Sofosbuvir

Le sofosbuvir est une prodrogue analogue nucléotidique uridine métabolisée en intracellulaire en triphosphate pharmacologiquement actif GS-461203 (2′-désoxy-2′-α-fluoro-β-C-méthyluridine-5′-triphosphate). Cette forme active est incorporée par la polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC dans le brin d’ARN viral naissant, où elle agit comme terminateur de chaîne et arrête la réplication virale. Le substituant 2′-méthyl en fait un substrat défectueux qui ne passe pas les filtres de sélectivité des polymérases cellulaires mammifères, conférant un index thérapeutique élevé.

Mécanisme d’action

• Activation de la prodrogue nucléotidique : le sofosbuvir est une prodrogue uridine monophosphate avec un groupement phényl-monophosphoramidate masquant la charge négative du phosphate, permettant l’absorption orale. Dans les hépatocytes, la prodrogue est hydrolysée par la cathepsine A (CatA) et la carboxylestérase 1 (CES1) pour libérer le monophosphate, ensuite traité par HINT1, UMP-CMP kinase (CMPK1) et nucléoside diphosphate kinase (NDPK) en triphosphate actif GS-461203.
• Terminaison de chaîne NS5B : GS-461203 est incorporé par NS5B en face d’une adénosine matrice ; les substituants 2′-α-fluoro et 2′-β-C-méthyl empêchent l’ajout nucléotidique ultérieur, terminant l’élongation.
• Activité pangénotypique : le site actif de NS5B est la région la plus conservée du génome du VHC, conférant une activité tous génotypes (1 à 6) avec des CE50 nanomolaires basses.
• Barrière élevée à la résistance : la principale mutation de résistance (NS5B S282T) réduit fortement la fitness virale et n’apparaît ou ne persiste que rarement en clinique. D’autres polymorphismes mineurs n’altèrent pas les taux de RVS en association.
• Pas d’effet sur le QTc à 3 × la dose recommandée ; bien toléré en composant unique d’une association.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbé ; Tmax 0,5 à 2 heures ; Cmax ~ 567 ng/mL après 400 mg. La biodisponibilité n’est pas limitée par la formulation aux conditions étiquetées.
• Volume de distribution : non formellement déterminé ; large volume apparent reflétant l’accumulation hépatocytaire des métabolites phosphorylés.
• Liaison aux protéines : 61 à 65 % (parent) ; le métabolite circulant prédominant GS-331007 est essentiellement non lié.
• Métabolisme : activation intracellulaire étendue (voir ci-dessus) ; l’espèce circulante dominante dans le plasma est le métabolite nucléoside désaminé inactif GS-331007 (> 90 % du matériel lié au sofosbuvir).
• Demi-vie : demi-vie plasmatique du sofosbuvir courte (~ 0,4 heure) ; le métabolite GS-331007 a une demi-vie de ~ 27 heures ; le triphosphate intracellulaire persiste avec une demi-vie > 18 heures, autorisant une administration quotidienne.
• Excrétion : principalement rénale (~ 80 % du matériel total, surtout sous forme de GS-331007) ; ~ 14 % fécale ; ~ 2,5 % expirée.

Le sofosbuvir est utilisé en association avec d’autres AAD pour traiter l’hépatite C chronique chez l’adulte et l’enfant ≥ 3 ans (étiquetage US par tranches de poids). Schémas spécifiques par produit combiné :

Sovaldi (sofosbuvir, avec ribavirine ± peginterféron)

Usage historique chez les patients ne pouvant recevoir les schémas AAD préférés, ou dans certaines populations génotype 2/3 selon des recommandations plus anciennes. Désormais largement supplanté par les AAD pangénotypiques.

Harvoni (sofosbuvir + lédipasvir)

• Génotypes 1, 4, 5, 6 du VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée.
• Génotype 1 avec cirrhose décompensée (en association à la ribavirine).
• Génotypes 1 ou 4 chez les transplantés hépatiques sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (avec ribavirine).

