

Alimentos

• Tomar com ou sem alimentos. (Diferente do Vosevi, que exige alimentos.)

Os comprimidos são engolidos inteiros, uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. O granulado oral é administrado conforme rotulado para as faixas de peso pediátricas.

Adultos

• Genótipos 1–6, sem cirrose ou com cirrose compensada: 1 comprimido do adulto (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) uma vez por dia, durante 12 semanas.
• Cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C): 1 comprimido do adulto uma vez por dia com ribavirina durante 12 semanas. A ribavirina é dosada por peso corporal em doentes com função renal normal.

Pediátrica (≥ 3 anos; por faixa de peso)

• ≥ 30 kg: 1 comprimido do adulto (400/100 mg) por dia.
• 17 a < 30 kg: 1 comprimido pediátrico (200/50 mg) por dia.
• < 17 kg ou quando o granulado for preferível: saquetas de granulado oral por faixa de peso, por dia.

A duração do tratamento na pediatria é, em regra, de 12 semanas (à semelhança do adulto), com associação de ribavirina na cirrose descompensada.

Insuficiência renal

• Não é necessário ajuste posológico para qualquer grau de insuficiência renal, incluindo doença renal em fase terminal em hemodiálise (rotulagem atualizada pós-2019).

Insuficiência hepática

• Cirrose compensada (Child-Pugh A): regime padrão.
• Cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C): associar ribavirina durante 12 semanas.

Dose omitida

Se houver menos de 18 horas desde a hora habitual, tomar logo que possível e tomar a próxima dose à hora habitual. Se já tiverem passado mais de 18 horas, saltar a dose omitida e tomar a próxima à hora habitual. Não duplicar. Se houver vómitos no prazo de 4 horas após a toma, repetir o comprimido; caso contrário, não repor a dose.

Reativação do VHB

Rastrear todos os doentes para VHB (AgHBs, anti-HBc) antes do início. Monitorizar os doentes coinfetados pelo VHB (ou com anti-HBc isolado positivo) durante e após a terapêutica. Ponderar terapêutica antiviral concomitante para o VHB em doentes com VHB ativo ou de elevado risco.

Coadministração com amiodarona

Evitar. Se inevitável (raro), realizar monitorização cardíaca em internamento durante 48 horas no início do DAA e educar o doente quanto aos sintomas de bradicardia. Os doentes que interromperam a amiodarona nos últimos meses podem manter-se em risco devido à sua semivida muito longa.

Alcançar a resposta virológica sustentada

A RVS12 (ARN do VHC indetetável 12 semanas após o final do tratamento) é o desfecho padrão de cura. Confirmar a RVS12 com teste quantitativo de ARN do VHC 12 semanas após a conclusão. A adesão é fundamental — falhar mais do que algumas doses arrisca supressão incompleta e seleção de resistência.

Fluxo de avaliação de interações medicamentosas

Antes de iniciar o Epclusa, realizar uma revisão exaustiva da medicação, incluindo produtos não sujeitos a receita médica, suplementos fitoterápicos (em especial o hipericão), antiácidos e substâncias recreativas. O verificador HEP Drug Interactions da Universidade de Liverpool (hep-druginteractions.org) é amplamente utilizado como ferramenta de trabalho.

Gravidez e aleitamento

• Epclusa isolado: dados humanos limitados; os estudos animais não mostram teratogenicidade. Utilizar apenas se claramente necessário.
• Epclusa com ribavirina: contraindicado na gravidez e em parceiros masculinos de mulheres grávidas — a ribavirina é teratogénica. Contraceção estrita durante a terapêutica e durante 6 meses após a última dose de ribavirina.
• Aleitamento: dados humanos limitados; avaliação benefício-risco.

Coinfeção pelo VIH

Compatível com a maioria dos regimes antirretrovirais, com atenção aos regimes contendo TDF (monitorização renal), tipranavir/ritonavir (evitar) e efavirenz (evitar).

Doentes com experiência terapêutica prévia

Os doentes com falência prévia de um DAA contendo um inibidor de NS5A podem não responder à reintrodução do Epclusa — ponderar Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) como terapêutica de resgate, conforme as orientações em vigor.

Efeitos sobre a condução

Sem efeito clinicamente relevante; os doentes afetados devem usar de bom senso se relatarem fadiga.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

4 anos para comprimidos e saquetas de granulado fechados. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM). Iniciado por especialistas em hepatologia, doenças infeciosas ou por prestadores de cuidados primários com formação adequada. Em muitos países, dispensado por farmácia especializada no âmbito de programas nacionais de eliminação do VHC ou de pré-autorização específica do pagador. Versões genéricas estão amplamente disponíveis em países de baixos e médios rendimentos, ao abrigo dos acordos de licenciamento voluntário da Gilead.