Atovaquona

A atovaquona é um análogo estrutural do transportador universal de eletrões mitocondrial — a ubiquinona (coenzima Q). Ao ocupar o local de oxidação do ubiquinol (Qo) do complexo citocromo bc1 dos parasitas apicomplexos e de Pneumocystis, paralisa a cadeia transportadora de eletrões mitocondrial do parasita — e as múltiplas vias anabólicas que dela dependem. A seletividade resulta das diferenças estruturais entre o citocromo b dos mamíferos e o dos parasitas/fungos no local Qo; em concentrações terapêuticas, as mitocôndrias dos mamíferos são, na sua grande maioria, poupadas.

Mecanismo de ação

• Inibição do citocromo bc1 (complexo III): a atovaquona liga-se ao local Qo (ligação ao ubiquinol) do citocromo b do parasita, bloqueando o fluxo de eletrões do ubiquinol para o citocromo c. Tal colapsa o potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm).
• Consequências a jusante: muitas enzimas metabólicas do parasita estão acopladas ao transporte mitocondrial de eletrões através da ubiquinona — em particular a di-hidro-orotato-desidrogenase (DHODH), essencial para a biossíntese de novo de pirimidinas em Plasmodium e em Pneumocystis (que carecem de vias de recuperação). A atovaquona detém, assim, indiretamente, a síntese de pirimidinas, a síntese de ATP e a síntese de ácidos nucleicos.
• Sinergia com o proguanil na malária: o proguanil é metabolizado a cicloguanil, um inibidor da di-hidrofolato-redutase, mas o próprio proguanil também colapsa o potencial de membrana mitocondrial do parasita em concentrações que potenciam a atovaquona. A associação é, por isso, sinérgica e reduz substancialmente a velocidade de aparecimento de resistência à atovaquona.
• Resistência: em Plasmodium, mutações pontuais no gene do citocromo b (em particular Y268S, Y268N, Y268C) conferem resistência elevada à atovaquona — o principal mecanismo de falência terapêutica. Foram igualmente descritas mutações de resistência no citocromo b de Pneumocystis após exposição prolongada a doses baixas.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade oral baixa e variável — fortemente dependente da formulação e da coadministração com gordura. A biodisponibilidade da suspensão oral ronda os 47 % com uma refeição rica em gordura, face a ~23 % em jejum; a administração com alimentos (em especial com gordura) é obrigatória para uma exposição adequada.
• Volume de distribuição: 0,60 ± 0,17 L/kg.
• Ligação proteica: 99,9 % — extensa, predominantemente à albumina.
• Metabolismo: mínimo — sem metabolitos identificados de relevância clínica.
• Semivida: 2,2–3,2 dias, atribuída a uma recirculação entero-hepática extensa e à eliminação fecal lenta do fármaco inalterado.
• Excreção: predominantemente fecal (recuperação essencialmente completa do fármaco inalterado); a excreção urinária é negligenciável (< 0,6 %).
• Depuração (clearance): ~ 10 mL/min (muito baixa) após administração IV em doentes com VIH.
• Sem indução clinicamente significativa de enzimas CYP; a atovaquona é um inibidor fraco da CYP2C9.

Atovaquona em monoterapia (Mepron)

• Pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PPC) em adultos e adolescentes ≥ 13 anos:
  • Tratamento agudo da PPC ligeira a moderada em doentes intolerantes ao trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX).
  • Prevenção da PPC em doentes intolerantes ao TMP-SMX.

Off-label: profilaxia e tratamento da reativação de Toxoplasma gondii em doentes com infeção avançada por VIH (habitualmente com sulfadiazina ou pirimetamina).

Atovaquona + proguanil (Malarone)

• Prevenção da malária por Plasmodium falciparum em adultos e doentes pediátricos (faixas de peso definidas; ≥ 5 kg em muitas regiões).
• Tratamento da malária aguda não complicada por Plasmodium falciparum em adultos e doentes pediátricos.

A associação atovaquona/proguanil é, em muitas regiões, a profilaxia preferencial em viagens de curta duração nos adultos devido à excelente tolerabilidade, à toma diária e aos curtos períodos de cobertura pré e pós-viagem exigidos (iniciar 1–2 dias antes da entrada; manter 7 dias após a saída).

• Hipersensibilidade à atovaquona, ao proguanil (na associação) ou a qualquer um dos excipientes.
• Atovaquona/proguanil (Malarone): a profilaxia está contraindicada na insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 mL/min) por acumulação do proguanil; o uso em tratamento neste grupo exige avaliação cuidadosa do benefício-risco.

Monoterapia (suspensão Mepron) — frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): exantema, prurido, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, febre, cefaleia, insónia.

Atovaquona/proguanil (Malarone) — frequentes: dor abdominal, náuseas, vómitos, diarreia, cefaleia, tosse, tonturas, elevação das transaminases, exantema.

Pouco frequentes a raros: úlceras orais e estomatite, alopecia, neutropenia, anemia, hiponatremia, hepatotoxicidade (incluindo hepatite colestática), pancreatite, reações cutâneas graves (muito raras: síndrome de Stevens-Johnson).

Foram descritos casos de metemoglobinemia após sobredosagem, em particular com coadministração de dapsona.