Epclusa (sofosbuvir + velpatasvir)

• Génotypes 1 à 6 du VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (12 semaines).
• VHC avec cirrhose décompensée (12 semaines en association à la ribavirine).
• Thérapie pangénotypique de première ligne selon les recommandations AASLD et EASL.

Vosevi (sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprévir)

• Thérapie de rattrapage après échec AAD antérieur, y compris chez les patients ayant été exposés aux inhibiteurs NS5A (12 semaines).

Les schémas contenant du sofosbuvir sont également utilisés chez les patients co-infectés VHC-VIH (avec attention aux interactions antirétrovirales) et dans certaines glomérulonéphrites/manifestations extrahépatiques associées au VHC.

• Hypersensibilité au sofosbuvir ou à un excipient.
• Amiodarone concomitante : bradycardie symptomatique sévère (y compris arrêt cardiaque fatal et bradycardie nécessitant un pacemaker) rapportée avec les associations AAD contenant du sofosbuvir + amiodarone. Éviter l’association ; si inévitable, surveiller le rythme cardiaque.
• Inducteurs puissants de la P-gp (voir Interactions) : réduisent fortement l’efficacité du sofosbuvir.

Les effets indésirables des associations AAD contenant du sofosbuvir sont légers et bien moins lourds que les schémas interféron-ribavirine. Les plus fréquents reflètent le partenaire et/ou la ribavirine lorsqu’elle est utilisée.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : céphalées, fatigue, nausées, insomnie, irritabilité. Avec ribavirine s’ajoutent anémie, éruption et prurit.

Peu fréquents à rares : bradycardie symptomatique sévère avec amiodarone (avertissement encadré dans certaines régions), réactivation du VHB chez les patients co-infectés VHC-VHB (effet de classe AAD), dépression et idées suicidaires (rares).

Réactivation du VHB : tous les patients doivent être dépistés pour le VHB (AgHBs, anti-HBc) avant l’instauration ; une réactivation, parfois mortelle, a été rapportée pendant et après le traitement AAD chez les co-infectés VHC-VHB.

Le sofosbuvir est substrat de la P-glycoprotéine et de la BCRP ; il n’inhibe ni n’induit significativement les CYP. La plupart des interactions pertinentes concernent la modulation de la P-gp ou des combinaisons pharmacodynamiques.

• Inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : réduisent fortement l’exposition — co-administration non recommandée.
• Amiodarone : bradycardie symptomatique sévère — éviter avec tout schéma AAD contenant du sofosbuvir.
• Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) : avec Harvoni, Epclusa, Vosevi, l’exposition à certaines statines (notamment rosuvastatine) augmente — limites de dose ou changement de statine nécessaire.
• Antirétroviraux : nombreuses interactions concernent le partenaire AAD (surtout tipranavir/ritonavir, éfavirenz et elvitégravir/cobicistat). L’exposition au ténofovir disoproxil fumarate peut augmenter avec Harvoni et Vosevi — surveiller la fonction rénale.
• Antiacides, anti-H2, IPP : l’absorption du lédipasvir (Harvoni) dépend du pH ; le sofosbuvir lui-même n’est pas pH-sensible. Espacement ou limites de dose s’appliquent avec les IPP sous Harvoni.
• Anticonvulsivants (oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) : à éviter.
• Millepertuis : à éviter.

Pas d’interaction alimentaire cliniquement significative pour le sofosbuvir seul ; Epclusa se prend avec ou sans aliments, Vosevi avec un repas.

Le sofosbuvir est administré par voie orale une fois par jour, avec ou sans aliments (les produits combinés spécifiques peuvent différer — Vosevi doit être pris avec un repas). Les comprimés sont avalés entiers.