• Rifampicina / rifabutina: reduzem substancialmente as concentrações plasmáticas de atovaquona (~ 50 %) — a associação deve ser evitada sempre que possível.
• Tetraciclina: reduz a exposição à atovaquona em ~ 40 % — monitorizar a eficácia se a associação for inevitável.
• Metoclopramida: reduz a biodisponibilidade da atovaquona; utilizar um antiemético alternativo, sempre que possível.
• Efavirenz, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir: reduzem modestamente a exposição à atovaquona; a relevância clínica varia e pode justificar monitorização posológica na profilaxia da PPC.
• Indinavir: a atovaquona reduz as concentrações vale do indinavir.
• Varfarina: a atovaquona pode aumentar o efeito anticoagulante por inibição da CYP2C9 — monitorizar o INR.
• Zidovudina: a atovaquona aumenta modestamente a exposição à zidovudina; não é geralmente necessário ajuste posológico de rotina.
• Alimentos: as refeições com gordura aumentam 2 a 4 vezes a biodisponibilidade da atovaquona — a administração com alimentos é obrigatória, não uma mera precaução.
• Antibióticos tetraciclínicos e fármacos antiácidos que reduzem o fluxo biliar: podem reduzir a absorção.

Para a associação atovaquona/proguanil, aplicam-se interações adicionais ao proguanil (por exemplo, potenciação da varfarina e interações com antifolatos).

Mepron (suspensão de atovaquona em monoterapia) — para a PPC

• Tratamento da PPC ligeira a moderada (adultos e adolescentes ≥ 13 anos): 750 mg (5 mL) duas vezes por dia com alimentos, durante 21 dias.
• Prevenção da PPC (adultos e adolescentes ≥ 13 anos): 1500 mg (10 mL) uma vez por dia com alimentos, ou 750 mg (5 mL) duas vezes por dia com alimentos.

A suspensão deve ser bem agitada imediatamente antes de cada dose. Tomar com alimentos, idealmente uma refeição com gordura.

Malarone (atovaquona/proguanil) — para a profilaxia da malária

Os comprimidos do adulto contêm 250 mg de atovaquona + 100 mg de proguanil. Tomar com alimentos ou uma bebida lácteo.

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 40 kg: 1 comprimido do adulto uma vez por dia.
• Faixas pediátricas de peso, com comprimidos pediátricos (62,5 mg / 25 mg):
  • 11–20 kg: 1 comprimido pediátrico uma vez por dia.
  • 21–30 kg: 2 comprimidos pediátricos uma vez por dia.
  • 31–40 kg: 3 comprimidos pediátricos uma vez por dia.
• Esquema: iniciar 1–2 dias antes da entrada na zona de malária; manter diariamente durante a estadia; manter durante 7 dias após a saída da zona de malária.

Malarone — para a malária aguda não complicada por P. falciparum

• Adultos e doentes pediátricos ≥ 40 kg: 4 comprimidos do adulto uma vez por dia durante 3 dias consecutivos.
• Faixas pediátricas de peso: consoante o peso, utilizando comprimidos do adulto ou pediátricos; consultar a informação aprovada em vigor.

Insuficiência renal

• Mepron: sem ajuste posológico específico.
• Malarone: profilaxia contraindicada se ClCr < 30 mL/min; o tratamento neste grupo exige avaliação cuidadosa do benefício-risco.

Insuficiência hepática

Utilizar com precaução; os dados clínicos são limitados.

Dose omitida

Tomar logo que possível com alimentos; se estiver perto da dose seguinte, saltar a dose omitida. Especial atenção na profilaxia da malária — falhar doses compromete substancialmente a proteção.

Administração com alimentos

Os alimentos com gordura aumentam 2 a 4 vezes a biodisponibilidade da atovaquona. Os doentes que não tolerem alimentos (por exemplo, náuseas graves, vómitos, diarreia, doença gastrointestinal associada à SIDA) podem ter exposição insuficiente à suspensão; considerar terapêutica alternativa ou escalonamento.

Resistência na malária

A atovaquona em monoterapia nunca é utilizada na malária — surge rapidamente resistência elevada quando usada como agente único. A associação fixa com o proguanil atenua substancialmente este risco. A falência da profilaxia ou do tratamento com atovaquona/proguanil deve motivar avaliação de resistência.

Hipersensibilidade

Suspender em caso de aparecimento de exantema, em especial com bolhas ou envolvimento mucoso. As reações cutâneas graves são raras, mas obrigam à descontinuação imediata.

Gravidez e aleitamento

• Atovaquona em monoterapia: dados humanos limitados; os dados em animais não mostram teratogenicidade. Utilizar na gravidez apenas quando claramente necessário.
• Atovaquona/proguanil em profilaxia da malária na gravidez: dados limitados — muitas orientações de medicina do viajante recomendam alternativas no primeiro trimestre; o uso em fases mais tardias da gravidez é razoável quando os benefícios superam os riscos (por exemplo, viagem a zonas com resistência à cloroquina onde a mefloquina é contraindicada).
• Aleitamento: a atovaquona é excretada no leite animal em concentrações próximas das plasmáticas maternas; é necessária avaliação benefício-risco. O proguanil e os seus metabolitos são excretados em pequenas quantidades no leite humano.

Utilização pediátrica

A suspensão Mepron não está indicada abaixo dos 13 anos em muitas regiões. O Malarone é amplamente utilizado em crianças a partir dos 5 kg, com posologia por faixa de peso.

Idosos

Sem ajuste posológico específico.

Efeitos sobre a condução

Foram descritas tonturas com o produto da associação; os doentes afetados devem evitar conduzir.

Conservar a suspensão a temperatura inferior a 25 °C; não congelar. Agitar bem antes de cada utilização. Os comprimidos devem ser conservados a temperatura inferior a 25–30 °C, na embalagem de origem, ao abrigo da humidade.

Habitualmente 2–3 anos a contar do fabrico para os frascos ou blísteres fechados. Utilizar a suspensão dentro do prazo indicado na rotulagem após abertura; não utilizar para além do prazo de validade impresso.

Sujeito a receita médica (MSRM). Frequentemente dispensado em consultas de medicina do viajante e em serviços de cuidados ao doente com VIH, consoante a indicação.