Posologie adulte (schémas les plus fréquents)

• Sovaldi (sofosbuvir) : 400 mg une fois par jour, en association à la ribavirine ± peginterféron (schémas anciens).
• Harvoni (sofosbuvir 400 mg / lédipasvir 90 mg) : 1 comprimé une fois par jour pendant 8, 12 ou 24 semaines selon génotype, traitement antérieur et statut cirrhotique.
• Epclusa (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg) : 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines ; avec ribavirine en cas de cirrhose décompensée.
• Vosevi (sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprévir 100 mg) : 1 comprimé une fois par jour pendant 12 semaines ; à prendre avec un repas.

Pédiatrie

Disponible en comprimés (200 mg) et sachets de granulés (150 mg, 200 mg), utilisés selon des protocoles par tranches de poids définis pour chaque association. Généralement indiqué à partir de 3 ans.

Insuffisance rénale

• Pas d’ajustement requis pour aucun schéma contenant du sofosbuvir, y compris en insuffisance rénale sévère, maladie rénale terminale ou hémodialyse (mises à jour d’étiquetage depuis 2019).
• Les restrictions précédentes (DFGe < 30 mL/min) ont été levées dans la plupart des régions à mesure que les données de sécurité s’accumulaient.

Insuffisance hépatique

• Pas d’ajustement en insuffisance hépatique légère à modérée.
• En cirrhose décompensée, les schémas contenant du sofosbuvir s’utilisent avec ribavirine (Epclusa) ou avec une durée adaptée (Harvoni). Les schémas contenant un inhibiteur de protéase (Vosevi) ne sont pas recommandés en cirrhose décompensée en raison du voxilaprévir.

Dose oubliée

Si moins de 18 heures se sont écoulées, prendre la dose oubliée dès que possible et la dose suivante à l’heure habituelle. Au-delà de 18 heures, omettre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Ne pas doubler. En cas de vomissements dans les 2 heures, reprendre une dose ; sinon, ne pas redoser.

Réactivation du VHB

Dépister tous les patients pour le VHB avant l’instauration (AgHBs, anti-HBc). Surveiller les co-infectés pendant et après le traitement. Envisager une co-thérapie antivirale VHB chez les patients actifs ou à haut risque.

Co-administration de l’amiodarone

À éviter. Si inévitable dans une thérapie AAD combinée, hospitaliser 48 heures pour surveillance cardiaque à l’initiation et éduquer aux symptômes de bradycardie. Les patients ayant arrêté l’amiodarone dans les mois précédents requièrent encore une prudence, du fait de sa longue demi-vie.

Adhérence au traitement

L’obtention d’une RVS exige une adhérence élevée sur la durée de 8, 12 ou 24 semaines. Conseiller l’achèvement du traitement même après amélioration symptomatique.

Génotypage et tests de résistance

Confirmation du génotype standard avant la sélection du schéma. Test des substitutions associées à la résistance (RAS) recommandé uniquement dans certains scénarios (par ex. échec d’inhibiteur NS5A avant retraitement).

Grossesse et allaitement

• Grossesse : non recommandé sauf si le bénéfice l’emporte clairement ; les schémas avec ribavirine sont contre-indiqués en grossesse et exigent une contraception stricte des deux partenaires en raison de la tératogénicité de la ribavirine.
• Allaitement : données humaines limitées ; évaluation bénéfice/risque.

Co-infection VIH

De nombreuses associations contenant du sofosbuvir sont bien tolérées avec les antirétroviraux, mais un dépistage soigneux des interactions et une surveillance rénale (en particulier avec le ténofovir disoproxil fumarate) sont essentiels.

Effet sur la conduite

Pas d’influence significative. Les patients rapportant fatigue ou insomnie doivent faire preuve de discernement.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage d’origine.

6 ans pour les comprimés non ouverts. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale (Rx). Instauré par les services d’hépatologie, d’infectiologie ou par les médecins de premier recours formés. Dans de nombreux pays, délivré via une pharmacie spécialisée dans le cadre des programmes nationaux d’élimination du VHC ou de la pré-autorisation propre au payeur. Versions génériques largement disponibles dans les pays à revenu faible et intermédiaire sous licences volontaires.